用于治療病毒感染的1,2,4-三嗪衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及1，2, 4-三嗪衍生物、其制備方法、藥物組合物、以及其在治療病毒感 染中的用途。
【背景技術】
[0002] 本發明涉及1，2, 4-三嗪衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性疾病中的用途，由此 涉及toll樣受體（TLR)的調節或激動。Toll樣受體是基本的跨膜蛋白，其特征在于細胞外 富含亮氨酸的結構域和含有保守區的胞質延伸。先天免疫系統能夠通過這些表達于某種類 型免疫細胞的細胞表面上的TLR來識別病原體相關分子模式。外來病原體的識別激活細胞 因子的產生和協同刺激吞噬細胞上分子的上調。這導致T細胞行為的調節。
[0003] 據估計大部分哺乳類動物具有十至十五種類型的Toll樣受體。在人類和小鼠中 已經總共確認十三種TLR(命名為TLRl至TLR13)，并且在其他哺乳類動物中已經發現許多 這些受體的等價形式。然而，在人類中發現的某些TLR的等價物并不存在于所有哺乳動物 中。例如，在人類中編碼類似于TLRlO的蛋白的基因存在于小鼠中，但是似乎在過去的某一 時刻被逆轉率病毒破壞。另一方面，小鼠表達TLRl 1、12和13,而這些均沒有呈現在人類中。 其他哺乳動物可以表達在人類中沒有發現的TLR。其他非哺乳類動物可以具有與哺乳動物 不同的TLR，TLR14可以證明這一點，其被發現存在于多紀河豚魚（Takifugu pufferfish) 中。這可能會將使用實驗動物作為人類先天免疫模型的方法復雜化。
[0004] 對于TLR的綜述請參見以下期刊文獻：Hoffmann, J. A.，Nature, 426, p33_38, 2003 ;Akira, S.，Takeda, Κ·，和 Kaisho, Τ·，Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003 ；Ulevitch,R. J. , Nature Reviews : Immunology, 4 ，p512-520, 2004。
[0005] 之前已經描述了對Toll樣受體顯示活性的化合物，例如WO 2006/117670中的嘌 呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、和WO 2009/067081中的嘧啶 類化合物。
[0006] 然而，仍然存在對于新穎的Toll樣受體調節劑的強烈需求，所述新穎的Toll樣受 體調節劑與現有技術的化合物相比具有更優的選擇性、更高的潛能、更高的代謝穩定性、和 改善的安全特性。
【發明內容】
[0007] 根據本發明提供一種式（I)的化合物：
[0008]
【主權項】
1. 一種式（I)化合物
或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、溶劑化物或多形體，其中： 札為C:_6烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，其每一個任選被獨立地選自鹵素、羥基、氨基、 (V6烷基、二烷基氨基、Cm烷基氨基、Cm烷氧基、C3_6環烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰 胺、雜環、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或腈中的一個或多個取代基所取 代； 馬為ck烷基，其任選被獨立地選自鹵素、羥基、氣基、ci_3烷基、Ci_3烷氧基、C3_6環燒 基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、二-((^_6)烷基氨基、(^_6烷基氨基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基或腈 中的一個或多個取代基所取代。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2為丁基或戊基，并且其中R:為C:_6烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基，其每個任選被獨立地選自鹵素、羥基、氣基、(^_ 6烷基、二_(C1_6)烷基氣 基、(V6烷基氨基、c:_6烷氧基、c3_6環烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、雜環、二-(cH)烷基氨基、 (V6烷基氨基、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或腈中的一個或多個取代基 所取代。
3. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2為羥基取代的Ci_8烷基，并且其中Ri為取代 或非取代的芳基烷基基團。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中L為芳基烷基，并且R2為羥基取代的Ci_8烷基 或者任何立體化學構型的以下實例之一：
5. 根據權利要求1所述的化合物，其中R$CH3，并且其中馬為(V8烷基，其任選被獨立 地選自鹵素、羥基、氨基、(V3烷基、c^烷氧基、c3_6環烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、二-(cH) 烷基氨基、Cm烷基氨基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基或腈中的一個或多個取代基所取代。
6. 根據權利要求1所述的化合物，其中Ri為雜芳基烷基，并且其中1?2為Ci_8烷基，其任 選被獨立地選自鹵素、羥基、氨基、烷基、Ch烷氧基、C3_6環烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、 二-((^_ 6)烷基氨基、Cm烷基氨基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基或腈中的一個或多個取代基所 取代。
7. -種藥物組合物，其含有根據權利要求1-6所述的式（I)的化合物或其藥學上可接 受的鹽、互變異構體、溶劑化物或多形體，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑 或載體。
8. 根據權利要求1-6所述的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、溶劑 化物或多形體或者根據權利要求7所述的藥物組合物，其用作藥物。
9.根據權利要求1-6所述的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、溶 劑化物或多形體或者根據權利要求7所述的藥物組合物，其用于治療涉及TLR7和/或TLR8 的調節的疾病。
【專利摘要】本發明涉及1,2,4-三嗪衍生物，其制備方法、藥物組合物、以及其在治療病毒感染中的用途。
【IPC分類】A61P31-12, A61K31-53, C07D253-07, C07D401-12
【公開號】CN104812747
【申請號】CN201380050972
【發明人】V·跟巴斯, P·朱博, C·瓦羅, V·勒瓦謝, J-F·邦凡蒂, D·G·麥克格文, J·E·G·吉耶蒙
【申請人】國家科學研究中心, 魯昂大學, 國立應用科學學院
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2013年10月1日
【公告號】CA2886630A1, EP2712866A1, EP2903976A1, WO2014053516A1