C<sub>21</sub>甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，尤其是一種C21甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及其 在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 從中藥通關藤中經過提取分離純化可以得到留體皂苷類成分，其苷元是由21個C 原子構成的獨特留體皂苷結構，因此稱為C21留體皂苷。現有研宄表明，具有C21留體皂苷母 核的化合物具有免疫調節、平喘等藥理活性，在臨床上已經作為藥物的指標性活性成分在 臨床上已經得到了較廣泛的應用。
[0003] 發明人經研宄發現：具有C21甾體皂苷母核的化合物具有良好的抗腫瘤的活性，對 多種腫瘤具有較好的抑制作用，如對肝癌、肺癌、食道癌等均具有較好的抑制活性。目前對 此類C21留體皂苷的研宄還不深入，主要是根據其理化性質對其進行分離純化和分析檢測 研宄、針對其母核進行結構修飾研宄、以及針對其結構特征進行藥理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性是當前的重要研宄內 容。

【發明內容】

[0005] 發明目的：一個目的是提供一種抗腫瘤化合物，以至少解決現有技術存在的部分 問題。進一步的目的是提供一種抗腫瘤化合物的制備方法。更進一步的目的是提供一種抗 腫瘤化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0006] 技術方案：一種C21留體皂苷苷元衍生物，結構如式IX所示，
[0007]
【主權項】
1. 一種C21留體皂苷苷元衍生物，其特征在于，結構如式IX所示，
其中，&選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F。
2. -種C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法， 所述C21留體皂苷苷元衍生物的結構如式IX所示，
其中，&選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F; 其特征在于，包括如下步驟： 步驟1、制備對肼基苯甲酸甲酯，向反應器中加入結構如式I所示的化合物、鹽酸水溶 液和無水乙醇，反應后制得結構如式II所示的化合物； 步驟2、向反應器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡合物和結構如式II所 示的化合物，反應后獲得結構如式III所示的化合物； 步驟3、向反應器中加入結構如式III所示的化合物、KOH水溶液、結構如式IV所示的 化合物和乙醇，制得結構如式V所示的化合物； 步驟4、將結構如式V所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反 應器中，反應得到結構如式VI所示的化合物； 步驟5、將結構如式VI所示的化合物、KOH加入到甲醇、THF的混合溶液中，反應后獲得 結構如式VII所示的化合物； 步驟6、把結構如式VII所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混勻溶解，滴 加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反應得到結構如式VIII所示的化合物。 步驟7、向反應器中加入結構如式VIII所示的化合物、二氯甲烷，并滴加三溴化硼，制 取目標化合物；
式IV?VIII中，Ri選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F。
3.如權利要求2所述的C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟1 進一步為： 在0 ± 5 °C下，依次向反應器中加入無水甲醇、氯化亞砜和對肼基苯甲酸，攪拌30? 40min后，在常溫下繼續攪拌3-5h，過濾，得到的固體依次用蒸餾水、乙醇和蒸餾水洗滌，干 燥，將得到的固體產物溶于無水乙醇，重結晶提純，得到酯化物對肼基苯甲酸甲酯； 在室溫攪拌下，依次向反應器中加入結構如式I所示的化合物、鹽酸水溶液、無水乙 醇，攪拌2-3h后，回流反應7-9h，TLC跟蹤反應，反應結束后，過濾，得到的固體依次用鹽酸 水溶液、蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產物溶于無水乙醇，重結晶提 純，得到晶體狀的結構如式II所示的化合物。
4. 如權利要求2所述的C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟2 進一步為： 在冰水浴攪拌作用下，依次向反應器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡 合物、結構如式II所示的化合物，反應20?40min后，回流反應5-7h，TLC跟蹤反應，反應 結束后，過濾，得到固體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體 粗產物溶于無水乙醇，重結晶提純，得到結構如式III所示的化合物。
5. 如權利要求2所述的C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟3 進一步為： 在室溫攪拌下，依次向反應器中加入結構如式III所示的化合物、KOH水溶液、結構如 式IV所示的化合物和乙醇，繼續攪拌反應3?6h后，用鹽酸酸化，調節pH，過濾，得到的固 體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥后得結構如式V所示的化合物。
6. 如權利要求2所述的C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟4 進一步為： 依次將結構如式V所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反應 器中，室溫攪拌反應20?40min后，有部分固體不溶；回流反應5-8h，TLC跟蹤反應，反應結 束后，過濾，固體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體產物 溶于無水乙醇，重結晶提純，得到結構如式VI所示的化合物。
7. 如權利要求2所述的C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟5 進一步為：將結構如式VI所示的化合物和KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反應 4?8h，TLC跟蹤反應，反應結束后，用鹽酸酸化，調節pH至酸性，將溶液倒入飽和食鹽水中， 過濾，固體用蒸餾水洗滌，最后真空干燥，將得到的固體溶于無水乙醇，重結晶提純，得到結 構如式VII所示的化合物。
8. 如權利要求2所述的C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟6 進一步為： 把結構如式VII所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混勻溶解，在0±5°C攪拌下滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反應20?40min，在35±5°C攪拌下接著 反應6?10h，TLC跟蹤反應，反應結束后，將反應液倒入飽和食鹽水中，過濾，固體依次用鹽 酸水溶液、蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體產物溶于無水乙醇，重結晶提 純得到結構如式VIII所示的化合物。
9. 如權利要求2所述的C21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟7 進一步為： 在-20±5°C攪拌下，依次向反應器中加入結構如式VIII所示的化合物、二氯甲烷，并 滴加三溴化硼，攪拌20?40min，室溫繼續反應8?12h，TLC跟蹤反應，反應結束后，過濾， 固體用蒸餾水洗滌，最后真空干燥，將得到的固體溶于無水乙醇，重結晶提純，得到晶體狀 的目標化合物。
10. -種C21留體皂苷苷元衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述C21留體皂苷苷元 衍生物的結構如式IX所示，
其中，&選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F。
【專利摘要】本發明公開了一種C21甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述C21甾體皂苷苷元衍生物的結構如式IX所示，本發明具有更好的生物活性、更高的選擇性以及更低的毒性等優點。對人乳腺癌細胞、宮頸癌細胞、肺癌細胞和肝癌細胞有明顯的抑制作用，其中，R1選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F。
【IPC分類】C07J71-00, A61P35-00
【公開號】CN104558093
【申請號】CN201510059100
【發明人】嚴曉強, 朱海亮, 楊永安, 鐘飛, 俞海榮
【申請人】江蘇耐雀生物工程技術有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年2月4日