一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機藥物合成技術領域，具體涉及一種新的瑞舒伐他汀鈣制備方法， 尤其涉及一種瑞舒伐他汀酰胺異構體的純化方法。
【背景技術】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣是日本鹽野義制藥株式會社在上世紀80年代末研制開發、篩選得 到的一個氨基喃啶衍生物。之后，AstraZeneca公司在除日本等東亞國家之外的世界范圍 內開發的新一代3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，于2003年2月首 次在加拿大上市，通用名為Rosuvastatin calcium，根據INN諧音，將其命名為瑞舒伐他汀 媽，商品名為Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用，優于已上市的其他他汀 類藥物，耐受性與安全性好，被譽為"超級他汀"，因而倍受人們的青睞，其市場前景廣闊。
[0003] 但瑞舒伐他汀鈣由于結構復雜，合成比較困難，現有技術中有許多的合成方法，都 存在收率底、步驟長、操作困難、產品質量差等缺陷，特別是異構體高，無有效辦法除去。歐 洲專利EP0521471公開了該化合物及其制備方法，如下式所示：
[0004]
【主權項】
1. 一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：包括以下步驟； (1) 將瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸與苯乙胺反應，再經結晶得到瑞舒伐他汀酰胺； (2) 將瑞舒伐他汀酰胺在堿性條件下水解、成鹽后得到瑞舒伐他汀鈣； 其制備路線如下；
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2. 根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的瑞舒伐他汀 酯選自瑞舒伐他汀甲酯（R = Me)、瑞舒伐他汀乙酯（R = Et)、瑞舒伐他汀叔丁酯（R = t-Bu) 或瑞舒伐他汀內酯，結構式如下：
3. 根據權利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的瑞舒伐他汀 酯選自瑞舒伐他汀甲酯（R = Me)或瑞舒伐他汀內酯。
4. 根據權利要求1至3任一項所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的 瑞舒伐他汀酸結構式如下：
5. 根據權利要求4所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的苯乙胺選自 (±)-苯乙胺、S-苯乙胺或R-苯乙胺。
6. 根據權利要求5所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的苯乙胺選自 S-苯乙胺。
7. 根據權利要求4所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，瑞舒伐 他汀酯或瑞舒伐他汀酸與苯乙胺反應，是在溶劑中反應，且該溶劑選自醚類、酯類、烴類或 者芳香類溶劑或其混合物。
8. 根據權利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的溶劑選自四 氫呋喃、乙酸乙酯、正庚烷、氯仿、甲苯和二甲苯中的一種或一種以上的混合物。
9. 根據權利要求8所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的溶劑選自甲 苯。
10. 根據權利要求4所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，瑞舒 伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩爾比為I. Omol:0· 9?2. Omol0
11. 根據權利要求10所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，瑞舒 伐他汀醋或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩爾比為I. Omol: L 05?I. 2mol 〇
12. 根據權利要求4所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，結晶 所用的溶劑為甲基叔丁基醚。
13. 根據權利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的甲基叔丁基 醚與瑞舒伐他汀酰胺的質量比為2?10 :1。
14. 根據權利要求13所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的甲基叔丁 基醚與瑞舒伐他汀酰胺的質量比為3?6 :1。
15. 根據權利要求1至14任一項所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：該制 備方法具體包括以下步驟； (1) 將瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸為起始原料，加入甲苯和苯乙胺進行反應，反應溫 度為50°C?120°C，反應時間為2?20小時；反應結束后，加入水和鹽酸，調節pH至5左右， 分去水層，有機層真空減壓濃縮得到瑞舒伐他汀酰胺粗品油狀物；將油狀物中加入甲基叔 丁基醚，升溫溶清；溶清后，保溫，然后降溫到0?40度，保溫析晶1?10小時，優選25? 30度，保溫2?4小時，保溫結束后，甩濾，所得固體用冷的甲基叔丁基醚漂洗數次，干燥得 到白色固體，得到瑞舒伐他汀酰胺固體； (2) 將瑞舒伐他汀酰胺溶解于乙醇中，加入氫氧化鈉，在40?50度反應至終點，減壓 濃縮蒸除乙醇，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水層加入乙酸乙酯，用鹽酸調節PH值到3?5 后，萃取分層，有機層減壓濃縮至干，然后加入水和氫氧化鈉，攪拌溶解，并調節PH值為8? 9,最后滴加醋酸鈣溶液，充分結晶后，過濾，減壓干燥得到瑞舒伐他汀鈣。
16.根據權利要求15所述的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，反應 溫度為l〇〇°C?110°C，反應時間為10?12小時。
【專利摘要】本發明提供一種高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法，以瑞舒伐他汀酯或酸為起始原料，經過胺解、水解、成鹽制得瑞舒伐他汀鈣，該方法反應過程操作簡便，各步產物易于分離純化，收率90％以上，且能夠得到較高化學純度及光學純度的中間體，經HPLC測定，化學純度≥99.5％，光學純度≥99.5％ee。
【IPC分類】C07D239-42
【公開號】CN104529908
【申請號】CN201410766091
【發明人】朱建榮, 鐘宏班, 張中良, 王法平, 陳見陽
【申請人】浙江京新藥業股份有限公司, 上虞京新藥業有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月12日