一種福司氟康唑的精制方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種已知化學藥物的精制方法，具體地說是一種磷酸二酯酶抑制劑福 司氟康唑的精制方法。 二、
【背景技術】
[0002] 福司氟康唑^〇8；1^111(3〇仙2〇16，式（1)),化學名為2,4-二氟-(1，（1-二 (1-氫-1，2, 4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二氫酯，化學結構式如下式（I):
[0003]
[0004] 福司氟康唑是氟康唑（Fluconazole，式（II))的單磷酸酯前體藥物，在體內被堿 性磷酸酯酶水解成氟康唑而起效。與氟康唑比較，福司氟康唑具有良好的水溶性，更適合注 射給藥，安全性好，副作用小。福司氟康唑注射液由輝瑞公司開發，2003年在日本上市，商品 名為Prodif,用于治療呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。
[0005]
[0006] 福司氟康唑中所含的雜質與其合成工藝及結構密切相關。合成工藝關鍵在于氟康 唑分子中醇羥基磷酸酯側基合成，目前有兩種方法：
[0007] -種方法是氟康唑與三氯氧磷縮合、水解得（I)，具體制備方法見CN1789270A。氟 康唑分子中叔醇羥基空間位阻大，反應活性低，與三氯氧磷反應的實際收率低，主要雜質為 未反應的原料氟康唑。
[0008] 另一種方法是以氟康唑為起始原料，與三氯化磷縮合、芐基保護、氧化、氫化脫芐 得（I)，具體制備方法見CN1210540A以及Arthur Bentley等的研究（Organic Process Research & Development. 2002, 6, 109-112)。該方法適合工業化生產。主要雜質為合成中 間體(雜質A)、氫化脫芐雜質(雜質B)、氫化脫氟雜質(雜質C)及1，2, 4-三氮唑側基異構化 雜質(雜質D)。
[0009]
[0010] 福司氟康唑精制方法鮮有文獻報道，CN1210540A在堿性氫化反應液中滴加硫酸， 析出福司氟康唑固體,此法對水溶性雜質(雜質C、雜質D)清除效果好，對水不溶性雜質(雜 質A、雜質B及氟康唑）清除效果差。 三、
【發明內容】
[0011] 本發明旨在提供一種福司氟康唑的精制方法，所要解決的技術問題是提供一種操 作簡便、成本低、產品純度符合注射用福司氟康唑原料藥要求的精制工藝。
[0012] 本發明福司氟康唑的精制方法，是以福司氟康唑粗品為原料的兩相溶劑萃取法和 酸堿分離法相結合的純化方法，包括堿溶、洗滌、酸析、分離和干燥，過程如下：
[0013] 將福司氟康唑粗品攪拌分散在水中，溫度控制在0~15°C，用無機堿水溶液調節 pH值6~7,加水不溶性溶劑洗滌至少一次，水層控溫-5~KTC，用質子酸水溶液調節pH 值1~3,過濾，濾餅用水溶性有機溶劑洗滌，干燥，得福司氟康唑純品。
[0014] 所述福司氟康唑粗品包括通用的工業化方法合成的福司氟康唑及采用本發明方 法精制所得結晶母液回收的福司氟康唑。
[0015] 所述無機堿水溶液選自碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、 氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨水中的一種或幾種的混合物；所述無機堿水溶液的摩爾濃 度為1~3mol/L。
[0016] 所述水不溶性溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲 苯中的一種或幾種的混合物。
[0017] 所述質子酸水溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液或甲酸溶液；所述質子酸水 溶液的摩爾濃度為1~3mol/L。
[0018] 所述水溶性有機溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種。
[0019] 福司氟康唑粗品按質量體積比Ig :l_5mL的比例攪拌分散在水中。
[0020] 所述干燥為30~50°C減壓干燥。
[0021] 具體操作步驟如下：
[0022] 將福司氟康唑粗品按質量體積比Ig :l_5mL的比例分散到水中，攪拌分散均勻，用 l-3mol/L的無機堿水溶液調pH值至6-7,加等體積的水不溶性溶劑攪拌洗滌一次，棄去有 機層，水層用l_3mol/L的質子酸水溶液調pH值至1-3,過濾，濾餅用水溶性有機溶劑洗滌， 固體于30-50°C減壓干燥，得福司氟康唑純品，純度大于99. 95% (HPLC檢測）。
[0023] 針對現有精制技術不能有效清除雜質A、雜質B及氟康唑的問題，本發明根據雜質 結構、理化性質制定精制方案，并通過高效液相（HPLC)檢測跟蹤雜質殘留。所用高效液相 分析方法如下表1 :
[0024] 表1福司氟康唑HPLC檢測條件
[0025]
[0026] 本發明精制方法能有效清除雜質A、雜質B及氟康唑，其他單個雜質的含量均可控 制在0. 1%以下（HPLC檢測)。本發明方法具有操作簡捷、收率高、產品純、節約成本等優點， 總收率80%以上，福司氟康唑精制品純度在99. 95%以上。
[0027] 本發明先將福司氟康唑粗品在水中堿化溶解，加非極性溶劑洗滌除去水不溶性雜 質，再用酸中和析晶法除去水溶性雜質，精制后福司氟康唑純度大于99. 95%。結果見表2， 圖 1-3。
[0028] 由表2中可見，精制后的純品中的雜質A、雜質B、雜質C、雜質D及氟康唑均未檢 出，其它單雜均小于〇. 1%。
[0029] 表2福司氟康唑粗品精制前后雜質比較
[0030]
[0031] 本發明具有操作簡單，生產成本低，成品純度高的特點，可用于福司氟康唑粗品精 加工的工業化生產。 四、
【附圖說明】
[0032] 圖1是福司氟康唑雜質定位HPLC色譜圖（條件A)。
[0033] 圖2是福司氟康唑雜質定位HPLC色譜圖（條件B)。
[0034] 圖3是福司氟康唑精制前HPLC色譜圖（條件A)。
[0035] 圖4是福司氟康唑精制前HPLC色譜圖（條件B)。
[0036] 圖5是福司氟康唑精制后HPLC色譜圖(條件A)。
[0037] 圖6是福司氟康唑精制后HPLC色譜圖（條件B)。 五、
【具體實施方式】
[0038] 下面對本發明的技術方案進行說明，以便于本技術領域的技術人員理解。
[0039] 實施例1 :
[0040] 將福司氟康唑粗品IOg攪拌分散于30ml水中，滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液調節 pH至6. 0,加乙酸乙酯35ml攪拌洗漆15min，棄去有機層，水層用lmol/L硫酸水溶液調節 pH至1-3,過濾，濾餅用乙醇洗漆，固體于30-35°C減壓(真空度> 0. 08MPa)干燥12h，得福 司氟康唑成品8. 3g，收率83%，純度100. 0% (HPLC檢測)。
[0041] 實施例2:
[0042] 將福司氟康唑粗品IOg攪拌分散于30ml水中，滴加 I. 5mol/L碳酸鈉水溶液調節 pH至6. 5,加異丙醚35ml攪拌洗漆15min，棄去有機層，水層用2mol/L醋酸水溶液調節pH 至1-3，過濾，濾餅用丙酮適量洗滌，固體于30-35°C減壓(真空度彡0. 08MPa)干燥8h，得福 司氟康唑成品8. 5g，收率85%，純度100. 0% (HPLC檢測）。
[0043] 實施例3 :
[0044] 將福司氟康唑粗品IOg攪拌分散于30ml水中，滴加2. 5mol/L碳酸氫鈉水溶液調 節pH至6. 7,加乙酸乙酯35ml攪拌洗漆15min，棄去有機層，水層用3mol/L鹽酸水溶液調 節pH至1-3,過濾，濾餅用甲醇適量洗滌，固體于30-35°C減壓(真空度彡0. 08MPa)干燥8h， 得福司氟康唑成品8. 3g，收率83%，純度100. 0% (HPLC檢測）。
[0045] 實施例4 :
[0046] 將福司氟康唑粗品IOg攪拌分散于30ml水中，滴加 I. 5mol/L氫氧化鉀水溶液調 節pH至7. 0,加三氯甲烷35ml攪拌洗滌15min，棄去有機層，水層用2mol/L甲酸水溶液調節 pH至1-3,過濾，濾餅用甲醇適量洗滌，固體于30-35°C減壓(真空度彡0. 08MPa)干燥12h， 得福司氟康唑成品8. lg，收率81%，純度100. 0% (HPLC檢測）。
[0047] 實施例5 :
[0048] 將福司氟康唑粗品IOg攪拌分散于30ml水中，滴加 I. 5mol/L氨水溶液調節pH至 6. 0,加甲苯35ml攪拌洗滌15min，棄去有機層，水層用3mol/L硫酸水溶液調節pH至1-3， 過濾，濾餅用異丙醇適量洗滌，固體于30-35°C減壓(真空度彡0. 08MPa)干燥12h，得福司氟 康唑成品8. 3g，收率83%，純度100. 0% (HPLC檢測）。
【主權項】
1. 一種福司氟康唑的精制方法，其特征在于： 將福司氟康唑粗品攪拌分散在水中，溫度控制在O~15°c，用無機堿水溶液調節pH值 6~7,加水不溶性溶劑洗滌至少一次，除去有機層，水層的溫度控制在-5~KTC，用質子酸 水溶液調節PH值1~3,過濾，濾餅用水溶性有機溶劑洗滌，干燥，得福司氟康唑純品。2. 根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述無機堿水溶液選自碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、氫氧 化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨水中的一種或幾種的混合物；所述無機堿水溶液的摩爾濃度為 1 ~3mol/L〇3. 根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述水不溶性溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中 的一種或幾種的混合物。4. 根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述質子酸水溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液或甲酸溶液；所述質子酸水溶液 的摩爾濃度為1~3mol/L。5. 根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述水溶性有機溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種。6. 根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述干燥為30~50°C減壓干燥。7. 根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于： 福司氟康唑粗品按質量體積比Ig:l-5mL的比例攪拌分散在水中。
【專利摘要】本發明公開了一種福司氟康唑的精制方法，將福司氟康唑粗品攪拌分散在水中，溫度控制在0～15℃，用無機堿水溶液調節pH值6～7，加水不溶性溶劑洗滌至少一次，除去有機層，水層的溫度控制在-5～10℃，用質子酸水溶液調節pH值1～3，過濾，濾餅用水溶性有機溶劑洗滌，干燥，得福司氟康唑純品。本發明方法具有操作簡捷、收率高、產品純等優點，總收率80%以上，福司氟康唑純品純度在99.95%以上（HPLC檢測），單個雜質峰由0.5%降至0.1%以下。
【IPC分類】C07F9/6518
【公開號】CN104926870
【申請號】CN201410109081
【發明人】吳標, 凌林
【申請人】合肥久諾醫藥科技有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2014年3月21日