本發明涉(she)及(ji)(ji)生物(wu)醫藥，尤其是涉(she)及(ji)(ji)一種甾體化合物(wu)及(ji)(ji)其制(zhi)備方法和應用(yong)。

背景技術：

1、甾(zai)體廣泛(fan)存在于植物、動物及微生物中，是(shi)小分子藥物的重要類(lei)型(xing)。目前已有超過(guo)300余(yu)種甾(zai)體類(lei)化合物被開發應用(yong)于臨床(chuang)的疾病(bing)治療，市場規模高達100億美(mei)元以(yi)上(shang)。然而，基于環骨架(jia)變(bian)換(擴(kuo)環/縮(suo)環)的甾(zai)體卻報道(dao)甚(shen)少。

2、6/6/6/6/5型(xing)五(wu)環甾(zai)體(ti)(ti)是一(yi)類(lei)罕見的(de)(de)(de)甾(zai)體(ti)(ti)類(lei)化合(he)物(wu)。目(mu)前已(yi)報(bao)道(dao)的(de)(de)(de)此類(lei)天(tian)然產物(wu)僅(jin)有20余種，分布于海洋真(zhen)菌(jun)、植物(wu)內生菌(jun)等。這(zhe)類(lei)甾(zai)體(ti)(ti)化合(he)物(wu)的(de)(de)(de)制(zhi)備主要通過從真(zhen)菌(jun)中分離純化獲得，尚無(wu)合(he)成(cheng)(cheng)方法報(bao)道(dao)。然而，6/6/6/6/5型(xing)五(wu)環甾(zai)體(ti)(ti)在天(tian)然資源中的(de)(de)(de)含量較低，極大(da)的(de)(de)(de)阻礙了其深入的(de)(de)(de)生物(wu)學功(gong)能(neng)與(yu)作用機制(zhi)的(de)(de)(de)研究，亟待發展高效(xiao)、簡潔的(de)(de)(de)合(he)成(cheng)(cheng)方法，并探討(tao)其生物(wu)學功(gong)能(neng)。

技術實現思路

1、本發(fa)明旨(zhi)在至少(shao)解決現有技術(shu)中存在的(de)技術(shu)問題(ti)之一。為此(ci)，本發(fa)明第一方面提出一種(zhong)甾(zai)體化合物，具有抗炎效果。

2、本發明第(di)二方(fang)(fang)面還提供(gong)一(yi)種(zhong)甾(zai)體化(hua)合(he)物的(de)制備方(fang)(fang)法。

3、本發明(ming)第三方面還提供一種甾體化合物(wu)的應(ying)用(yong)。

4、根據本發(fa)明的第一方面實(shi)施例提(ti)供的甾(zai)體(ti)化合物(wu)或其藥學(xue)上可接受的鹽，具有式(shi)(shi)i或式(shi)(shi)ii所(suo)示的結構：

5、

6、其(qi)中，x選自o或n，當(dang)選自o時，r3不存在；

7、r1選自c1～10的烷基(ji)或被(bei)羥基(ji)、乙(yi)酰氧基(ji)中的一種(zhong)取代的c1～10的烷基(ji)、c2～10的烯基(ji)；

8、r2選(xuan)自(zi)h、鹵素、c1～6的(de)(de)烷基(ji)、c1～6的(de)(de)烷氧(yang)基(ji)；或(huo)者r2選(xuan)自(zi)苯基(ji)或(huo)被羥基(ji)、c1～6的(de)(de)烷基(ji)取代(dai)的(de)(de)苯基(ji)，并(bing)與相(xiang)鄰的(de)(de)苯醌形成稠環；

9、r3選自h、c1～6的烷基、苯(ben)基、芐基。

10、根(gen)據本發明(ming)實施例的甾(zai)體化合物(wu)，至少(shao)具有(you)(you)如下有(you)(you)益效(xiao)果：

11、本發明(ming)提供的一(yi)系(xi)列結構新穎的載體化合物能夠降(jiang)低lps誘導的細胞水(shui)平上相關炎癥因(yin)子mrna水(shui)平表達(da)，具(ju)有抗炎作用。

12、根據本發明的一(yi)些實(shi)施(shi)例(li)，r1選自如下結(jie)構式中的一(yi)種：

13、

14、根據本發明的一些實施例(li)，所述甾體化合物(wu)或其藥學(xue)上可接(jie)受的鹽選自(zi)以(yi)下結構(gou)式中的一種(zhong)：

15、

16、根(gen)據(ju)本(ben)發明的(de)第二方(fang)面實施例提供(gong)的(de)所述(shu)的(de)甾體化合物(wu)的(de)制備方(fang)法(fa)，包括(kuo)如下(xia)步驟：

17、將(jiang)化(hua)合(he)物i、化(hua)合(he)物ii、氧化(hua)劑和溶劑混(hun)合(he)進(jin)行反(fan)應(ying)，得到；

18、其中(zhong)，化合(he)物i的結構式如下：

19、r4選(xuan)自羥(qian)基(ji)、c2～5的(de)(de)酰氧基(ji)、c1～6的(de)(de)烷氧基(ji)、疊氮基(ji)、烷胺基(ji)、酰胺基(ji)、磺酰胺基(ji)中的(de)(de)一種；

20、化合物(wu)ii選自以下結構式中的(de)一種：

21、

22、根據本發明實施例的甾(zai)體化合物的制備方法，至少具(ju)有如下(xia)有益效(xiao)果：

23、本發明以化(hua)合物(wu)(wu)i為原料(liao)，在氧化(hua)劑條件(jian)下一步反應制備(bei)得(de)到甾體化(hua)合物(wu)(wu)，該(gai)方法具有選擇性高、可規模化(hua)制備(bei)、關(guan)鍵步驟無需保護的(de)特(te)點。

24、根據本(ben)發明的一(yi)些實(shi)施例，所(suo)述氧(yang)化(hua)(hua)劑選自對(dui)苯(ben)(ben)醌(kun)(kun)、鄰苯(ben)(ben)醌(kun)(kun)、二(er)氯(lv)二(er)氰基苯(ben)(ben)醌(kun)(kun)、四氯(lv)苯(ben)(ben)醌(kun)(kun)、1，4-萘(nai)醌(kun)(kun)、1，2-萘(nai)醌(kun)(kun)，2，6-萘(nai)醌(kun)(kun)、鄰菲(fei)醌(kun)(kun)、對(dui)菲(fei)醌(kun)(kun)、蒽醌(kun)(kun)、茜草素、氧(yang)化(hua)(hua)銀、醋酸銅(tong)(tong)、氯(lv)化(hua)(hua)銅(tong)(tong)、三氟甲磺酸銅(tong)(tong)、溴化(hua)(hua)銅(tong)(tong)、氧(yang)氣中的至少一(yi)種。

25、根據本發明的一些(xie)實施例(li)，所述溶劑選自甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)、醋酸(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)、三氟乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)、鹽(yan)酸(suan)(suan)、硫(liu)酸(suan)(suan)、醋酸(suan)(suan)酐(gan)、氯(lv)仿、二(er)(er)氯(lv)甲(jia)(jia)烷、乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯、乙(yi)(yi)腈、四氫呋喃、1，4-二(er)(er)氧(yang)六環(huan)、乙(yi)(yi)醚、二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)亞(ya)砜(feng)、n,n-二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)甲(jia)(jia)酰胺、甲(jia)(jia)醇、乙(yi)(yi)醇和正庚烷中的至少(shao)一種。

26、根據本發明的一些實(shi)施例，所述溶劑選自正庚烷(wan)和甲(jia)(jia)(jia)酸、醋酸、丙酸、三氟乙(yi)(yi)酸、鹽酸、硫酸、醋酸酐(gan)、氯(lv)仿(fang)、二(er)氯(lv)甲(jia)(jia)(jia)烷(wan)、乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯、乙(yi)(yi)腈、四(si)氫(qing)呋喃、1，4-二(er)氧六(liu)環、乙(yi)(yi)醚(mi)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)基亞(ya)砜、n,n-二(er)甲(jia)(jia)(jia)基甲(jia)(jia)(jia)酰胺、甲(jia)(jia)(jia)醇或乙(yi)(yi)醇中(zhong)的一種組成(cheng)的混(hun)合溶劑。

27、根(gen)據(ju)本(ben)發明的(de)(de)一些(xie)實施例，所述反應(ying)的(de)(de)溫度為(wei)40℃～130℃。

28、根據本發明的一些實施例，所述反應的時間為1～6h。

29、根據本發明的一些實(shi)施例，所述(shu)化(hua)合物(wu)i、化(hua)合物(wu)ii和氧化(hua)劑的摩爾比為1:(0.001～1)：(0.5～5)。

30、根據本發明的(de)一些實施例，所述化(hua)(hua)合物i、化(hua)(hua)合物ii和氧(yang)化(hua)(hua)劑的(de)摩爾(er)比為1:(0.01～1)：(0.5～5)。

31、根據本(ben)發(fa)明的一些實施例，本(ben)發(fa)明在(zai)反應之后還包括純化的步驟(zou)。

32、根(gen)據本發明的一些實施例(li)，所述純化包(bao)括溶解、過(guo)濾、柱層(ceng)析、萃取和重結晶。

33、本(ben)發明第三(san)方面提供(gong)一種本(ben)發明所述的甾體化合物(wu)在(zai)準備治療和/或預防炎癥疾病藥物(wu)中的應用。

34、根據(ju)本發明(ming)的(de)一些實施例，本發明(ming)所述(shu)的(de)甾(zai)體化合物在制備治(zhi)療和/或預防由炎癥因子引起的(de)炎癥疾病藥物中(zhong)的(de)應用。

35、根據本發明的一些實施例(li)，所述(shu)炎癥因子包括tnf-α、il-1β、il-6。

36、根據本發明的一(yi)些實施例(li)，所述炎癥(zheng)疾病包括急性肺損傷、膿(nong)毒血癥(zheng)、類(lei)風濕(shi)性關節炎、慢性腎炎。

37、定義(yi)和一般術語

38、“c1-6的(de)(de)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”表示碳(tan)(tan)原(yuan)子(zi)(zi)總數(shu)(shu)為(wei)(wei)(wei)1-6的(de)(de)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，包括c1-6的(de)(de)直(zhi)鏈(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-6的(de)(de)支(zhi)鏈(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和c3-6的(de)(de)環(huan)(huan)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例如可(ke)以為(wei)(wei)(wei)碳(tan)(tan)原(yuan)子(zi)(zi)總數(shu)(shu)為(wei)(wei)(wei)1、2、3、4、5或6的(de)(de)直(zhi)鏈(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳(tan)(tan)原(yuan)子(zi)(zi)總數(shu)(shu)為(wei)(wei)(wei)1、2、3、4、5或6的(de)(de)支(zhi)鏈(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或者碳(tan)(tan)原(yuan)子(zi)(zi)總數(shu)(shu)為(wei)(wei)(wei)3、4、5或6的(de)(de)環(huan)(huan)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例如可(ke)以為(wei)(wei)(wei)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)己基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)環(huan)(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)環(huan)(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)環(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)己基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)。針(zhen)對“c1-10的(de)(de)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”具有與(yu)此相似的(de)(de)解釋，所不(bu)同的(de)(de)是，碳(tan)(tan)原(yuan)子(zi)(zi)數(shu)(shu)不(bu)同。

39、“c1-6的(de)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)”表示(shi)碳原子(zi)(zi)總(zong)(zong)數(shu)(shu)為(wei)1-6的(de)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)，包括(kuo)c1-6的(de)直鏈(lian)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)、c1-6的(de)支(zhi)鏈(lian)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)和c2-6的(de)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)，例如可以為(wei)碳原子(zi)(zi)總(zong)(zong)數(shu)(shu)為(wei)1、2、3、4、5或6的(de)直鏈(lian)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)、碳原子(zi)(zi)總(zong)(zong)數(shu)(shu)為(wei)1、2、3、4、5或6的(de)支(zhi)鏈(lian)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)或者碳原子(zi)(zi)總(zong)(zong)數(shu)(shu)為(wei)2、3、4、5或6的(de)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)，例如可以為(wei)甲氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)、乙氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)、正(zheng)丙氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)、異丙氧(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)等(deng)。

40、“c2-10的(de)烯(xi)基(ji)”表示具(ju)有一個或多個雙鍵的(de)直(zhi)鏈或支鏈的(de)烴基(ji)，并且該烯(xi)基(ji)的(de)碳原子總數為2-10，該基(ji)團中的(de)雙鍵可以在任意位置。

41、“鹵(lu)素”包括氟(fu)、氯、溴、碘(dian)中的(de)任(ren)意一(yi)個或兩個以上。

42、本發(fa)明(ming)(ming)的其它(ta)特(te)征和優(you)點(dian)將在隨后的說明(ming)(ming)書中闡述，并(bing)且，部分地從說明(ming)(ming)書中變得(de)顯(xian)而易見，或者通過實施本發(fa)明(ming)(ming)而了解。

技術特征：

1.一種甾(zai)體(ti)化(hua)合物或其(qi)藥學上可(ke)接受(shou)的(de)鹽，其(qi)特征在于，具有式i或式ii所示的(de)結構：

2.根據權利(li)要求1所述的甾體化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，r1選自如下結(jie)構式中(zhong)的一種：

3.根據權(quan)利(li)要求1或(huo)2所述的甾體化(hua)合物或(huo)其藥學上(shang)可接受的鹽，其特征在于，選自以下結構式中(zhong)的一種：

4.根據權利要求1～3任(ren)一項所述(shu)的(de)甾體化合物的(de)制備方法，其特征在(zai)于，包括如下步驟：

5.根據權利(li)要求4所述的制備方法，其特征在(zai)于，所述氧(yang)化(hua)劑選自(zi)對苯(ben)醌(kun)(kun)、鄰苯(ben)醌(kun)(kun)、二氯二氰基苯(ben)醌(kun)(kun)、四氯苯(ben)醌(kun)(kun)、1，4-萘(nai)醌(kun)(kun)、1，2-萘(nai)醌(kun)(kun)，2，6-萘(nai)醌(kun)(kun)、鄰菲醌(kun)(kun)、對菲醌(kun)(kun)、蒽醌(kun)(kun)、茜草素、氧(yang)化(hua)銀、醋酸銅(tong)、氯化(hua)銅(tong)、三氟甲磺(huang)酸銅(tong)、溴化(hua)銅(tong)、氧(yang)氣中的至少一(yi)種。

6.根據權利要求(qiu)4所述的制備方法，其(qi)特征在于，所述溶劑選自甲(jia)酸(suan)(suan)、醋酸(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)、三氟乙(yi)酸(suan)(suan)、鹽酸(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)、醋酸(suan)(suan)酐、氯仿、二(er)氯甲(jia)烷(wan)、乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯、乙(yi)腈、四氫呋喃、1，4-二(er)氧六環(huan)、乙(yi)醚、二(er)甲(jia)基(ji)亞砜(feng)、n,n-二(er)甲(jia)基(ji)甲(jia)酰胺、甲(jia)醇(chun)、乙(yi)醇(chun)和正庚烷(wan)中的至少一(yi)種。

7.根據權利要求4所述的制(zhi)備方(fang)法，其特征在于，所述反應(ying)的溫度為-40℃～130℃。

8.根據權利要(yao)求4所述(shu)的制(zhi)備(bei)方法，其(qi)特征(zheng)在于，所述(shu)反應的時間為1～6h。

9.根據權利要求4所述的(de)制備(bei)方法(fa)，其特征在于，所述化合(he)物i、化合(he)物ii和氧化劑(ji)的(de)摩(mo)爾比為1:(0.001～1)：(0.5～5)。

10.根據權利要求1～3任一(yi)項(xiang)所述的甾體化合物(wu)在制備預防和/或治療炎癥疾病(bing)藥物(wu)中的應(ying)用。

技術總結
本發明公開了一種甾體化合物及其制備方法和應用，該甾體化合物具有式I或式II所示的結構：其中，X選自O或N，當選自O時，R<subgt;3</subgt;不存在；R<subgt;1</subgt;選自C<subgt;1～10</subgt;的烷基或被羥基、乙酰氧基中的一種取代的C<subgt;1～10</subgt;的烷基、C<subgt;2～10</subgt;的烯基；R<subgt;2</subgt;選自H、鹵素、C<subgt;1～6</subgt;的烷基、C<subgt;1～6</subgt;的烷氧基；或者R<subgt;2</subgt;選自苯基或被羥基、C<subgt;1～6</subgt;的烷基取代的苯基，并與相鄰的苯醌形成稠環；R<subgt;3</subgt;選自H、C<subgt;1～6</subgt;的烷基、苯基、芐基。本發明提供一系列結構新穎的甾體化合物具有抗炎作用。

技術研發人員：鄧旭,彭電,馮濤,彭玲芳,周雨星,周應軍,曾光堯
受保護的技術使用者：中南大學
技術研發日：
技術公布日：2024/10/10