4,4′-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮的合成和純化方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯雜質 4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法和純化方法。
【背景技術】
[0002] 4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯是氧哌嗪青霉素的中間體，廣泛應用于抗菌素藥物的 生產。氧哌嗪青霉素對革蘭氏陽性細菌以及陰性細菌均有強大的抗菌作用，尤其對綠膿桿 菌、變形桿菌、大腸桿菌及沙雷氏菌等引起的感染病癥有良好的療效，對慶大霉素和氨芐青 霉素耐藥的綠膿桿菌也有效，毒性低微，較為安全。合成4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯過程中 不可避免的會產生4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮雜質，已有相關文獻報道該雜質 的可能性（4-乙基-2, 3-雙氧哌嘆酰氯的合成及分析，太原理工大學，碩士學位論文，p43)。
[0003] 在生產4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯或者氧哌嗪青霉素過程中，需要利用標準對照 品對該雜質進行質量控制和分析。但對于此雜質的合成、分離與表征卻沒有相關的文獻和 專利報道。

【發明內容】

[0004] 本發明提供了一種4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，該方法以 4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪為原料，經氯硅烷活化后在堿性條件下與4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰 氯反應得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮。
[0005] 本發明還提供了一種4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的精制方法，采用該 方法處理后，4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的純度在98%以上，滿足各種需要。
[0006] -種4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，包括：
[0007] 在有機溶劑中，4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪先與硅烷化試劑反應，然后再與4-乙 基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯在堿性條件下進行縮合反應，得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌 嗪-2, 3-二酮。
[0008] 其中，所述4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪的結構如下：
[0009]
【主權項】
1. 一種4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征在于，包括：在有機 溶劑中，4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪先與硅烷化試劑反應，然后再與4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰 氯在堿性條件下進行縮合反應，得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品。
2. 根據權利要求1所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，具體過程為： (1) 將4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪溶解在有機溶劑中，加入硅烷化試劑，降溫后，滴加堿，保 溫反應； (2) 將4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯溶解在有機溶劑中，將該溶液滴加入步驟（1)的反 應體系中，加畢后保溫反應，縮合得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮體系液； (3) 將4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮體系液經過后處理，得到4, 4' -羰基 ^ _1_乙基喊嘆_2, 3- _酬粗品。
3. 根據權利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，所述有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧六環和1，2-二氯乙烷中的一種或 多種。
4. 根據權利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，所述硅烷化試劑包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯 硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷中的一種或多種。
5. 根據權利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，所述堿包括三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶中的一種或多種。
6. 根據權利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，加入的有機溶劑的總量與4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪的重量比為2. 5?10 :1 ;所述的硅 烷化試劑與4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪摩爾比為1?2 :1 ;所述堿與4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪 的摩爾比為2. 3?3 :1 ;所述的4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯與4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪的 摩爾比為1?1. 2 :1。
7. 根據權利要求2-6任一權利要求所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合 成方法，其特征在于，滴加堿的溫度為-l〇°C?_20°C;滴加堿完畢后保溫溫度為0°C?_5°C; 滴加4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯的溫度為0°C?_5°C ;滴加4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯 完畢后保溫溫度為l〇°C?30°C。
8. -種精制權利要求1-7任一權利要求制備得到的4, 4' -羰基二-1-乙基哌 嘆-2, 3_二酬粗品的方法，其特征在于，將4, 4' -幾基二-1-乙基哌嘆_2, 3_二酬粗品在 重結晶溶劑中加熱溶解后緩慢降溫析晶，過濾后得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二 酮；所述重結晶溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中的一種或多種。
9. 根據權利要求8所述的精制4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品的方法，其 特征在于，所述重結晶溶劑與4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品的重量比為5? 10 :1 ;降溫析晶溫度為0?5°C。
10. 根據權利要求8所述的精制4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品的方法， 其特征在于，所述重結晶溶劑和所述有機溶劑為同一種溶劑。
【專利摘要】本發明公開了一種4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮的合成方法，包括：在有機溶劑中，4-乙基-2,3-雙氧哌嗪先與硅烷化試劑反應，然后再與4-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯在堿性條件下進行縮合反應，得到4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮。本發明還提供了一種4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮精制方法。采用本發明的方法，產品純度高，工藝簡單，收率高，適于工業化生產。本發明得到的4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮為4-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯或者氧哌嗪青霉素的生產提供高純度對照品(純度在98％以上)，同時可作為商品化有機化工中間體出售。
【IPC分類】C07D241-08
【公開號】CN104529914
【申請號】CN201410828786
【發明人】鄭裕義, 吳曉峰, 周忠波, 謝永居, 王冬冬
【申請人】江西富祥藥業股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月26日