本發明涉(she)及化合物3-甲酸(suan)乙(yi)酯-5-叔(shu)丁氧羰基-呋(fu)喃(nan)并[2,3-c]吡咯的合成方(fang)法，即5-叔(shu)丁基-3-乙(yi)基-4h-呋(fu)喃(nan)并[2,3-c]吡咯-3,5(6h)-二甲酸(suan)基酯的合成方(fang)法。
背景技術：
化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)5-叔丁基-3-乙(yi)基-4h-呋喃(nan)(nan)并[2,3-c]吡(bi)咯-3,5(6h)-二(er)(er)甲酸基酯(pubchemcompoundid:121229892)及相關(guan)的(de)衍生物(wu)在藥物(wu)化(hua)學及有機合(he)(he)(he)成(cheng)中具有廣(guang)泛應用。目前(qian)5-叔丁基-3-乙(yi)基-4h-呋喃(nan)(nan)并[2,3-c]吡(bi)咯-3,5(6h)-二(er)(er)甲酸基酯的(de)合(he)(he)(he)成(cheng)方(fang)法鮮有文(wen)獻(xian)報道。因(yin)此，需(xu)要開(kai)發(fa)一個(ge)原料易得，操作方(fang)便，反應易于控制，總體收率(lv)適合(he)(he)(he)，適合(he)(he)(he)工(gong)業化(hua)生產(chan)的(de)合(he)(he)(he)成(cheng)方(fang)法。
技術實現要素：
本發明的(de)目的(de)是開發一種(zhong)具有(you)(you)原料(liao)易得，操作方(fang)便，反應(ying)易于控制，收率較(jiao)高的(de)5-叔丁(ding)基-3-乙(yi)基-4h-呋喃(nan)并(bing)[2,3-c]吡(bi)咯-3,5(6h)-二甲酸基酯的(de)合(he)成方(fang)法。主要(yao)解(jie)決目前沒(mei)有(you)(you)適合(he)工業(ye)化合(he)成方(fang)法的(de)技術問題。
本(ben)發(fa)明(ming)的(de)技術方案：一(yi)(yi)種5-叔丁基(ji)-3-乙基(ji)-4h-呋(fu)喃并[2,3-c]吡咯-3,5(6h)-二甲(jia)(jia)酸(suan)基(ji)酯的(de)合(he)(he)成方法，本(ben)發(fa)明(ming)分四(si)(si)步，第一(yi)(yi)步，首(shou)先由化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)1和炔丙(bing)(bing)胺(an)在(zai)甲(jia)(jia)醇(chun)中反應(ying)(ying)形成一(yi)(yi)個(ge)亞胺(an)的(de)中間(jian)體，再用(yong)硼氫化(hua)鈉還原亞胺(an)得(de)到(dao)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)2，第二步，加入boc酸(suan)酐，室溫條件下反應(ying)(ying)過夜(ye)得(de)到(dao)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)3，第三步，化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)3與二異丙(bing)(bing)基(ji)氨(an)基(ji)鋰反應(ying)(ying)形成一(yi)(yi)個(ge)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)3的(de)鋰鹽(yan)，加入氯甲(jia)(jia)酸(suan)乙酯反應(ying)(ying)得(de)到(dao)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)4，第四(si)(si)步，化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)4與3,6-二(2-吡啶基(ji))-1,2,4,5-四(si)(si)嗪(qin)溶于甲(jia)(jia)苯加熱(re)回流(liu)過夜(ye)得(de)到(dao)最終(zhong)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)5。反應(ying)(ying)式如下：
第(di)一步為(wei)二次加料(liao)，第(di)一次加料(liao)溫度(du)(du)為(wei)80℃，第(di)二次加料(liao)溫度(du)(du)為(wei)0-10℃；第(di)二步反應(ying)(ying)(ying)溫度(du)(du)為(wei)25℃，反應(ying)(ying)(ying)時間(jian)(jian)10小(xiao)時；第(di)三(san)步反應(ying)(ying)(ying)溫度(du)(du)為(wei)-70℃，反應(ying)(ying)(ying)時間(jian)(jian)2小(xiao)時；第(di)四步反應(ying)(ying)(ying)溫度(du)(du)為(wei)110℃，反應(ying)(ying)(ying)時間(jian)(jian)16小(xiao)時。
本發明縮寫(xie)的中文釋義(yi)：boc2o：boc酸酐；lda：二(er)異丙基(ji)胺鋰2m四(si)(si)氫呋喃正庚烷混合溶(rong)液；clcooet：氯甲酸乙酯；3,6-二(er)(2-吡啶基(ji))-1,2,4,5-四(si)(si)嗪為訂制(zhi)試劑；tlc薄層色譜(pu)法。
本(ben)發明(ming)的有益效果(guo)：本(ben)發明(ming)反應工藝設計合(he)理，其采用了易得、能規模化(hua)生產的原料糠醛，通過(guo)四步合(he)成5-叔丁(ding)基(ji)3-乙基(ji)4h-呋喃(nan)并[2,3-c]吡咯-3,5(6h)-二(er)甲酸基(ji)酯，該方法路線短，收率可(ke)高達(da)36%，反應易于放大，操作(zuo)方便。
具體實施方式
本發(fa)明反(fan)應(ying)(ying)式如下：原反(fan)應(ying)(ying)式第三步是-78
實施例：
第(di)一步：將(jiang)化(hua)合(he)物(wu)1(4.00kg,41.63mol)和炔(gui)丙胺(2.41kg,43.71mol)溶于甲(jia)醇(chun)(10l)中加熱到80攝氏(shi)度(du)反(fan)應2小時。硼氫化(hua)鈉(944.92g,24.98mol)在0攝氏(shi)度(du)下緩慢加到反(fan)應液中，保持(chi)0到10攝氏(shi)度(du)反(fan)應1小時，tlc顯示反(fan)應完畢，得到未濃縮的(de)粗品(pin)化(hua)合(he)物(wu)2。
第二步：boc2o(9.09kg,41.63mol)緩(huan)慢的加到化合物(wu)2的反應液(ye)中25攝氏(shi)度反應10小(xiao)時。tlc(石油醚:乙酸乙酯體積比(bi)=2:1)顯示反應完畢。將(jiang)反應液(ye)傾倒入(ru)到飽和氯化銨水溶液(ye)中，然后分離有機相，有機相用(yong)水洗數次(ci)，干燥濃縮得到紅色油狀(zhuang)化合物(wu)3(8kg粗品)直接用(yong)于下一步。
第(di)三步：將化(hua)合物3(8.00kg,34.00mol)溶于(yu)四氫呋(fu)喃(nan)（4.8l）中降溫到(dao)(dao)零(ling)下(xia)70攝氏度，并保持在該(gai)溫度下(xia)快速滴加lda(3.64kg,34.00mol)。反(fan)應(ying)(ying)1小時后(hou)，保持在零(ling)下(xia)70攝氏度下(xia)快速滴加clcooet(5.51kg,51.00mol)加完(wan)后(hou)反(fan)應(ying)(ying)10分鐘。tlc顯示(shi)反(fan)應(ying)(ying)完(wan)畢(bi)。將反(fan)應(ying)(ying)液(ye)傾倒入到(dao)(dao)飽和氯化(hua)銨水溶液(ye)中，然后(hou)分離有(you)機(ji)相，有(you)機(ji)相用水洗(xi)數次(ci)，所得粗品用硅膠柱色譜純化(hua)（梯度洗(xi)脫：石油(you)醚～石油(you)醚/乙(yi)酸乙(yi)酯體(ti)積比(bi)=80/1~10/1）得到(dao)(dao)黃色油(you)狀純品化(hua)合物4(4.5kg)。
第四(si)步：將(jiang)化(hua)(hua)合(he)物4(2.03kg,6.59mol)和3,6-二(2-吡啶(ding)基)-1,2,4,5-四(si)嗪（1.63kg,6.92mol）溶(rong)于甲苯(30l)中，在氮氣保(bao)護下(xia)加熱回(hui)流過夜。tlc顯(xian)示(shi)反(fan)應完畢，旋干(gan)甲苯，所得粗品(pin)用硅膠柱(zhu)色譜(pu)純(chun)化(hua)(hua)（梯(ti)度洗脫：石油醚～石油醚/乙酸乙酯體(ti)積(ji)比=80/1~20/1）得到黃(huang)色固體(ti)純(chun)品(pin)化(hua)(hua)合(he)物4(1.3kg).
1hnmr(meod,400mhz):δ8.46(s,1h),4.34(s,2h),4.29(s,2h),4.20-4.25(q,j=20mhz,2h),1.46（s,9h）1.24-1.27(t,3h)。