制備噻二唑的方法
【專利說明】
[0001] 相關申請案的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年5月18日提交的美國臨時申請第61/648, 928號的權益，其如 同在本文得到全面闡述一樣據此以引用的方式整體并入并用于種種目的。
技術領域
[0003] 本發明涉及制備受保護的甘油醛，例如（羥基）甲磺酸鹽的方法。另外，本發明涉 及制備噻二唑，尤其是芳基硫-取代的噻二唑。
[0004] 發明背景
[0005] 含羥基的化合物用作藥品。然而，其反應性可導致其合成困難。噻二唑也在藥物 化學中有用。由于涉及復雜機制，在噻二唑替代合成的優選條件中存在高度可變性。受保 護的甘油醛是寶貴的手性原材料。然而它們受其不穩定性困擾。
[0006] PCT公布W009/042435和W007/117381描述了由活化硫氰酸鹽制備經取代的噻二 唑的原位方法。在JP4144978中描述了由酰基異硫氰酸酯制備的氨基取代的噻二唑。
[0007] Althoff 等[Archiv. der Pharmazie 314, 1981，第 518-524 頁]描述了 由相應的氰基二氧戊環制備相關亞硫酸氫鹽加合物。Schmid, C. R.等[J. Org. Chem, 1991，56, 4056-4058]描述了（4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛的制備。
[0008] 當前需要更容易且更高產的制備此類受保護的甘油醛和噻二唑的方法。
[0009] 發明概述
[0010] 本發明總體涉及甘油醛亞硫酸氫鹽加合物及其制備方法。
[0011] 本發明涉及經取代的硫化噻二唑和噻二唑砜的形成。
[0012] 本發明的另一實施方案涉及由相應的肟形成5-取代的硫代-噻二唑。
[0013] 人們認為本文使用的化學式和名稱正確且準確地反映了基本化學化合物。然而， 本發明的性質和價值并不全部或部分取決于這些化學式的理論正確性。因此應理解，本文 使用的化學式以及歸因于相應指示化合物的化學名稱并非旨在以任何方式限制本發明，包 括將其限定為任何特定互變異構體形式或任何特定光學或幾何異構體。
[0014] 為了充分理解本說明書中使用的術語和縮寫，提供了以下定義。
[0015] 說明書中的縮寫對應于測量單位、技術、性質或化合物，如下：
[0016] Anh. 無水
[0017] CH2Cl2, DCM 二氯甲烷，亞甲基氯
[0018] DIPEA 二-異丙基乙胺
[0019] DMAC N，N-二甲基乙酰胺
[0020] DMF 二甲基甲酰胺
[0021] EtOAc 乙酸乙酯
[0022] EtOH 乙醇
[0023] h 小時
[0024] HCl 鹽酸
[0025] H2O 水
[0026] H2O2 過氧化氫
[0027] HSCV 亞硫酸氫根
[0028] IPA 異丙醇
[0029] IPAC 乙酸異丙酯
[0030] Kg 千克
[0031] K2S2O5 焦亞硫酸鉀
[0032] K2CO3 碳酸鉀
[0033] L 升
[0034] LJR 升夾套反應器
[0035] MeTHF 2_甲基四氫呋喃
[0036] M 摩爾濃度
[0037] mCPBA 間氯過氧苯甲酸
[0038] MeCN 乙腈
[0039] MeOH 甲醇
[0040] MgSO4 硫酸鎂
[0041] Min 分鐘
[0042] mL 毫升
[0043] mM 毫摩爾濃度
[0044] mmole 毫摩爾
[0045] MMPP 單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物
[0046] MoO2Cl2 二氯二氧化鉬
[0047] MoO2 (acac) 2 乙酰丙酮鉬（VI)
[0048] MsCl 甲烷磺酰氯、甲基磺酰氯
[0049] MTBE 甲基叔丁基醚
[0050] N2 氮
[0051] NCS N-氯代琥珀酰亞胺
[0052] NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物
[0053] NH2OH 羥胺
[0054] NH2OH HCl 羥胺鹽酸鹽
[0055] (NH4)6Mo7O24 鉬酸銨
[0056] (NH4) 6Mo7024- (H2O) 4 鉬酸銨四水合物
[0057] NaSCN 硫氰酸鈉
[0058] NaHCO3 碳酸氫鈉
[0059] Na2CO3 碳酸鈉
[0060] NaIO4 碘酸鈉
[0061] NaHSO3 亞硫酸氫鈉
[0062] NaOAc 乙酸鈉
[0063] Na2SO3 亞硫酸鈉
[0064] Na2S2O5 焦亞硫酸鈉
[0065] NaffO4 鎢酸鈉
[0066] Pb (OAc)4 四乙酸鉛
[0067] RT 室溫
[0068] Sat. 飽和
[0069] TBHP 叔丁基過氧化氫
[0070] THF 四氫呋喃
[0071] TPAP 四丙基過釕酸銨
[0072] UHP 脲-H2O2
[0073] μ L 微升
[0074] 一般程序
[0075] 方案 A
[0076]
【主權項】
1. 一種形成下式的方法
中和羥基（(4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲磺酸鹽并且用NH2OH處理以 形成肟； 氯化所述肟，接著用MsCl處理以形成氯甲磺酸酯； 用硫氰酸鹽處理所述氯甲磺酸酯以形成酰基異硫氰酸酯；并且 用4-甲基苯硫醇處理所述酰基異硫氰酸酯以形成所述噻二唑。
2. -種制備[(4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基](羥基）甲磺酸鹽的方法，包 括用焦亞硫酸鹽處理醛。
3. -種通過用焦亞硫酸鹽處理醛制備經取代的1，3-二氧戊環-4-基（羥基）甲磺酸 鹽的方法。
4. 根據權利要求2所述的方法，其中所述[(4R) -2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基] (羥基）甲磺酸鹽為[(4R)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基](羥基）甲磺酸鈉。
5. 根據權利要求2所述的方法，其中所述醛為1，2, 5, 6-二-0-異亞丙基-D-甘露糖醇 氧化裂解的結果。
6. 根據權利要求5所述的方法，其中所述溫度介于-15°C和約30°C之間。
7. 根據權利要求5所述的方法，其中所述溫度為約20°C。
8. 根據權利要求5所述的方法，其中所述氧化裂解由用NaIO 4或Pb (OAc) 4處理引起。
9. 根據權利要求5所述的方法，其中NaIO 4用于氧化裂解。
10. 根據權利要求5所述的方法，包括按采用的每摩爾二醇至少約1個當量的量，用 NaIO4處理。
11. 根據權利要求5所述的方法，包括按約1. 4-1. 5個當量的NaIO 4的量，用NaIO 4處 理。
12. 根據權利要求5所述的方法，包括在H2O,優選約20: ICH2Cl2:H2O的存在下，用約0· 3 個當量的NaHCO3處理。
13. 根據權利要求5所述的方法，其中保持所述氧化裂解的pH高于0. 8。
14. 根據權利要求2所述的方法，其中在高于室溫的溫度下用Na 2S205處理所述醛。
15. 根據權利要求2所述的方法，其中保持所述反應高于35°C。
16. 根據權利要求2所述的方法，其中保持所述反應在約50°C的溫度下。
17. 根據權利要求2所述的方法，其中以采用的每摩爾醛約0. 5-2個當量的量，用 Na2S2O5 處理。
18. 根據權利要求2所述的方法，包括使用約0. 5個當量的Na 2S205。
19. 一種以下結構的化合物
20. -種以下結構的化合物
21. -種以下結構的化合物
〇
22. -種以下結構的化合物
其中R為烷基、芳基或兩個R基團一起形成環烷基；并且 Rb為選自芳基、烷基、芳基烷基和5-6元雜環基的經任選取代的取代基。
23. 根據權利要求22所述的化合物，其中R為C η烷基或一起形成C 3_6環烷基；并且Rb 為經任選取代的苯基。
24. -種以下結構的化合物
25. -種形成下式的方法
其中R為經任選取代的芳基或烷基，或兩個R基團一起形成環烷基或螺環烷基；并且 Rb為經任選取代的芳基、烷基、經任選取代的芳基烷基或經任選取代的5-6元雜環基； 所述方法包括 用NH2OH處理r

26. 根據權利要求24所述的方法，其中R為C i_3烷基或兩個R基團一起形成環己基；并 且Rb為經任選取代的芳基。
27. -種環化酰基異硫氰酸酯的方法，包括用芳基硫醇處理酰基異硫氰酸酯。
28. -種制備5-取代的硫化噻二唑的方法，包括用R b-SH處； '抑
， 其中Ra為經任選取代的芳基、烷基、經任選取代的芳基烷基或經任選取代的5-6元雜 環基；并且 Rb為經任選取代的苯基、烷基、經任選取代的芳基烷基或經任選取代的5-6元雜環基。
29. 根據權利要求28所述的方法，其中R 3為經任選取代的苯基、C ^烷基、經任選取代 的苯基-Cp3烷基或經任選取代的5-6元雜環基；并且Rb為經任選取代的苯基。
30. -種制備下式化合物的方法
其中R為經任選取代的芳基、烷基或兩個R基團一起形成環烷基或螺環烷基。
31. 根據權利要求30所述的方法，其中所述氧化包括用過酸處理。
32. 根據權利要求30所述的方法，其中所述氧化包括用過氧化物處理。
【專利摘要】本發明涉及制備受保護的甘油醛，例如(羥基)甲磺酸鹽的方法。另外，本發明涉及噻二唑，尤其是3-二氧戊環基-噻二唑。
【IPC分類】C07D28-508
【公開號】CN104736518
【申請號】CN201380026364
【發明人】E.A.貝爾科特, M.拜奧, J.錢, J.科利爾, Y.方, S.門嫩, R.R.米爾本, J.特德羅, B.里亞海
【申請人】安進股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年5月17日
【公告號】CA2877026A1, EP2850057A1, US20150141655, WO2013173672A1