專利名稱：對液體粘合劑組合物進行電子束滅菌的方法
技術領域：
本發明涉及本發明涉及對液體組合物進行處理的方法，所述組合物是有用的生物醫用粘合劑和密封膠，尤其涉及對其進行滅菌的方法。更具體地說，本發明涉及用電子束輻照對單體液態粘合劑組合物(例如1,1-二取代的乙烯單體)進行滅菌的方法。
2．有關的現有技術已知有一些對單體和聚合物組合物進行滅菌的方法。
授予McDonnell等的美國專利No.5,530,037揭示了用γ射線對氰基丙烯酸酯進行滅菌的方法。另外，還揭示了一些其他的方法，包括電離輻射的方法。然而，這些方法中的大多數被認為不適用于氰基丙烯酸酯粘合劑。特別是在上述No.5,530,037專利中提到電子束加速器具有相對低的穿透性，因此僅對容器的外表面進行滅菌時是有效的。
授予Pomerantz等的美國專利No.2,904,392揭示了將各種化學品、汽油、聚合塑料或可聚合的單體包裝在由薄膜制成的袋中并對該袋進行高強度電離輻射滅菌的方法。所述輻射可由高壓電子加速器產生的高能電子束獲得。對于單體，適用的輻射劑量可用于引發聚合反應，而不必借助于化學催化劑或助催化劑。用此方法可在低溫下進行聚合反應，并且得到的聚合物基本上是純凈的。
授予Stehlik的美國專利No.3,704,089揭示了用于對α氰基丙烯酸的酯類單體進行滅菌的方法。所述滅菌是在所述酯類冷卻之后，更好的是在其凝固點之下通過電離輻射(如Co 60-γ射線)進行的。
授予Schmitz等的美國專利No.2,921,006揭示了用高能電子使有機化合物進行聚合反應，更具體的是揭示了這些化合物在液態或固態通過高能電子束輻照進行聚合反應。這些有機化合物被放置在用鋁片覆蓋的儲器中。
授予Steigerwald的美國專利No.3,122,633揭示了用于通過將聚合物有機材料細分成許多小體積，并在該細分狀態下用電子束源對該材料進行輻照，使液體材料進行聚合反應的裝置。
授予Nablo的美國專利No.3,780,308揭示了對容器和其他制品(其壁對于相對較低能量的電子具有高的比能吸收)進行表面滅菌和/或表面處理。電子束略微穿透容器壁進行表面滅菌，而電子基本上被吸收在壁內以產生最少量的x射線。
發明概述本發明涉及用電子束輻射對容器中的液體粘合劑組合物(較好的是單體組合物)進行滅菌的方法。本發明的液體粘合劑組合物可包含1,1-二取代的乙烯單體。
本發明使用電子束輻射對容器內的液體粘合劑組合物進行滅菌。在較好的實例中，基本上沒有引發單體液態粘合劑組合物的聚合反應，因此不影響這些單體的使用。電子束輻照的優點包括在生產線上能在幾秒鐘里對液體組合物進行滅菌而不會引發顯著的聚合反應，而且其穿透性較γ輻射低。經滅菌的液體粘合劑組合物具有良好的儲存期限和優異的穩定性。在電子束輻照期間該液體組合物的溫度僅在室溫上下發生輕微變化。另外，滅菌之后不需要進行微生物測試，也不需要檢疫期。
較好實施方案的詳細描述本發明涉及用電子束輻射對容器中的液體粘合劑組合物進行滅菌。在具體實施方案中，對所述液體粘合劑組合物進行電子束輻照的劑量約為0.5-10Mrad(5-100kGy)，較好為約1.0-5.0Mrad(10-50kGy)，更好為2-3Mrad(20-30kGy)。輻照時間與電子束強度有關，通常為十分之幾秒至數秒(取決于輸送帶速度)，較好為短于一分鐘。輻照時間可根據當時的電子束強度而每天不同。可以使用劑量計測定樣品的輻照劑量。
電子束輻照源有若干種。兩種主要的電子束加速器為(1)高頻高壓加速器，它采用絕緣芯變壓器，(2)射頻(RF)線性加速器(linacs)。高頻高壓加速器是一種粒子加速器(4.5MeV)，賦予電子以能量。通過安置在玻璃絕緣束射管(加速管)長度內的加速器電極的靜電場產生高能電子并加速。這些通過真空束射管和束射傳送器(漂移管)的電子進入磁偏轉系統，以在經過電子束窗離開真空系統之前產生“掃描”電子束。該劑量可通過控制掃描百分率、電子束電流和輸送帶速度而進行調節。
所述液體粘合劑組合物可以置于任何一種電子束至少可部分穿透的容器中，所述容器包括(但不限于)玻璃、塑料和薄膜制成的袋。在本發明的實施方案中，所述容器可以被密封或有一個開口。玻璃容器的實例包括(但不限于)安瓿、管形瓶、注射管、吸移管、涂布器等等。電子束輻射的穿透性與包裝有關。如果來自固定的電子束一側的穿透性不夠，則可轉動容器以達到足夠的穿透性。也可以是電子束源圍繞固定的包裝轉動。為了測定劑量分布和產品中劑量穿透情況，可繪制劑量分布圖。這將標出產品中最小和最大劑量區域。
在實施方案中，裝有液體粘合劑組合物的容器經電子束輻射滅菌之后，對該容器可進行γ輻照。例如，可將該容器置于一個含有其它需要進行滅菌的組分的箱包中。然后可以對整個箱包進行滅菌。除了γ輻照之外，所述整個箱包還可以用化學方法(例如用環氧乙烷或過氧化氫蒸汽)、物理方法(例如干熱)或其它方法(例如微波輻射和電子束輻射)進行滅菌。
這些實施方案中的液體組合物較好為單體粘合劑組合物。在這些實施方案中，所述單體是1,1-二取代的乙烯單體，如α-氰基丙烯酸酯。較好的是本發明的單體組合物和由該單體組合物形成的聚合物可用作組織粘合劑(tissueadhesive)、用于防止出血或覆蓋開放性傷口的密封膠以及用于其它的生物醫學應用。例如，它們可用于外科手術切開或外傷性撕裂的組織；阻止血液從傷口流出；藥物遞送；燒傷敷料；以及幫助活體組織的修補和再生長。
常規的外科用粘合劑組合物含有具有降低薄膜強度的不利影響的增塑劑。現已發現，與上述論點相反，在某些情況下，加入較多量的增塑劑，薄膜的強度(如韌性)不會降低。根據粘合劑組合物中所使用的具體的酸性穩定劑以及單體的純度，加入較多量的增塑劑可提高在傷口上所形成的粘合體的韌性。酸性穩定劑對本發明的組合物中的單體的聚合反應不會產生明顯的影響，而且隨著增塑劑量的增加，薄膜的強度提高。
本發明中可使用的單體可容易地進行聚合，如可陰離子聚合或自由基聚合，形成聚合物。這些單體包括那些所形成的聚合物可(但不是必須)生物降解的單體。可參閱美國專利No.5,328,687，該專利文獻在此引用參考。“組織毒性”(histotoxicity)是指不利的組織反應，如由于組織中毒性物質的存在而發炎。
適宜的1,1-二取代的乙烯單體包括(但不限于)具有下列通式的單體；(Ⅰ)HRC=CXY式中X和Y各為強吸電子基團，R為H、-CH=CH2，或者當X和Y均為氰基時，R為C1-C4烷基。
式(Ⅰ)范圍內的單體的實例包括α-氰基丙烯酸酯、偏二氰乙烯、偏二氰乙烯的C1-C4烷基同系物、亞甲基丙二酸二烷基酯、酰基丙烯腈、通式CH2=CX’Y’(式中X’為-SO2R’或-SO3R’,Y’為-CN、-COOR’、-COCH3、-SO2R’或-SO3R’,R’為H或烴基)的亞磺酸乙烯酯和磺酸乙烯酯。
用于本發明的較好的式(Ⅰ)單體為α-氰基丙烯酸酯。這些單體是現有技術中已知的，它們具有下列通式 式中R2為氫，R3為烴基或取代的烴基；具有通式-R4-O-R5-O-R6的基團，式中R4為具有2-4個碳原子的1,2-亞烷基，R5為具有2-4個碳原子的亞烷基，R6為具有1-6個碳原子的烷基；或者具有通式 的基團，式中R7為 或-C(CH3)2-，式中n為1-10，較好為1-5個碳原子，R8為有機部分。
適宜的烴基和取代的烴基的實例包括具有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基；被酰氧基、鹵代烷基、烷氧基、鹵原子、氰基或鹵代烷基取代的直鏈或支鏈C1-C16烷基；具有2至16個碳原子的直鏈或支鏈烯基；具有2至12個碳原子的直鏈或支鏈炔基；環烷基；芳烷基；烷芳基；以及芳基。
有機部分R8可以是取代的或未取代的，可以是直鏈、支鏈或環狀的，飽和、不飽和或芳族的。所述有機部分的實例包括C1-C8烷基部分、C2-C8烯基部分、C2-C8炔基部分、C3-C12環脂部分、芳基部分，如苯基和取代的苯基以及芳烷基部分，如芐基、甲基芐基和苯基乙基。其它的有機部分包括取代的烴基部分，如鹵代(如氯代、氟代和溴代烴基)和氧代(如烷氧基取代的烴基)烴基部分。較好的有機基團有具有1至8個碳原子的烷基、烯基和炔基部分及其鹵代衍生物。特別好的是具有4至6個碳原子的烷基部分。
在式(Ⅱ)的氰基丙烯酸酯單體中，R3較好為具有1-1O個碳原子的烷基或式-AOR9的基團，式中A為具有2至8個碳原子的二價直鏈或支鏈亞烷基或氧化烯基部分，R9為具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。
用式-AOR9表示的基團的實例包括1-甲氧基-2-丙基、2-丁氧基乙基、異丙氧基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
本發明中所用的較好的α-氰基丙烯酸酯單體為氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸十二烷基酯、氰基丙烯酸2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-異丙氧基乙酯或氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯。
式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯可以根據現有技術中已知的方法制備。參閱美國專利No.2,721,858和3,254,111，這兩篇專利文獻均在此引用參考。例如，可以通過使氰基乙酸烷基酯與甲醛在非水有機溶劑中在堿性催化劑的存在下反應，然后在阻聚劑的存在下使無水中間體聚合物高溫分解，從而制備α-氰基丙烯酸酯。制得的α-氰基丙烯酸酯單體具有低的含濕量，且基本上無雜質，這對于生物醫學上的應用是較好的。
R3為式-R4-O-R5-O-R6的基團的式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯可根據授予Kimura等的美國專利No.4,364,876中揭示的方法制備，該專利文獻在此引用參考。在Kimura等的方法中，通過使氰基乙酸與醇酯化，產生氰基乙酸酯，或者使氰基乙酸酯和醇發生酯交換；在催化劑的存在下，使氰基乙酸酯和甲醛或低聚甲醛以0.5-1.5∶1(較好為0.8-1.2∶1)的摩爾比縮合，得到縮合物；使該縮合反應混合物直接解聚，或者在去除縮合反應催化劑之后解聚，以產生粗制的氰基丙烯酸酯；蒸餾該粗制的氰基丙烯酸酯，形成高純度的氰基丙烯酸酯，從而制備α-氰基丙烯酸酯。
R3為式 的基團的式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯可根據上述授予Kronenthal等的美國專利No.3,995,641中所揭示的步驟制備，該對比文獻在此引用參考。在Kronenthal等人的方法中，該α-氰基丙烯酸酯單體是通過下述步驟制備的使α-氰基丙烯酸的烷基酯與環狀1,3-二烯反應，形成第爾斯-阿爾德加合物，然后使該加合物進行堿解，再酸化，形成相應的α-氰基丙烯酸加合物。該α-氰基丙烯酸加合物最好用溴代乙酸烷基酯酯化，產生相應的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加合物。α-氰基丙烯酸加合物也可以通過與亞硫酰氯反應轉化為α-氰基丙烯酰鹵加合物。然后使該α-氰基丙烯酰鹵加合物與羥基乙酸烷基酯或甲基取代的羥基乙酸烷基酯反應，分別產生相應的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加合物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加合物。最后除去環狀1,3-二烯保護基團，在略微不足量的馬來酐的存在下加熱該加合物，使α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加合物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加合物轉化為相應的α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯。
式(Ⅱ)的單體的實例包括氰基戊二烯酸酯和下式的α-氰基丙烯酸酯 式中Z為-CH=CH2,R3的定義如上所述。R3為具有1-10個碳原子的烷基的式(Ⅲ)的單體(即2-氰基戊-2,4-二烯酸酯)可以通過下述方法制備在催化劑(如氯化鋅)的存在下，使適宜的2-氰基乙酸酯與丙烯醛反應。在美國專利No.3,554,990中揭示了該制備2-氰基戊-2,4-二烯酸酯的方法，該專利文獻在此引用參考。
較好的單體是α-氰基丙烯酸烷基酯，更好的是α-氰基丙烯酸辛酯，特別好的是α-氰基丙烯酸2-辛酯。本發明中所用的單體應該是很純的，基本上不含雜質(如外科級)。
本發明的組合物可以包含至少一種增塑劑，所述增塑劑賦予在傷口上或切口上所形成的聚合單體以柔韌性。所述增塑劑最好基本上不含或完全不含水分，而且應不會明顯地影響單體的聚合反應。
在美國專利No.5,259,835和5,328,687以及美國專利申請No.08/609,921、08/714,288、08/909,845、08/755,007、08/920,876和08/488,411中列舉了一些其它的組合物，這些文獻的全文在此引用參考。
適宜的增塑劑的實例包括檸檬酸乙酰基三丁酯、癸二酸二甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三(2-乙基己基)酯、磷酸三(對甲苯酯)、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、偏苯三酸三辛酯、戊二酸二辛酯及其混合物。較好的增塑劑是檸檬酸三丁酯和檸檬酸乙酰基三丁酯。在實施方案中，適宜的增塑劑包括聚合物增塑劑，如聚乙二醇(PEG)酯和封端的PEG酯或醚、聚戊二酸酯和聚已二酸酯。
本發明的組合物還可以包含至少一種抑制聚合反應的酸性穩定劑。這些穩定劑也可包含陰離子穩定劑和自由基穩定劑的混合物。
適宜的陰離子穩定劑的實例包括(但不限于)磺內酯(如α-氯-α-羥基-鄰甲苯磺酸-γ-磺內酯)、二氧化硫、硫酸、磺酸、內酯、三氟化硼、有機酸，如乙酸或磷酸、硫酸烷基酯、亞硫酸烷基酯、3-環丁烯砜(3-sulfolene)、烷基砜、烷基亞砜、硫醇和硫醚及其混合物。較好的陰離子穩定劑是有機酸的酸性穩定劑，如乙酸或磷酸。在實施方案中，二氧化硫穩定劑的用量少于100ppm，較好為5-75ppm，更好為20-50ppm。磺內酯和/或三氟乙酸的用量為500-3000ppm。
適宜的自由基穩定劑的實例包括氫醌、氫醌-甲基醚、兒茶酚、連苯三酚、苯醌、2-羥基苯醌、對甲氧基酚、叔丁基兒茶酚、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯和叔丁基氫醌。在實施方案中，BHA的用量為1000-5000ppm。
適宜的酸性穩定劑包括水溶液pKa電離常數為-12-7，約-5-7，較好約為-3.5-6，更好約為2-5.5的那些穩定劑。例如，適宜的酸性穩定劑包括硫化氫(pKa7.0)、碳酸(pKa6.4)、三乙酰基甲烷(pKa5.9)、乙酸(pKa4.8)、苯甲酸(pKa4.2)、2,4-二硝基酚(pKa4.0)、甲酸(pKa3.7)、亞硝酸(pKa3.3)、氫氟酸(pKa3.2)、氯乙酸(pKa2.9)、磷酸(pKa2.2)、二氯乙酸(pKa1.3)、三氯乙酸(pKa0.7)、2,4，6-三硝基苯酚(苦味酸)(pKa0.3)、三氟乙酸(pKa0.2)、硫酸(pKa-3.0)及其混合物。在實施方案中，三氟乙酸的用量為500-1500ppm。
當向粘合劑組合物中加入上述酸性穩定劑時，增塑劑的加入量約為0.5-16重量％，較好約為3-9重量％，更好約為5-7重量％，此時與增塑劑和酸性穩定劑的用量在上述范圍之外的聚合單體相比，聚合單體的薄膜強度(如柔韌性)得到提高。
所用的酸性穩定劑的濃度可因酸的強度而異。例如，當使用乙酸時，采用的濃度為80-200ppm(重量/重量)，較好為90-180ppm(重量/重量)，更好為100-150ppm(重量/重量)。當使用更強的酸，如磷酸時，采用的濃度為20-80ppm(重量/重量)，較好為30-70ppm(重量/重量)，更好為40-60ppm(重量/重量)。在一些實施方案中，三氟乙酸的用量約為100-3000ppm，較好為500-1500ppm。在另外一些實施方案中，磷酸的用量約為10-200ppm，較好為50-150ppm，更好為75-125ppm。
在美國專利No.5,624,669、5,582,834、5,575,997、5,514,371、5,514,372、5,259,835和5,328,687中列舉了其它的組合物，這些專利文獻的全文在此引用參考。本發明的組合物還可含有至少一種對減少聚合物在體內生物降解時產生的活性甲醛濃度有效的生物相容劑(biocompatibleagent)(也可稱為“甲醛濃度減少劑”)。較好的是該組分為甲醛清除劑化合物。適用于本發明的甲醛清除劑化合物包括亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽的混合物；亞硫酸銨鹽；胺；酰胺；酰亞胺；腈；氨基甲酸酯；醇；硫醇；蛋白質；胺、酰胺和蛋白質的混合物；活性亞甲基化合物，如環酮以及具有β-二羰基的化合物；和不含羰基而含NH基團的雜環化合物，所述環由氮原子或碳原子組成，該環是不飽和的，或者當與苯基稠合時為不飽和或飽和的，NH基團與碳原子或氮原子連接，該原子直接通過雙鍵與另一個碳原子或氮原子連接。
本發明中可用作甲醛清除劑的亞硫酸氫鹽和亞硫酸鹽包括堿金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽，以及銨鹽，如亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫鋰、亞硫酸氫銨、亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸鋰、亞硫酸銨等等。
本發明中適用的胺的實例包括脂族和芳族胺，例如苯胺、聯苯胺、氨基嘧啶、甲苯-二胺、三亞乙基二胺、二苯基胺、二氨基二苯基胺、肼和酰肼。
適宜的蛋白質包括骨膠原、明膠、酪蛋白、大豆蛋白質、植物蛋白、角蛋白和動物膠。用于本發明的較好的蛋白質是酪蛋白。
本發明中適用的的酰胺包括脲、氨氰、丙烯酰胺、苯甲酰胺和乙酰胺。脲是優選的酰胺。
適宜的醇包括苯酚、1,4-丁二醇、d-山梨醇和聚乙烯醇。
適宜的具有β-二羰基的化合物的實例包括丙二酸、乙酰丙酮、乙基丙酮乙酸酯、丙二酰胺、丙二酸二乙酯或另一種丙二酸酯。
適用于本發明的較好的環酮包括環己酮或環戊酮。
本發明中適用的作為甲醛清除劑的雜環化合物的實例可參見美國專利No.4,127,382(Perry)，該專利文獻在此引用參考。這些雜環化合物包括苯并咪唑、5-甲基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、吲哚、吡咯、1,2,4-三唑、二氫吲哚、苯并三唑、二氫吲哚等等。
適用于本發明的較好的甲醛清除劑是亞硫酸氫鈉。
在本發明的實施過程中，向氰基丙烯酸酯中加入有效量的甲醛濃度降低劑(如甲醛清除劑化合物)。“有效量”是指足以減少聚合的氰基丙烯酸酯在體內生物降解過程中產生的甲醛的量。該量取決于活性甲醛濃度降低劑的種類，本領域的普通技術人員不需進行過多實驗即可容易地確定該量。
本發明中可以使用的甲醛濃度降低劑可以是游離的形式或者是微囊化形式。在美國專利申請No.08/714,288中列舉了一些其它的組合物，該文獻的全文在此引用參考。
當甲醛濃度降低劑微囊化時，它在氰基丙烯酸酯聚合物在體內生物降解過程中從微囊中連續地釋放出來。
對于本發明來說，甲醛濃度降低劑的微囊化形式是優選的，這是因為該實施方案通過甲醛濃度降低劑防止或明顯減少了氰基丙烯酸酯單體的聚合反應，從而提高了儲存期，并且有利于在使用時處理該單體組合物。
甲醛清除劑的微囊化可通過許多已知的微囊技術來實施。例如通過將涂敷聚合物溶解在揮發性溶劑(如二氯甲烷)中，使聚合物的濃度達到約6重量％；在攪拌下向涂敷聚合物/溶劑溶液中加入顆粒狀的甲醛清除劑化合物，使清除劑的濃度達到18重量％；在快速攪拌下向聚合物溶液中緩慢加入含有表面活性劑的礦物油溶液；在攪拌下蒸去揮發性溶劑；去除攪拌器；從礦物油中分離固體；洗滌并干燥微顆粒，從而達到微囊化。這些微顆粒的尺寸約為0.001至1000微米。
用于使甲醛濃度降低劑微囊化的涂敷聚合物應為在體內發生生物侵蝕的速率最好相同于或者快于單體形成氰基丙烯酸酯聚合物的速率的聚合物，而且該聚合物應具有低的固有水分含量。所述“生物侵蝕”可以是微囊物質發生物理或化學破裂的結果，例如由于體液的存在，微囊物質由固體到溶質，或者由于體內存在的介質使微囊物質發生生物降解。
可用于使甲醛濃度降低劑微囊化的涂敷材料的實例包括聚酯類，如聚乙醇酸(polyglycolic acid)、聚乳酸(polylactic acid)、聚-1,4-二噁烷-2-酮、聚草酸酯、聚碳酸酯、聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物、聚己內酯、聚-β-羥基丁酸酯、ε-己內酯和δ-戊內酯的共聚物、ε-己內酯和DL-雙交酯(dilactide)的共聚物和聚酯水凝膠；聚乙烯基吡咯烷酮；聚酰胺；明膠；清蛋白；蛋白質；骨膠原；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)；聚(二氫吡喃)；聚(縮醛)；聚(磷腈)；聚氨酯；聚(二喔星酮(dioxinones))；纖維素；以及淀粉。
可加入礦物油中的表面活性劑的實例包括市售的商品名為Triton x-100、Tween 20和Tween 80的那些表面活性劑。
本發明的組合物還可含有一種或多種輔劑，如增稠劑、藥劑等等，以提高該單體對具體醫藥應用的醫療效用。
適宜的增稠劑包括聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚-1,4-二噁烷-2-酮、聚草酸酯、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酯共聚物、聚己內酯、乳酸-己內酯共聚物、聚-3-羥基丁酸、聚原酸酯、聚丙烯酸烷基酯、丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯，和甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。甲基丙烯酸烷基酯和丙烯酸烷基酯的實例有聚(甲基丙烯酸2-乙基己酯)和聚(丙烯酸2-乙基己酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(丙烯酸丁酯)，以及各種丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯單體的共聚物，如聚(甲基丙烯酸酯丁酯-丙烯酸甲酯)。
為了提高由本發明的組合物形成的粘合劑的粘結強度，可以向本發明的單體組合物中加入二官能單體交聯劑。這些交聯劑是已知的。可參見授予Overhults的美國專利No.3,940,362，該專利文獻在此引用參考。適宜的交聯劑的實例包括烷基二(氰基丙烯酸酯)、異氰脲酸三烯丙酯、二丙烯酸亞烷酯(alkylene diacrylates)、二甲基丙烯酸亞烷酯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯和烷基二(2-氰基丙烯酸酯)。可以加入催化量的胺活化自由基引發劑或速率改性劑，以引發聚合反應或改變氰基丙烯酸酯單體與交聯劑共混物聚合反應的速率。
在許多實施方案中，粘合劑組合物中還可含有熱和/或光(如可見光或紫外光)活化引發劑和促進劑，引發含式(Ⅰ)化合物的氰基丙烯酸酯組合物的交聯。
本領域的普通技術人員可容易地選擇用于具體體系的具體引發劑，而不需要進行過分的實驗。適宜的用于氰基丙烯酸酯組合物聚合反應的引發劑包括(但不限于)洗滌劑組合物；表面活性劑，例如非離子表面活性劑，如聚山梨酯20(polysorbate 20)(如Tween 20TM)、聚山梨酯80(如Tween 80TM)和聚羥體(環氧丙烷-環氧乙烷共聚物)(poloxamers)，陽離子表面活性劑，如溴化四丁基銨，陰離子表面活性劑，如烷基二甲基芐基氯化銨苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)或其純組分，辛酸亞錫(2-乙基己酸亞錫(Ⅱ)(tin(Ⅱ)2-ethylheaxanoate))，和十四烷基硫酸鈉，以及兩性或兩性離子表面活性劑，如十二烷基二甲基(3-磺基丙基)氫氧化銨、內鹽；胺、亞胺和酰胺，如咪唑、色胺、脲、精氨酸和povidine；膦，亞磷酸鹽和鏻鹽，如三苯基膦和亞磷酸三乙酯；醇，如乙二醇，棓酸甲酯、抗壞血酸、單寧類和單寧酸；無機堿和鹽，如亞硫酸氫鈉、氫氧化鎂、硫酸鈣和硅酸鈉；硫的化合物，如硫脲和聚硫化物；環醚聚合物，如莫能菌素、無活菌素、冠醚、杯芳烴(calixarene)和聚環氧化物；環狀和無環碳酸酯，如碳酸二乙酯；相轉移催化劑，如Aliquat 336；以及有機金屬和乙酰丙酮化錳以及自由基引發劑。環烷酸鈷可用作過氧化物的加速劑。
本發明的組合物中還可含有纖維增強料和著色劑，即染料和顏料。適宜的纖維增強料的實例包括PGA微纖維、膠原微纖維、纖維素微纖維和烯烴微纖維。適宜的著色劑的實例包括1-羥基-4-[4-磺基苯基-氨基]-9,10蒽二酮(D+C紫色No.2)；6-羥基-5-[(4-磺基苯基)偶氮]-2-萘-磺酸的二鈉鹽(FD+C黃色No.6)；9-(鄰羧基苯基)-6-羥基-2,4,5,7-四碘-3H-呫噸-3-酮，二鈉鹽，一水合物(FD+C紅色No.3)；2-(1,3-二氫-3-氧代-5-磺基-2H-亞吲哚-2-基)-2,3-二氫-3-氧代-1H-吲哚-5-磺酸二鈉鹽(FD+C藍色No.2)；以及[酞菁(2-)]銅。
根據使用者的具體要求，本發明的液體組合物可用已知的方法施用，如用玻璃攪棒施用，用無菌刷施用，或者用醫藥用滴管施用。然而，在許多情況下，最好是在加壓氣溶膠配藥袋中將粘合劑組合物置于相容性無水噴射劑的溶液中。
實施例下述的實施例用于說明本發明的具體實施方案。這些實施例只是用于進行說明，而本發明并不限于這些實施例中所列的材料、條件或工藝參數。
表1列出了表2-7中試驗1-20中所用的穩定劑濃度。表8列出了表9-11中試驗1-27中所用的穩定劑濃度。
表2和表5分別列出了當進行電子束輻射滅菌時，含少于5ppm SO2以及不含SO2的氰基丙烯酸2-辛酯單體組合物的初始粘度。表3-4列出了含少于5ppm SO2的氰基丙烯酸2-辛酯組合物在經過電子束輻射滅菌后其粘度隨時間(d=天數)的變化。表6-7列出了不含SO2的氰基丙烯酸2-辛酯組合物在經過電子束輻射滅菌后其粘度隨時間的變化。粘度的變化是對聚合反應的衡量，因而也是對液體粘合劑單體組合物的穩定性的衡量。
表9列出了當進行電子束輻射滅菌時，含少于1500ppm氫醌以及27ppmSO2的氰基丙烯酸2-辛酯單體組合物的初始粘度。表10-11顯示出含穩定劑的單體組合物在電子束輻射滅菌后其粘度變化很小，因而具有良好的穩定性。表12顯示出氰基丙烯酸正丁酯單體組合物在進行電子束輻射滅菌后也具有良好的穩定性。
在80℃進行的為了分析穩定性和自身壽命的加速穩定性試驗結果中，在80℃的3天為室溫的約6個月，在80℃的6天為室溫的約1年，以及在80℃的12天為室溫的約2年。N.D.表示沒有數據。粘度是在25℃測定的。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表1權利要求
1．對液體單體粘合劑組合物進行滅菌的方法，所述方法包括以下步驟將所述組合物置于一容器中，對所述容器進行電子束輻照，輻照劑量足以使所述組合物滅菌。
2．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述組合物含有1,1-二取代的乙烯單體。
3．如權利要求2所述的方法，其特征在于所述單體是氰基丙烯酸辛酯或氰基丙烯酸丁酯。
4．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述容器是密封的。
5．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述容器是電子束至少可部分穿透的。
6．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述容器由玻璃制成。
7．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述容器由塑料制成。
8．如權利要求6所述的方法，其特征在于所述容器選自安瓿、管形瓶、注射管、吸移管、管子和涂布器。
9．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述電子束輻照的劑量為0.5-10.0Mrad。
10．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述電子束輻照的劑量為1.5-5.0Mrad。
11．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述劑量為2.0-3.0Mrad。
12．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述進行電子束輻照的時間短于1分鐘。
13．如權利要求1所述的方法，其特征在于還包括在對容器進行電子束輻照時轉動所述容器。
14．如權利要求1所述的方法，其特征在于對所述容器進行化學、物理或輻射滅菌。
15．如權利要求1所述的方法，其特征在于還包括對所述容器進行γ射線輻照、微波輻照、環氧乙烷、過氧化氫蒸汽或干熱處理。
16．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述組合物還包含水溶液pKa為-12至7的穩定劑。
17．如權利要求16所述的方法，其特征在于所述穩定劑選自二氧化硫、硫酸、三氟乙酸、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、氫醌和磺內酯。
18．如權利要求16所述的方法，其特征在于所述穩定劑是丁基化羥基苯甲醚。
19．如權利要求16所述的方法，其特征在于所述穩定劑是硫酸。
20．如權利要求17所述的方法，其特征在于所述二氧化硫的含量小于27ppm。
21．如權利要求16所述的方法，其特征在于所述穩定劑為氫醌。
22．如權利要求1所述的方法，其特征在于所述組合物還含有增稠劑。
23．如權利要求22所述的方法，其特征在于所述增稠劑選自聚丙烯酸烷基酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚-1,4-二噁烷-2-酮、聚草酸酯、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己內酯、乳酸-己內酯共聚物、聚-3-羥基丁酸、聚原酸酯、聚丙烯酸烷基酯、丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯，以及甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。
24．如權利要求1所述的方法，其特征在于基本上不引發液體粘合劑組合物的聚合反應。
全文摘要
本發明揭示了對液體粘合劑組合物進行滅菌的方法,包括將所述組合物裝入容器中對其進行電子束輻照。
文檔編號C08F2/48GK1297360SQ99805096
公開日2001年5月30日 申請日期1999年1月19日 優先權日1998年2月18日
發明者T·希基, U·A·斯圖爾特 申請人:科樂醫藥有限公司