一種聯苯肼酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及聯苯肼酯的化學領域，具體涉及一種聯苯肼酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 聯苯肼酯（Bifenazate)化學名稱為3-(4-甲氧基聯苯-3-基）肼基甲酸異丙酯， 是由美國尤尼羅亞爾化學公司開發的聯苯肼酯類殺螨劑，主要作用于螨類的中樞神經傳導 系統的γ氨基丁酸（GABA)受體，對螨的各個生長階段有效，具有殺卵活性和對成螨擊倒的 活性。聯苯肼酯藥效長，具有觸殺階段，對各種螨均有效，與目前市場上的殺螨劑無交互抗 性。可用于放置蘋果、桃子、葡萄以及觀賞植物等作物上的二斑葉螨和蘋果全爪螨，對益螨 及有?害蟲無害。
[0003] 現有技術中，聯苯肼酯有很多種合成方法，主要有四種合成路線：
[0004] 路線1是以5-溴-2-甲氧基苯胺為原料，經過重氮化、還原、酰化、鈴木偶聯反應， 生成聯苯肼酯，反應示意如下：
[0005] 其中第一步反應產率為80 %，第二步反應產率為65 %，第三步反應產率為87 %， 總產率為45. 2%，且所得聯苯肼酯為淡黃色或土黃色。
[0006] 路線2是以4-聯苯酚為原料，經硝化、醚化、還原、重氮化、還原、酰化得到淡黃色 或土黃色聯苯肼酯，反應示意如下：
[0007] 其中第一步反應產率為85 %，第二步反應產率為95 %，第三步反應產率為93 %， 最后兩步反應產率為70 %，總產率為52. 5 %。
[0008] 路線3是以4-聯苯酚為原料，與偶氮二甲酸二異丙酯進行胺化反應，然后堿性條 件下選擇性水解，最后甲基化得到淡黃色或土黃色聯苯肼酯，反應示意如下：
[0009] 其中第一步反應產率為88%，第二步反應產率為85%，其中偶氮二甲酸二異丙酯 價格昂貴不利于工業化生產。
[0010] 線路4是以4-聯苯酚為原料，經過烷基化，與偶氮二甲酸二異丙酯胺化，再選擇性 水解得到淡黃色或土黃色聯苯肼酯，反應示意如下：
[0011] 其中第一步反應收率為98%，第二步反應收率為51%，第三步反應收率為 24. 5%，總收率僅12. 4%。
[0012] 這幾種方法中存在不同的缺點，其中線路1中原料不易得，沒有固定的市場來源， 需要定制，價格較高，并且使用了偶聯反應未經優化，增加了生產成本，容易產生偶聯反應 的不良反應；線路2中步驟長，且其實原料價格較高，三廢排量大，產能較小；路線3中雖然 產率可觀，但是選擇水解的時間需要4天，時間太長，造成生產效率低下；路線4中選擇性 水解需要高成本的試劑，且水解收率低，不足30%，造成總收率低成本高。并且除了線路1 外均是以4-聯苯酚做起始原料，4-聯苯酚價格較高，約是4-氯苯酚的7倍以上，造成總成 本較高。現有技術中并沒任何人用對氯苯酚合成聯苯肼酯的，其原因在于用對氯苯酚合成 聯苯肼酯勢必要經過Suzuki偶聯反應，眾所周知，在Suzuki偶聯反應中苯硼酸和鈀催化劑 的價格非常高，用量大，造成成本非常高，不適合生產聯苯肼酯，現有技術中Suzuki偶聯反 應鈀催化劑的用量參見文獻 Y. Kitamura et al./Tetrahedron 63 (2007) 10596 - 10602,而 且工藝控制不好所得的聯苯肼酯的產率非常低，總體來說用對氯苯酚生產聯苯肼酯毫無優 勢，因此，本領域技術人員普遍認為用對氯苯酚生產聯苯肼酯不適合，且也沒有任何人給出 解決的意見和方案，綜上所述，研宄一種高效的、經濟的、污染小的方法來合成聯苯肼酯是 目前的迫切需求。

【發明內容】

[0013] 本發明為解決現有技術中合成聯苯肼酯的原料不易得，成本高，反應繁瑣，時間 長，收率低，三廢排量大的缺點，提供了一種更適合工業化生產聯苯肼酯的合成方法。
[0014] 本發明為實現其目的采用的技術方案是：
[0015] -種聯苯肼酯的合成方法，以4-氯苯酚為起始原料，包括以下操作步驟：
[0016] A.硝化反應
[0017] 將4-氯苯酚加入到甲基叔丁基醚中，攪拌，待4-氯苯酚全溶后，控制初始溫度為 20-45°C，滴加質量分數為63 % -96 %的硝酸溶液，在滴加硝酸溶液的過程中控制溫度的變 化量小于l〇°C，加完后冷卻至初始溫度，在此溫度下攪拌4h，以氣相色譜法監控無原料剩 余，反應結束；
[0018] 將所得反應液減壓蒸餾出甲基叔丁基醚，剩余物加水溶解至固體完全析出，室溫 下抽濾，濾餅水洗至中性，于40_60°C條件下烘干，得2-硝基-4-氯苯酚；
[0019] B.醚化反應
[0020] 將步驟A所得的2-硝基-4-氯苯酚以及固體堿于室溫下加入到有機溶劑中，通氮 氣保護，攪拌下升溫至50°C，在此溫度下滴加甲基化試劑，滴加時長為0. 5-2h，加完后回流 反應2h，以氣相色譜法監控無原料剩余，反應結束；
[0021 ] 將所得的反應液減壓蒸餾出有機溶劑，剩余物中加入5 %氫氧化鈉水溶液，攪拌 20min，抽濾，濾餅于40-60°C條件下烘干，得2-硝基-4-氯苯甲醚；
[0022] C.還原反應
[0023] 將步驟B所得的2-硝基-4-氯苯甲醚加入到反應溶劑中，再加入催化劑，攪拌加 熱至回流，滴加還原劑，滴加時長為0. 5-2h，還原劑滴加結束后加熱回流反應3h ;
[0024] 將回流反應3h后所得反應液濾去催化劑，蒸干反應溶劑，得到5-氯-2-甲氧基苯 胺；
[0025] D.重氮化反應
[0026] 將5-氯-2-甲氧基苯胺加入到5mol/L鹽酸中，攪拌，升溫至5-氯-2-甲氧基苯 胺全溶，然后降溫至-5°C，滴加30 %亞硝酸鈉溶液，滴加時長為0. 5-3h，于溫度低于0°C的 條件下攪拌30min，得重氮鹽溶液，備用；
[0027] 向重氮鹽還原反應器內加入重氮鹽還原劑和水，加熱至85°C，攪拌至全溶，于 85°C下滴加上述所得的重氮鹽溶液，滴加時長為1-2. 5h，滴加完畢后繼續反應2h，然后再 活性炭脫色處理lh，抽濾，所得濾液于85°C下滴加濃鹽酸，滴加時長為l_2h，滴加完成后冷 卻至〇°C，攪拌30min后再次抽濾，此次抽濾所得濾餅用10%鹽酸溶液洗滌兩次，烘干，得 5-氯-2-甲氧基苯肼鹽酸鹽；
[0028] E.縮合反應
[0029] 將步驟D所得的5-氯-2-甲氧基苯肼鹽酸鹽和堿加入到縮合反應溶劑中，攪拌下 滴加氯甲酸異丙酯，滴加時長為l_2h，滴加完畢后再攪拌5h，以氣相色譜法監控無原料剩 余后，加入lmol/L鹽酸控制pH值為7,攪拌，分離得到有機相，有機相蒸餾出溶劑得到粗品， 用甲苯溶解重結晶得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基）肼基甲酸異丙酯；
[0030] F. Suzuki交叉偶聯反應
[0031] 向合成反應器中加入步驟E所得的2-(5-氯-2-甲氧基苯基）肼基甲酸異丙酯、 苯硼酸、Suzuki交叉偶聯反應用溶劑、堿液，通氮氣置換空氣，攪拌下加入鈀催化劑、三叔丁 基膦，然后升溫至回流，回流攪拌7h，停止加熱，待回流停止后，加入水，攪拌降溫至室溫，抽 濾，濾餅烘干得粗品，粗品用甲苯溶解重結晶得到聯苯肼酯。
[0032] 步驟A中所述的4-氯苯酚與硝酸的投料摩爾比為1 : (0. 8~3)，所述的甲基叔丁 基醚的用量與4-氯苯酚的質量比為（2~5) :1。
[0033] 步驟B中所述的2-硝基-4-氯苯酚、固體堿與甲基化試劑的摩爾比為I: (1. 05~ 3. 0) : (I. 1~3.0)，有機溶劑用量與2-硝基-4-氯苯酚質量比為（2~5) :1，所述的5%氫 氧化鈉水溶液與有機溶劑的體積比為1:1，其中所述的有機溶劑為丙酮、乙腈、二甲基甲酰 胺中的一種或幾種的組合，固體堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀中的一 種，甲基化試劑為硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
[0034] 步驟C中所述的2-硝基-4-氯苯甲醚、催化劑、還原劑的摩爾比為1: (0.005~ 0. 05) : (2~5)，反應溶劑用量與2-硝基-4-氯苯甲醚質量比為（3~6) : 1，其中所述的反 應溶劑為水、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、異丙醇中的一種或幾種的組合，催化劑為羥基氧 化鐵，還原劑為還原鐵粉、鋅粉、水合肼、保險粉中的一種或幾種混合。
[0035] 步驟D中所述的重氮鹽還原劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、 亞硫酸氫鉀中的一種或幾種組合。
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