一種頭孢洛林酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種頭孢類藥物的制備方法，具體涉及一種頭孢洛林酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢洛林是從第四代頭孢菌素頭孢唑蘭衍生而來的第五代頭孢菌素類抗生素，主 要用于治療成人社區獲得性細菌性肺炎和急性細菌性皮膚和皮膚結構感染，其由日本武田 制藥和Forest Laboratories公司共同研制開發，于2010年10月在美國上市。頭孢洛林對 多重耐藥的革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性，其作用機制與其他β -內酰胺類抗菌藥物的 作用機制一樣，也是通過作用于青霉素結合蛋白，從而干擾細菌細胞壁的合成，發揮抗微生 物作用。實驗表明，頭孢洛林酯不與其他合用藥物出現抗拮，可以與第二種抗菌藥物合用， 具有良好的發展前景。
[0003] 授權號CN1189471C的專利中公開了一種合成頭孢洛林酯的方法，它是以 7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯為原 料，依次經甲基化、酰胺鍵水解、酯基水解、7位上引側鏈，最終得到3-[4-(1_甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亞氨基 乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸。該方法所得中間體及最終產品的純度均較低，往往需要大 量的后處理才能達到較好的純度，這使得生產操作變得復雜，生產成本大幅提高，不利于工 業化生產。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的就是提供一種頭孢洛林酯的制備方法，以解決現有技術中存在的提 純操作繁瑣和生產成本高的問題。
[0005] 本發明的目的是這樣實現的： 一種頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： a. 將原料7 β -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸 二苯甲基酯加入到PCl5/吡啶體系中，待反應完畢，將反應液加入到異丁醇中，析晶，得中間 體I ; b. 將上述中間體I懸浮于乙腈中，緩慢滴入濃鹽酸，待反應完畢，向反應液中加入乙 酸乙酯，析晶，得中間體II ; C.將上述中間體II溶于乙腈，加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2, 4-噻二 唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亞氨基乙酰氯室溫攪拌反應，待反應完畢，降溫，加入硅烷化試劑， 攪拌反應，隨后將反應液倒入冰水中，加入四氫呋喃，析晶，得中間體III ; d.將上述中間體III溶于DMF，加入碘甲烷，反應，待反應完畢，加入甲醇，析晶，得 3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-7 β - [2-( 5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
[0006] 優選地，所述步驟a中7β-[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯與PCl5的摩爾比為1 :2~5,與吡啶的摩爾比為I :2~5. 優選地，所述步驟b中的中間體I與濃鹽酸的摩爾比為1 :20~80。
[0007] 優選地，所述步驟c中的硅烷化試劑為N，O-雙(三甲基硅烷)乙酰胺或三甲基氯硅 燒中的任意一種。
[0008] 優選地，所述步驟d中的中間體III與碘甲烷的摩爾比為1 :2~5。
[0009] 該方法的反應方程式為：
本發明提供的頭孢洛林酯的制備方法，每一步反應所得中間體及最終產品無需提純處 理即可達到很高的純度，從而大大簡化了生產工藝，降低了生產成本，提高了產品收率。
【具體實施方式】
[0010] 在以下實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領域中公知的常規方法，所 用試劑未標明來源、規格的均為市售分析純或化學純。
[0011] 中間體及終產物的結構均由核磁共振譜進行表征。
[0012] 實施例1 酰胺鍵水解：稱取7. 37gPCl5加到反應瓶中，取49ml二氯甲烷加到反應瓶中，降溫至 5°C ;稱取2. 8g吡啶緩慢滴到反應瓶中，加畢攪拌30min，稱取7. Og的7 β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，緩慢加到反應瓶中，反應 完畢后將反應液滴入100mL已降溫至-KTC的異丁醇中，加畢攪拌IOmin后，將反應瓶移至 室溫攪拌3h，抽濾，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，純度99%。
[0013] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 3. 91(d, J = 6. 0 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 5. 44 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8. 99 (s, 1H), 7. 23-7. 25 (m, 1H), 7. 27-7. 30 (m, 3H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 4H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 6. 0 Hz, 1H) 〇
[0014] 酯基的水解：稱取5. Og的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯加到反應瓶中，加入40ml乙腈，取42ml濃鹽酸，緩慢滴入反應瓶中， 邊加邊攪拌，加畢，攪拌反應0. 5h，向反應瓶中加入85ml乙酸乙酯，攪拌0. 5h，抽濾，真空干 燥，得到2. 6g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸，收率82%，純 度 99%。
[0015] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 3. 82 (d, J = 18. 0 Hz, 1H), 3. 94 (d, J= 18. 0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6. 0 Hz, 2H)，8.94 (d，J = 6.0 Hz, 2H)，9.05 (s，1H)。
[0016] 側鏈的引入：稱取I. 5g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢 烯-4-羧酸加到反應瓶中，加入30ml乙腈，攪拌使其溶解，稱取2. 56g的2-(5-二氯磷酰 氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亞氨基乙酰氯加到反應瓶中，室溫攪拌反應 45min后，將反應液降溫至0°C，稱取I. 32g的N，0-雙(三甲硅烷基）乙酰胺溶于8ml乙腈 中，將該溶液滴到反應瓶中，攪拌反應30min，待反應完畢，將反應液倒入30g冰中，加入 15ml的THF，0°C攪拌反應16h，抽濾，真空干燥，得I. 99g的3-[4_ (吡啶基）-2-噻唑硫 基]-7 β -[2-(5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-頭 孢烯-4-羧酸，收率85%，純度99%。
[0017] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 1.24 (t, J = 6. 0 Hz, 3H), 3.62 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.17-4.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.94-5.96 (m, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.70 (s, 2H)，9.72 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，10.36 (d，J = 6.0 Hz, 1H)。
[0018] 甲基化：稱取0.5g的3-[4-(吡啶基）-2-噻唑硫基]-7β-[2- (5-磷酰氨 基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2 (Z)-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸加到反 應瓶中，加入5ml的DMF，攪拌使其溶解，稱取0. 32g碘甲烷滴入反應瓶中室溫攪拌反應3h， 向反應瓶中加入20ml甲醇，攪拌3h后抽濾，真空干燥，得0. 47g的3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑硫基]-7 β-[2- (5-磷酰氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-乙氧基亞氨基 乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸，收率：75%，純度98%。
[0019] 1H NMR (d6-DMS0) : δ 1.22 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.45 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6. 0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8. 62 (d, J = 6. 0 Hz, 2H). 實施例2 酰胺鍵水解：稱取4. 31gPCl5加到反應瓶中，取49ml二氯甲烷加到反應瓶中，降溫至 5°C ;稱取I. 63g吡啶緩慢滴到反應瓶中，加畢攪拌30min，稱取7. Og的7β -[(苯乙酰）氨 基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，緩慢加到反應瓶中，反應 完畢后將反應液滴入100mL已降溫至-KTC的異丁醇中，加畢攪拌IOmin后，將反應瓶移至 室溫攪拌3h，抽濾，真空干燥，得到5. 2g的7 β -氨基-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭 孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，收率90%，純度98%。
[0020] 酯基的水解：稱取5. Og的7 β -氨基-3- [4