專利名稱:甲基萘氧噻吩丙胺腸溶丸劑的制作方法
本發明屬于藥物科學領域，并且本發明提供了一種抗抑郁藥物甲基萘氧噻吩丙胺(duloxetine)的優異的腸溶制劑。
在現代臨床研究中，甲基萘氧噻吩丙胺是一種優先選用的抗抑郁藥。例如，參見Wong等人的Neuropsycho-pharmacology，8，23-33(1993)，其中所述化合物以其研究編號命名為LY248686。甲基萘氧噻吩丙胺為(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，并且通常是以其鹽酸鹽的形式使用。本文中，術語“甲基萘氧噻吩丙胺”是指上述命名的特定對映體的鹽酸鹽。
所生產的腸溶藥物制劑具有下述作用方式，即產物通過患者的胃時不起變化，當離開胃并進入小腸時，它溶解并迅速地釋放出活性組分。這種制劑形式早已被使用，并且通常是以片劑或丸劑的形式使用，其中活性組分在片劑或丸劑的中心部分，外面包有膜或薄膜，即“腸溶衣”，它在酸性環境中例如在胃中不溶解，而在近中性環境中例如在小腸中溶解。
甲基萘氧噻吩丙胺的早期劑型和臨床研究表明鑒于甲基萘氧噻吩丙胺在酸性溶液中的穩定性的特點，建議將其配制成腸溶制劑形式；基于生物利用度的研究發現在使用丸劑后可獲得較高的血漿濃度、因而丸劑比片劑更理想；以及在制備常規腸溶制劑中還存在某些困難。
更重要的是，發現甲基萘氧噻吩丙胺可與許多腸溶衣反應形成溶解較慢或者根本不溶的包衣。由于這種意想不到的交叉反應，丸劑形式的制劑存在藥物釋放方面的缺陷并且生物藥效率較低。
另外發現，制備在酸性環境下不被釋放甲基萘氧噻吩丙胺而又具有較高藥物載量的腸溶制劑是相當困難，這就增加了藥物在胃中被釋放出來的可能性，這與所希望的用藥方式正好相反。
本發明的發明人經過努力解決了上述問題以及其它問題，并且提供了一種甲基萘氧噻吩丙胺的優異的腸溶制劑。
本發明提供了一種甲基萘氧噻吩丙胺腸溶丸劑，其包括a)由甲基萘氧噻吩丙胺和可藥用賦形劑構成的藥芯；b)可有可無的隔離層；c)含有羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸溶衣層；d)可有可無的修飾層。
本發明還提供了一種甲基萘氧噻吩丙胺腸溶丸劑的制備方法，其包括a)制備由甲基萘氧噻吩丙胺和可藥用賦形劑構成的藥芯；d)給藥芯加上也可不加含有可藥用賦形劑的隔離層；c)加上含有HPMCAS和可藥用賦形劑的腸溶衣層，其中HPMCAS以水溶液形式或以懸浮液形式使用并且添加過程在流化床型設備中進行；d)加上也可不加修飾層。
本文中，除非另有說明，所有百分比、比率、比例等都是以重量單位來計。所示腸溶產物的比例是指在除去溶解或分散了許多組分的水以后所得的干產物。
下文將分別討論丸劑中的各種組分和各層以及為了制備甲基萘氧噻吩丙胺丸劑加入不同組分的方法。藥芯優選的丸劑藥芯是通過在惰性珠粒上加上甲基萘氧噻吩丙胺層制得的。所述惰性珠粒是藥物科學領域通常使用的珠粒，并且在所有工業化國家中都可以很容易買到。最優選的珠粒是在糖果業以及制藥業中使用的由淀粉和蔗糖制備的珠粒。但也可以使用由任何可藥用賦形劑制備的珠粒，所述可藥用賦形劑例如包括微晶纖維素、植物膠、蠟等。惰性珠粒的首要特征是對于丸劑中的甲基萘氧噻吩丙胺和其它賦形劑以及對于最終服用丸劑的患者來講均應呈惰性。
當然，珠粒的大小取決于所要制備丸劑的大小。通常，丸劑可以小至0.1mm，或者大至2mm。為了得到所需的范圍在約0.5-1.5mm的最終丸劑優選直徑，珠粒優選為約0.3-0.8mm。
為了提高各包衣層的均勻度以及最終產物的均一性，通常優選的是使珠粒具有盡可能窄的粒度分布。例如，為了得到不同絕對規格的可以接受的粒度分布，珠粒的粒度范圍可以具體地是在如18-20U.S.目，20-25U.S.目或25-35U.S.目的范圍內。
顯然，珠粒的量取決于所加各層的重量和厚度；通常，珠粒占產物的約15-70％。更具體地講，珠粒占產物的約35-65％。
當由惰性珠粒開始制備丸劑時，通常，將甲基萘氧噻吩丙胺包覆在珠粒上使藥物的最終濃度達到產物的約1-15％。當然，甲基萘氧噻吩丙胺的量取決于所需的藥物劑量以及服藥者所需丸劑的量。甲基萘氧噻吩丙胺的劑量范圍為1-50mg，更常見的是5-20mg，而通常丸劑的量是指常規明膠膠囊中含有的量。通過將明膠膠囊的體積與所需劑量進行比較，藥劑師可以得出本發明產物中甲基萘氧噻吩丙胺的濃度范圍在約1％-約15％。
對于甲基萘氧噻吩丙胺的粒度還必須給予更多的注意，所述化合物可能以針狀結晶沉淀出來，此針狀結晶可能相當大。用很大的甲基萘氧噻吩丙胺針狀結晶包衣珠粒可能相當困難，建議在將其用于本發明產物和方法之前，通過研磨或者通過其它方法使甲基萘氧噻吩丙胺的粒度小于約50μm。
用甲基萘氧噻吩丙胺包衣珠粒的常規方法是“粉末包衣”法，其中將珠粒用粘性液體或粘合劑潤濕，以粉末形式加入甲基萘氧噻吩丙胺并將混合物干燥。此過程通常是在工業化藥廠中并且是在日常使用的設備中進行的。
實際上，在本發明方法中的幾個步驟中都使用到這種設備，因此，關于這種設備將在下文中詳細討論。從歷史上講，按類似于糖包衣的方法，在常規的包衣鍋中進行此構成。此方法可以用于制備丸劑，但是此種設備氣流量和干燥能力不足，限制了包衣的速度而且為了降低凝聚作用則會延長操作時間。
另外，本發明產物可以在流化床設備(利用旋轉處理)或者旋轉臺設備如Freund CF-制粒機(Vector Corporation，Marion，Iowa)中制備。旋轉臺設備典型地是由圓筒、可旋轉臺的底部組成。通過物料在靜置的圓筒和旋轉的底板之間的摩擦使得物料顆粒在運動中被包衣。為了干燥物料可以使用溫熱空氣的方法，并且在流化床情況下，可以在物料上噴灑液體并與干燥速度之間形成平衡。
本發明中，當使用粉末包衣時，使丸劑物料處于粘性狀態，并使粉末粘合在其上，在這種情況下，連續或周期性地加入甲基萘氧噻吩丙胺并使其粘合到粘性丸劑上。當加完所有的甲基萘氧噻吩丙胺之后，停止噴灑并令物料在空氣流中干燥。可適當或者常規性地將一些惰性粉末加到甲基萘氧噻吩丙胺中。
甲基萘氧噻吩丙胺層中也可以加入其它固體物。當需要改善流動性、減少靜電荷、防止大量聚集以及需要形成一個光滑表面時，可以加入這些固體物以改善包衣過程。可以使用的惰性物質例如滑石、高嶺土和二氧化鈦，潤滑劑如硬脂酸鎂，微粉二氧化硅，交聯聚乙烯吡咯烷酮以及β-乳糖。這些物質的量在少則占產物的近1％，多則占產物的約20％的范圍內。這些固體物應當是可產生光滑表面的小于50μm的精細顆粒。
通過噴灑膠粘和粘性藥物賦形劑使其變濕將甲基萘氧噻吩丙胺粘合到珠粒上，并經干燥形成堅固、粘結的膜。藥物科學工作者熟知的并且常用的許多這類物質，多數為聚合物。優選的此類聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。另外，此類物質還包括例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠和明膠。粘性賦形劑用量是在占產物的約1％-約5％的范圍內，并主要取決于粘合到珠粒上的甲基萘氧噻吩丙胺的量。
甲基萘氧噻吩丙胺也可以通過噴灑含有甲基萘氧噻吩丙胺的漿液類包衣到珠粒上，所述漿液中的甲基萘氧噻吩丙胺被懸浮于甲基萘氧噻吩丙胺層賦形劑的溶液中、溶于或懸浮于足夠的水中以使漿液可噴灑。為了降低甲基萘氧噻吩丙胺的粒度，可以將此漿液用適于研磨懸浮液的設備磨細。以懸浮液形式研磨是較理想的，這是因為可以避免粉塵產生并能防止出現研磨干粉藥物的問題。包衣此懸浮液的優選方法是在傳統的制藥流化床包衣設備中進行，此類設備例如Wurster柱，它只簡單地由具有透氣底板的立式圓筒和接近于底板之上的向上噴灑嘴或安裝在產物物料之上的向下噴灑嘴構成。圓筒內裝有被包衣的顆粒，圓筒底板有足夠量的空氣吹入以使顆粒狀物料懸浮，并將所使用的液體噴灑到物料上。包衣時，使流化空氣的溫度與噴灑速度相平衡以保持丸劑或片劑物料在所需的濕度和粘度水平。
另一方面，藥芯也可以包括其中摻混了甲基萘氧噻吩丙胺的單一顆粒。此種藥芯可以通過藥物領域，特別是在將粒狀物壓成片劑的過程中廣泛使用的制粒機中來制得。對于通過壓片技術制備來說，藥芯粒度太小，但可通過將甲基萘氧噻吩丙胺摻混到藥物賦形劑中，用水或溶劑潤濕，干燥并將物料制成與上述惰性珠粒大小范圍相同的顆粒來制備藥芯。這可以通過擠壓和制粒(marumeriza-tion)過程來實現。
丸劑藥芯也可以通過下述方法制備，即將甲基萘氧噻吩丙胺與常規藥物賦形劑混合以達到所需的濃度并用常規方法或者用R.E.Sparks等人在美國專利5,019,302和5,100,592(在此作為參考文獻引用)中所述方法將混合物制成所需大小的藥芯。隔離層介于含有甲基萘氧噻吩丙胺的藥芯和腸溶衣層之間的隔離層并非是必需的，但它是本發明制劑的一個優選特征。如果需要，隔離層可為包衣腸溶衣層提供一層光滑基質，從而增強丸劑對酸性環境的耐受性，并通過抑制藥物與腸溶衣層中腸溶聚合物之間的反應提高穩定性，以及通過保護藥物免于暴露在光線之下而改善穩定性。
隔離層的光滑作用是純機械性的，其目的是改善腸溶衣層的覆蓋度以及避免由于藥芯有隆起塊和不規則而引起腸溶衣層出現過薄斑點。因此，如果所制備的藥芯越光滑并且越規則，隔離層所需的材料就越少，而當甲基萘氧噻吩丙胺具有相當精細的粒度并且所制得的藥芯近于完全呈圓球形時，隔離層的光滑作用也就完全沒有必要了。
現已發現，當隔離層中加入了可藥用的糖時，丸劑對酸性環境的耐受性會明顯并且是令人驚奇地增強。因此，所述的糖可以粉狀混合物形式或者作為溶于噴灑液體中的一部分包含于包衣到珠粒上的隔離層中。含有糖的隔離層可以降低達到對酸耐受水平所需腸溶聚合物的量，因而顯著降低了本發明制劑產品的成本。使用較少的腸溶聚合物降低了物料的消耗及加工時間，并且還降低了可與甲基萘氧噻吩丙胺反應的聚合物的量。藥芯/腸溶衣層之間的反應抑制作用是機械性的。隔離層物理性地避免了藥芯中的組分與腸溶衣層之間彼此直接接觸。在某些情況下，隔離層還起到擴散屏障的作用，以阻止溶于產物水份中的藥芯或腸溶衣層組分的遷移。隔離層還可以通過與避光劑如二氧化鈦、氧化鐵等一起實現避光作用而用作避光層。
通常，隔離層是由粘結或聚合材料以及構成填充劑的細粉狀固體賦形劑構成，當隔離層中使用了糖時，它是以水溶液形式或者是以構成與隔離層粘合到一起的粘結材料的一部分或全部的形式使用。除了糖或者是作為糖的替代物之外，隔離層中也可以使用聚合材料。為了提高隔離層的粘性和粘結性，可以使用少量的例如下列的物質羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等。
為了提高隔離層的光滑性和固化性，還建議隔離層中使用填充劑型賦形劑。如精細的滑石粉、二氧化硅等物質作為藥物賦形劑是普遍可以接受的并且可作為適于在該環境中填充和潤滑隔離層的賦形劑而被加入。
通常，隔離層中糖的量是占產物的約2％-約10％的范圍內，當不使用糖時。聚合材料或其它粘性材料可以是在約0.1％-約5％的范圍內。以最終產物的重量來計算、填充劑如滑石的量應在約5％-約15％的范圍內。
包衣隔離層可以通過噴灑糖或聚合材料的水溶液并按制備甲基萘氧噻吩丙胺層中所述的方法撒入填充劑來完成。但是，如果填充劑以懸浮液的形式完全分散于糖和/或聚合材料溶液中，而且使用上述制備含有甲基萘氧噻吩丙胺層的藥芯中所述的設備來將所述懸浮液噴灑到藥芯上并干燥時，可以改善隔離層的光滑度和均勻性。腸溶衣層腸溶衣層含有腸溶聚合物，所述腸溶聚合物必須是選擇與上述甲基萘氧噻吩丙胺相容的腸溶聚合物。此聚合物必須是每單位重量或者聚合物重復單元中僅含有少量羧酸基團的聚合物。優選的腸溶聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，此產物含有不少于4％并且不多于28％的琥珀酰基，它是化合物中僅有的游離羧基。參見JapaneseStandards of Pharmaceutical Ingredients 1991，p1216-21，StandardNo.19026。HPMCAS可購自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo，Japan，商標為AQOAT。買到的產品具有兩個粒度級和三個分子量范圍。本發明實施例中使用具有平均分子量為93,000的L級，但也可以使用其它級別的產品。
腸溶聚合物可以以水懸浮液形式或者水或有機溶劑的溶液形式進行包衣。由于考慮到溶劑的耗資和處理溶劑蒸氣以及回收蒸發的溶劑上的難度，在藥廠中，使用有機溶劑沒有一點好處。因此，本文將對使用有機溶劑進行腸溶衣層包衣的的情況不再進行詳細討論，但是如果條件允許，藥物工作者將會認識到使用有機溶劑進行包衣完全是可能的。
當腸溶聚合物以水懸浮液形式使用時，經常會在均勻、粘結的薄膜上遇到問題。因此，建議購買精細級的顆粒或者在使用之前將聚合物顆粒研磨成相當小的粒度。研磨既可以是在如空氣沖擊研磨機中研磨干的聚合物，也可以制成懸浮液并以聚合物漿液的形式進行研磨。尤其是由于對漿液的研磨還可以在同一步驟中用于對腸溶衣層中填充劑部分進行研磨，因此研磨漿液通常是較優選的。建議將腸溶聚合物平均粒度降至約1μm-約5μm范圍內，優選不大于3μm。
當腸溶聚合物以懸浮液的形式使用時，重要的是要確保懸浮液保持均勻并確保不出現有利于聚合物附聚的條件。預防措施包括持續輕輕攪拌懸浮液，但攪拌不能劇烈到有泡沫出現，以及確保懸浮液在例如噴嘴渦流中或超大型導管處不能處于靜止狀態。如果懸浮液變得過熱，則懸浮液中的聚合物經常會發生附聚，在各種情況下，臨界溫度可低至30℃。由于在常規流化床型設備中噴嘴和管線均暴露于熱空氣下，因此，必須小心地確保使懸浮液快速通過設備，以冷卻管線和噴嘴。特別是當使用HPMCAS時，建議在使用前將懸浮液冷卻至低于20℃，在開始泵入懸浮液之前泵入少量冷水以冷卻管線和噴嘴，以及在噴灑速度能使懸浮液保持在管線中快速通過的情況下使用較小直徑的加料管線。
但本發明中較優選的是，在可能的情況下使用腸溶聚合物的水溶液形式。在使用HPMCAS的情況下，通過優選用氨水中和聚合物，能夠使聚合物溶解。聚合物的中和作用可以通過向聚合物水懸浮液中加入氨水，優選加入氫氧化銨水溶液的形式實現；完全中和可使聚合物在pH約5.7-5.9情況下完全溶解。當通過加入小于等當量的氨水中和部分聚合物時也能得到好的結果。在此情況下，沒有被中和的聚合物仍保持懸浮狀態，懸浮在被中和的聚合物溶液中。如早已公知的，當使用此方法時，控制聚合物的粒度顯然是十分重要的。與使用懸浮的聚合物相比，使用被中和的聚合物會更容易地得到光滑、粘結的腸溶衣層，而使用部分被中和的聚合物會得到中等程度的光滑度和粘結性。尤其是當在十分光滑的隔離層上包衣腸溶衣層時，用部分被中和的腸溶聚合物可以得到極好的結果。
中和的程度可以在無不利影響或者易于操作的范圍內變化。例如，本發明中較優選的是中和約25％-約100％。另一優選的條件是中和約45％-約100％，而另一優選的條件是中和約65％-約100％。更優選的中和方法是中和約25％-約65％。但是，現已發現，干燥后所得產物中的腸溶聚合物與包衣時相比，被中和程度較低些。當使用被中和的或者被部分中和的HPMCAS時，最終產物中HPMCAS被中和約0％-約25％，更優選是被中和約0％-約15％。
為了得到最佳結果，大多數腸溶聚合物需要加入增塑劑。對于HPMCAS，優選的增塑劑是檸檬酸三乙酯，所用的量最多占所用水懸浮液中腸溶聚合物的重量的15％-30％。當使用被中和的HPMCAS時，只需要較少的增塑劑或者不需要增塑劑。
當聚合物是懸浮液形式時，通常還可以使用微量組分，如消泡劑、懸浮劑，以及有助于薄膜光滑的表面活性劑。例如，通常可以使用硅酮消泡劑，表面活性劑如吐溫80、十二烷基磺酸鈉等以及懸浮液如羧甲基纖維素、植物膠等，用量范圍通常為至多占產物的1％。
為了使包衣層變厚、增強其強度、減少靜電荷以及降低顆粒的粘結性，通常，腸溶衣層用粉末狀賦形劑填充，所述賦形劑如滑石或水合二氧化硅。通常當腸溶聚合物本身用量范圍在約10％-約30％，更優選約15％-約25％時，腸溶聚合物混合物中可以加入此固體物的量的范圍是占最終產物的約5％-約30％。
用具有同時噴灑腸溶聚合物溶液或懸浮液和干燥熱空氣的流化床設備，按上述基本相同的方法將腸溶衣層包衣到丸劑上。干燥空氣的溫度以及旋轉的丸劑物料的溫度應保持在制備腸溶聚合物時所建議的溫度范圍內。
本發明中，為了使甲基萘氧噻吩丙胺避光，腸溶衣層中還可含有避光劑。藥物領域中最有效且通常使用的避光劑是鈦和鐵的氧化物精細粉末。避光劑必然會使丸劑藥物更完美并可同時進一步改善產物的穩定性，其用量范圍是至多占產物重量的15％，優選的范圍是約2％-約10％。修飾層并不是每種情況下在腸溶衣層的外面都必需有修飾層，但是修飾層通常可以使產物更完美并便于其裝卸、貯存和改善機械加工性能以及其它一些益處。最簡單的修飾層是在丸劑的表面撒少量的，約小于1％的抗靜電組分如滑石或二氧化硅。另一種簡單的修飾層是在滾動的丸劑物料上少量地，約1％，熔融一層蠟如蜂蠟，以使丸劑更光滑，減少靜電荷，防止丸劑粘聯以及提高表面的疏水性。
更復雜的修飾層可由最后噴灑的組分層構成。例如，以如1％的十分之幾至約3％的量進行聚合物材料的薄層包衣，所述聚合物材料例如是羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。此聚合物材料還可以含有避光劑、增量劑如滑石，或調色材料，特別是不透明的經精細研磨的調色劑如紅色或黃色氧化鐵的懸浮液。此修飾層可在胃中迅速溶解掉，留下腸溶衣層保護甲基萘氧噻吩丙胺，但是此修飾層是使藥物更完美并且可以保護產物免于機械性破損。
用藥物領域中常規使用的用于對腸溶產物進行刨光、密封和調色的基本上相同的方法來將修飾層包到本發明產物上，并且可以用常規方法配制和使用。
下列實施例中給出了本發明范圍內的許多不同的腸溶顆粒劑的制備例。所述實施例試圖使讀者更能明白本發明的腸溶丸劑以及它們的制備方法；本發明范圍內的其它一些變化對于藥物科學工作著來講是顯而易見的，而它們的制備也是科學工作者的能力所能達到的。
在每一個實施例中，首選給出了所用材料的清單，它是以制備單劑量丸劑所用的每種組分的量的形式表示的。給出所用材料的清單之后，按照所給出的設備和在制備過程中各步驟所用批量，描述了加工過程。
實施例110mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒微晶纖維素，32-42目 30.00mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23β-乳糖 48.77交聯聚乙烯吡咯烷酮 6.00(crospovidone)羥丙基纖維素 0.72滑石 8.00隔離層羥丙基甲基纖維素 1.20聚乙二醇6000 4.60滑石 13.90二氧化鈦 1.20腸溶衣層HPMCAS-LF，Shin-Etsu，平均粒度5μm 44.70
檸檬酸三乙酯 10.70滑石 13.40修飾層白蜂蠟 1.90水合二氧化硅0.40196.72mg于批量為3.6kg的CF制粒機中將甲基萘氧噻吩丙胺加到珠粒中。將羥丙基纖維素溶于最少量的水中，并將溶液慢慢地噴灑到攪拌下的這一批量珠粒上，同時以能夠粘合到珠粒上而又在撒粉中不損失的速度以混合物的形式間歇性地加入甲基萘氧噻吩丙胺、乳糖和交聯聚乙烯吡咯烷酮。當完全形成了甲基萘氧噻吩丙胺層時，以相同的方法加入滑石，并將珠粒于55℃烘箱中干燥1.5小時，然后分出在20-42目篩之間的珠粒。
在Wurster柱(Uni-Glatt Air Techniques，Inc.，Ramsey，N.J.)上進行隔離層包衣。將羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇溶于水，并用均化器將滑石和二氧化鈦分散于溶液中。在Wurster柱上將所得懸浮液噴灑到分出的珠粒上。
用下述方法制備腸溶包衣懸浮液，即首先將檸檬酸三乙酯溶于水，溶液冷卻到15℃并制備7％w/v的HPMCAS-LF的冷卻溶液的懸浮液。小心地緩慢加入HPMCAS-LF和滑石，以避免起泡或發生聚合物聚集。然后將部分制成的顆粒加到具有Wurster柱的流化床包衣設備中。產品于70-80℃下用空氣進行流化并將腸溶懸浮液噴灑到批量產品上，注意液體的溫度不能超過約25℃并調節噴灑速度和氣流以提供適宜的攪拌作用以及避免凝聚。加完后，繼續通入氣流30分鐘以使批量產品干燥。
最后，于60℃下向流化床中的產品中加入蜂蠟制備修飾層。冷卻后，向丸劑中加入水合二氧化硅并于Wurster柱中混合。然后，將批量產品冷卻并裝填到#3號明膠膠囊中。
實施例210mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒微晶纖維素32-42目 30.00甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23β-乳糖，粒度5μm 41.27交聯聚乙烯吡咯烷酮 6.00硬脂酸鎂 1.20膠體二氧化硅 0.30滑石 1.50羥丙基纖維素 0.62隔離層滑石 18.50羥丙基纖維素 0.16腸溶衣層HPMCAS-LF，粒度3μm 34.30脫水山梨醇倍半油酸酯 0.0002檸檬酸三乙酯 6.90滑石 10.30修飾層二氧化鈦 8.66滑石 4.33羥丙基甲基纖維素3.25179.42mg
基本上以制備實施例1產物的方法制備本實施例產物。將甲基萘氧噻吩丙胺層加到CF制粒機中，批量為5.5kg。除了甲基萘氧噻吩丙胺以外，將甲基萘氧噻吩丙胺層中的所有組分，乳糖和滑石溶解或懸浮于水中，并將液體緩慢地噴灑到滾動的珠粒上，用于粘合甲基萘氧噻吩丙胺、乳糖和滑石以制得甲基萘氧噻吩丙胺層。
同樣地，在CF制粒機中通過將羥丙基纖維素溶于水，并用此溶液將滑石粘合到甲基萘氧噻吩丙胺層上制得隔離層。
在具有頂部-噴灑系統的流化床制粒機中制備腸溶衣層，批量為1.3kg。將倍半油酸酯和檸檬酸三乙酯一起溶于水，隨后如實施例1操作，將微粒化的HPMCAS-LF小心地分散并懸浮于用于噴灑到流化床中的冷卻的溶液中，保持液體的溫度低于15℃。流化空氣的溫度為70-80℃。當加完HPMCAS-LF懸浮液和滑石后，將此批量產品干燥，并在流化床制粒機中加入修飾層。將所有修飾層中的組分溶解或懸浮于水中，并將懸浮液噴灑到批量產品上，保持流化空氣的溫度在70-80℃。
最后，將此批量產品裝填到#3號明膠膠囊中。
實施例310mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒24-32目 50.00甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23β-乳糖 47.77交聯聚乙烯吡咯烷酮 7.00
聚乙烯吡咯烷酮 0.53隔離層羥丙基纖維素 7.00滑石 14.00腸溶衣層HPMCAS-LF，Shin-Etsu，平均粒度3μm 31.70檸檬酸三乙酯 6.60滑石 4.70二氧化鈦 4.70十二烷基苯磺酸鈉 0.30修飾層二氧化鈦 4.20β-乳糖 4.20羥丙基甲基纖維素 2.40粉末層滑石0.50196.83mg基本上按照實施例1所述的方法，于CF制粒機中制得本實施例產物。在將產物干燥后，在簡易旋轉包衣鍋中不通氣流制備粉末層。將所得顆粒的每一劑量裝填到#3號明膠膠囊中。
實施例410mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒24-32目 50.00mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23
β-乳糖 47.77交聯聚乙烯吡咯烷酮 7.00聚乙烯吡咯烷酮 0.56滑石 3.00隔離層聚乙烯吡咯烷酮 2.44滑石 18.00腸溶衣層HPMCAS-LF，粒度3μm 30.70檸檬酸三乙酯 6.40十二烷基苯磺酸鈉 0.30滑石 4.60二氧化鈦 4.60修飾層二氧化鈦 1.00β-乳糖 3.80羥丙基甲基纖維素 3.80粉末層滑石0.50192.80mg基本上按上述實施例3的方法制備本實施例產物。
實施例510mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒，20-25目 107.66mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23羥丙基甲基纖維素 3.74隔離層羥丙基甲基纖維素 2.37腸溶衣層HPMCAS-LF 23.60檸檬酸三乙酯 4.72滑石500目7.09160.74mg于CF制粒機中制備本實施例產物，批量為1.0kg。通過向入口空氣溫度為80℃的制粒機中噴灑甲基萘氧噻吩丙胺于120mg/gm羥丙基甲基纖維素水溶液中的懸浮液制備甲基萘氧噻吩丙胺層。緩慢加入懸浮液，同時保持入口的流化空氣溫度在約80℃。加完甲基萘氧噻吩丙胺懸浮液后，將顆粒進行空氣干燥。
然后，通過向制粒機中噴灑羥丙基甲基纖維素水溶液制備隔離層。
用氫氧化銨將腸溶聚合物調至中性，使其溶于水。使用足夠量的水制備5％w/w溶液，并用足夠量的氫氧化銨(28％氨水溶液)將pH調至約6.9。將聚合物調至中性后，向溶液中加入檸檬酸三乙酯和滑石，并輕輕攪拌，令滑石懸浮。然后于制粒機中用此懸浮液對顆粒進行底衣層包衣，所用入口空氣溫度約為70℃。腸溶包衣完成后，將丸劑置于紙-管線托盤(paper-lined tray)上并于干燥箱中于110°F下干燥3小時。然后，將丸劑裝填到#3號明膠膠囊中。
實施例610mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒，20-25目 99.76mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23羥丙基甲基纖維素 4.50隔離層羥丙基甲基纖維素 3.30滑石，500目 7.60腸溶衣層HPMCAS-LF 16.11檸檬酸三乙酯 3.22滑石，500目 12.26修飾層滑石痕量157.98mg除了甲基萘氧噻吩丙胺懸浮液經過Tri-Homo分散-均化器(Tri-HomoCorporation，Salem，Massachusetts，U.S.A.)研磨以外，采用與實施例5相同的方法制備本實施例產物。為了消除靜電荷以及改善流動性，在裝入膠囊之前，可向丸劑中加入少量滑石。
實施例710mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒，20-25目 109.86mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23羥丙基甲基纖維素 4.48隔離層羥丙基甲基纖維素 4.51腸溶衣層HPMCAS-LF 24.34滑石，500目 2.44檸檬酸三乙酯 7.31吐溫80 0.25固體硅酮乳劑 0.10羧甲基纖維素 0.18修飾層羥丙基甲基纖維素 8.34二氧化鈦 2.78丙二醇3.70179.50mg通過將甲基萘氧噻吩丙胺懸浮于4％w/w羥丙基甲基纖維素水溶液中，并將懸浮液用CoBall Mill(Fryma Mashinen AG，Rheinfelden，Switzerland)model MS-12研磨制備甲基萘氧噻吩丙胺層。用具有Wurster柱的流化床干燥器制備此產物，批量為1.0kg。加入4％w/w羥丙基甲基纖維素水溶液的隔離層。
為了制備腸溶包衣懸浮液，將純化水冷卻至10℃并加入吐溫80、檸檬酸三乙酯和硅酮乳劑，令其分散或溶解。然后加入HPMCAS和滑石并攪拌直至均勻。向此懸浮液中加入0.5％w/w羧甲基纖維素水溶液并徹底混合。在包衣過程中維持腸溶懸浮液的溫度在20℃。然后在Wurster柱中于噴灑速度為約15ml/min下將腸溶懸浮液加到未完成的丸劑中，保持入口空氣溫度在約50℃。當加完腸溶懸浮液后，將產物在Wurster中于50℃下干燥。然后于干燥箱中60℃下在塔盤上干燥3小時。加入修飾層，其由4.5％w/w/含有二氧化鈦的羥丙基甲基纖維素溶液和作為增塑劑的丙二醇構成。在流化床干燥器中將丸劑完全干燥后，將其裝填到3號明膠膠囊中。
實施例810mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒，20-25目 59.43mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.23羥丙基甲基纖維素 4.50固體硅酮乳劑 0.04隔離層羥丙基甲基纖維素 2.26滑石，500目 4.53腸溶衣層HPMCAS-LS 18.49滑石，500目 1.85檸檬酸三乙酯 5.55吐溫80 0.19固體硅酮乳劑 0.07修飾層羥丙基甲基纖維素 5.47二氧化鈦 1.82丙二醇 2.43滑石痕量117.86mg
除了在加入其它腸溶包衣懸浮液各組分之前用氫氧化銨將約25％的腸溶聚合物調至中性以外，基本上按上述實施例7所述的方法制備本實施例產物。
實施例910mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒，20-25目 60.33mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.22羥丙基甲基纖維素 3.75隔離層羥丙基甲基纖維素 4.15滑石，500目 12.46腸溶衣層HPMCAS-LF 24.82檸檬酸三乙酯 4.95滑石，500目 7.45修飾層羥丙基甲基纖維素 8.36二氧化鈦 2.79滑石痕量140.28mg除了本實施例中將HPMCAS-LF充分中和到pH5.7并完全溶解于水以外。基本上按制備實施例7產物的方法制備本實施例產物。
實施例1010mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒，20-25目 60.28mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 11.21羥丙基甲基纖維素 3.74隔離層羥丙基甲基纖維素 2.51蔗糖 5.00滑石，500目 10.03腸溶衣層HPMCAS-LF 25.05檸檬酸三乙酯 5.00滑石，500目 7.52修飾層羥丙基甲基纖維素 8.44二氧化鈦 2.81滑石痕量141.60mg基本上根據實施例7所用方法制備本實施例產物。在本實施例中，是將蔗糖溶在用于形成隔離層的水中，而HPMCAS-LF被充分中和。
實施例1110mg甲基萘氧噻吩丙胺主劑/膠囊所用材料清單珠粒蔗糖-淀粉粒，20-25目 84.92mg甲基萘氧噻吩丙胺層甲基萘氧噻吩丙胺 10.70羥丙基甲基纖維素 4.27隔離層羥丙基甲基纖維素 2.22蔗糖 6.68滑石，500目 11.87腸溶衣層HPMCAS-LF 27.36檸檬酸三乙酯 5.47滑石，500目 8.22修飾層羥丙基甲基纖維素 9.82二氧化鈦 2.55黃色氧化鐵 0.72滑石痕量172.80mg基本上根據實施例10所用方法制備本實施例產物。
根據上述實施例制備的丸劑以及用此丸劑的各個批量產品所裝填的明膠膠囊已經通過藥物科學領域內慣常的方法進行了徹底試驗。穩定性試驗結果表明丸劑和膠囊劑對于分送、銷售和以常規用藥方法使用來講具有足夠的保存穩定性。
試驗結果還表明丸劑和膠囊劑通過了在胃的一般條件下進行的常規腸溶衣保護試驗。還表明當暴露于一般小腸條件下時，丸劑可以以可接受的速度迅速釋放出它們所載有的甲基萘氧噻吩丙胺。因此，已經表明本發明解決了以前在配制其它甲基萘氧噻吩丙胺丸劑中所遇到的問題。
權利要求
1.一種甲基萘氧噻吩丙胺腸溶丸劑，其包括a)由甲基萘氧噻吩丙胺和可藥用賦形劑構成的藥芯；b)可有可無的隔離層；c)含有羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸溶衣層；d)可有可無的修飾層。
2.根據權利要求
1的丸劑，其中用銨離子部分中和HPMCAS到0％-25％的琥珀酸基團被中和的程度。
3.根據權利要求
2的丸劑，其中HPMCAS被部分中和到0％-15％的琥珀酸基團被中和的程度。
4.根據權利要求
1的丸劑，其中存在有隔離層。
5.根據權利要求
1的丸劑，其中甲基萘氧噻吩丙胺的平均粒度為50μm或更小。
6.根據權利要求
5的丸劑，其中藥芯包含一種惰性珠粒，其上包有甲基萘氧噻吩丙胺層，該層還含有可藥用的賦形劑。
7.根據權利要求
6的丸劑，其中存在有隔離層。
8.根據權利要求
7的丸劑，其中用銨離子部分中和HPMCAS到0％-25％的琥珀酸基團被中和的程度。
9.根據權利要求
4的丸劑，其中隔離層含有可藥用的糖。
10.根據權利要求
9的丸劑，其中所述的糖為蔗糖。
專利摘要
一種優異的抗抑制藥物，甲基萘氧噻吩丙胺的腸溶制劑如腸溶丸劑的形式，其中腸溶層含有羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。
文檔編號A61K9/62GKCN1106191SQ95108414
公開日2003年4月23日 申請日期1995年7月17日
發明者N·R·安德森, P·L·奧倫, T·小倉, T·藤井 申請人:伊萊利利公司, 鹽野義制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (2),