一種3-硝基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體地說是一種一種3-硝 基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，屬于醫藥技術領域。 二、
【背景技術】
[0002] 泊馬度胺（Pomalidomide，V)，化學名為3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基）鄰 苯二甲酰亞胺，是美國Celgene公司研發的新型免疫調節劑，主要用于多發性骨髓瘤和骨 質纖維化疾病，是沙利度胺和來那度胺之后第三個免疫調節劑類度胺類藥物。其化學結構 如式（V)所示：
[0003]
[0004] 專利US5635517公開了關鍵中間體3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二 甲酰亞胺的制備方法及其在制備泊馬度胺中的應用。合成路線如下：
[0005]
[0006] 其中，3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I)為合成泊馬度胺 的關鍵中間體，已公開的幾種制備方法如下：
[0007]文獻Bioorg.Med.Chem.Lett. 9(1999) :1625-1630 中報道了與US5635517 相同的 制備方法。3-硝基鄰苯二甲酸酐（IV)與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽（III)在乙酸鈉存 在下在冰醋酸中回流反應17h，得（I)。該反應路線存在冰醋酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮 鹽酸鹽在高溫條件下縮合副反應，消耗了部分3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽，反應收率較 低（< 70%)，產品純度不高。
[0008] 專利CN101253163A以3-硝基鄰苯二甲酸酐為原料，先與L-谷氨酰胺縮合，再環 合，得（I)。該反應路線較長，操作較繁瑣，總收率較低（< 50%)。
[0009]
[0010] 現有技術中合成泊馬度胺中間體3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲 酰亞胺，反應收率低，生產成較本高。 三、
【發明內容】

[0011] 本發明旨在提供一種3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制 備方法，所要解決的技術問題是簡化反應路線，提高目標產物的收率和純度。
[0012]本發明3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺制備的路線一為：
[0013] 將3-硝基鄰苯二甲酸（11)、3_氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽（III)和乙酸鈉混 合，以水和冰醋酸為混合溶劑，回流反應15-18h，反應結束后冷卻至室溫，過濾，干燥，即得 3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I)。反應過程如下：
[0014]
〇
[0015] 其中3-硝基鄰苯二甲酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0.8-1 ; 3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7 ;3_硝基鄰苯二甲酸與冰醋酸的質量體 積比為Ig:15-20mL;水與冰醋酸的體積比為1:15-100。
[0016] 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。
[0017]本發明3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺制備的路線二為：
[0018] 將3-硝基鄰苯二甲酸酐（IV)、3_氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽（III)和乙酸鈉混 合，以水和冰醋酸為混合溶劑，回流反應15-18h，反應結束后冷卻至室溫，過濾，干燥，即得 3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I)。反應過程如下：
[0019]
[0020] 其中3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 8-1 ; 3-硝基鄰苯二甲酸酐與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7 ;3_硝基鄰苯二甲酸酐與冰醋酸的質 量體積比為Ig:15-20mL;水與冰醋酸的體積比為1:15-100。
[0021] 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。
[0022] 本發明反應過程中使用到的原料均為通用工業合成品，市購獲得。
[0023] 發明人通過研究發現，在以冰醋酸為溶劑體系制備3-硝基-N_(2, 6-二氧 代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的過程中，加入適量的水并不影響反應進行，相反可抑制冰 醋酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽在高溫條件下縮合產物的生成，誘導主反應進行，反 應收率提高明顯（> 85%)，目標產物純度明顯提高。進一步研究發現合適的水與冰醋酸的體 積比為1:15-100。
[0024] 本發明改變了 3-硝基-N_(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺合成反應溶 劑體系，以冰醋酸-水體系代替現有冰醋酸體系，有效抑制了副反應的發生，產品收率大于 85%，采用HPLC檢查樣品純度，所用高效液相分析方法如下：
[0025]色譜柱：AgilentTC-C18 (150X4. 6mm，5um)
[0026] 流動相：A:乙腈-水-磷酸(體積比5:95: 0?I);
[0027] B:乙腈-水-磷酸(體積比25:75: 0? 1);
[0028] 梯度洗脫，程序如下：
[0029]
[0030] 檢測波長：226nm
[0031] 稀釋劑：乙腈-水-磷酸（50 : 50 : 0. 1)
[0032]樣品濃度：0? 9mg/ml
[0033]流速：1.Oml/min
[0034]進樣量：20ill
[0035] 本發明方法制得的3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺純度在 99. 5%以上。 四、【附圖說明】
[0036] 圖1是實施例1制備的3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I) 的HPLC圖（主峰純度為99. 91%);
[0037] 圖2是實施例2制備的3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I) 的HPLC圖（主峰純度為99. 88%)。 五、
【具體實施方式】
[0038] 下面對本發明的技術方案進行說明，以便于本技術領域的技術人員理解。
[0039] 實施例1:
[0040] 于2L反應瓶中投入水40ml、3_硝基鄰苯二甲酸70g(331. 6mmol)、3_氨基哌 啶-2, 6-二酮鹽酸鹽 53. 5g(325.Ommol)、乙酸鈉 27g(329. 3mmol)和乙酸 1200ml，于 116-118°C攪拌回流反應16h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用水適量洗滌，固體于50-55°C減壓 (真空度彡〇. 〇8MPa)干燥4h，即得目標產物85g，為銀灰色固體，收率86. 2%，純度99. 91%。
[0041]分子式=C13H9N3O6
[0042]TOF-MS[M+H]+ : 304. 5
[0043]1HNMR(DMS0-d6) 8 ： 2. 0 7-2. 9 7 (m, 4H,CH2) , 5. 19-5. 2 5 (dd, 1H,CH), 8. 16 (t, 1H,CH),8. 26 (d, 1H,CH),8. 37 (d, 1H,CH),11. 2 (s, 1H,CH)
[0044] 實施例2 :
[0045] 于2L反應瓶中投入水60ml、3_硝基鄰苯二甲酸酐65g(336. 6mmol)、3_氨基哌 啶-2, 6-二酮鹽酸鹽 53. 5g(325.Ommol)、乙酸鈉 27g(329. 3mmol)和乙酸 1200ml，于 116-118°C攪拌回流反應17h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用水適量洗滌，固體于50-60°C減壓 (真空度彡〇. 〇8MPa)干燥5h，即得目標產物87g，為銀灰色固體，收率88. 3%，純度99. 88%。
[0046]TOF-MS[M+H] + : 304. 3
[0047]1HNMR(DMS0-d6) 8 ： 2. 0 7-2. 9 7 (m, 4H,CH2) , 5. 19-5. 2 5 (dd, 1H,CH), 8. 16 (t, 1H,CH),8. 26 (d, 1H,CH),8. 37 (d, 1H,CH),11. 2 (s, 1H,CH)
【主權項】
1. 一種3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其特征在 于按以下步驟操作： 將3-硝基鄰苯二甲酸、3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽和乙酸鈉混合，以水和冰醋酸為 混合溶劑，回流反應15-18h，反應結束后冷卻至室溫，過濾，干燥，即得3-硝基-N- (2, 6-二 氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺； 其中3-硝基鄰苯二甲酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 8-1 ;3_硝 基鄰苯二甲酸與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于： 3-硝基鄰苯二甲酸與冰醋酸的質量體積比為Ig:15-20mL。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于： 水與冰醋酸的體積比為1:15-100。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于： 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。5. -種3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其特征在 于按以下步驟操作： 將3-硝基鄰苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽和乙酸鈉混合，以水和 冰醋酸為混合溶劑，回流反應15_18h，反應結束后冷卻至室溫，過濾，干燥，即得3-硝 基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺； 其中3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 8-1 ;3_硝 基鄰苯二甲酸酐與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7。6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于： 3-硝基鄰苯二甲酸酐與冰醋酸的質量體積比為Ig: 15-20mL。7. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于： 水與冰醋酸的體積比為1:15-100。8. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于： 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。
【專利摘要】本發明公開了一種3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，是將3-硝基鄰苯二甲酸或3-硝基鄰苯二甲酸酐投入含有水、3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽和乙酸鈉的冰醋酸溶液中，經回流，冷卻，過濾及干燥，制得目標產物。本發明工藝簡捷，克服了現有的抗腫瘤藥泊馬度胺中間體3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺制備方法中的缺陷和不足，收率高，產品純，更適合工業化生產。
【IPC分類】C07D401/04
【公開號】CN104926786
【申請號】CN201410109082
【發明人】吳標, 凌林, 佘文龍
【申請人】合肥久諾醫藥科技有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2014年3月21日