本申請(qing)是申請(qing)號為201380006255.2，申請(qing)日(ri)為2013年1月25日(ri)，發明名稱為“具(ju)有咪唑(zuo)并三嗪酮(tong)骨架的pde9抑制劑”的中國發明專(zhuan)利申請(qing)的分(fen)案申請(qing)。

發明領域

本發(fa)明(ming)涉及用作(zuo)藥(yao)劑的(de)(de)具有3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)形式(shi)的(de)(de)環狀鳥苷(gan)酸單磷(lin)酸(cgmp)特異性磷(lin)酸二(er)酯酶9型抑(yi)制劑(在下文(wen)中稱為pde9抑(yi)制劑)。此外，本發(fa)明(ming)涉及一種包括(kuo)3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)的(de)(de)藥(yao)物組合物，以及一種用于制備這些化(hua)合物的(de)(de)方法。

發明背景

磷酸(suan)(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)(pde)是一(yi)種超家(jia)(jia)族(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)酶(mei)(mei)，它(ta)們代(dai)謝(xie)地失活遍在的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)內(nei)(nei)信(xin)使(shi)camp和cgmp。這(zhe)一(yi)功能(neng)(neng)在范(fan)圍廣泛的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)重要細(xi)胞(bao)功能(neng)(neng)中涉及pde，例如免(mian)疫應答、記憶以及視覺。人(ren)(ren)類(lei)基因組編碼21種被分(fen)類(lei)為11個家(jia)(jia)族(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)pde(mehats(麥(mai)哈(ha)茨(ci))c,andersen(安徒(tu)生)cb,filopanti(菲勞(lao)帕尼(ni)特)m,jin(金)sl,conti(康迪)m.“cyclicnucleotidephosphodiesterasesandtheirroleinendocrinecellsignaling.(環核苷酸(suan)(suan)磷酸(suan)(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)及其在內(nei)(nei)分(fen)泌(mi)細(xi)胞(bao)信(xin)號(hao)傳導中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)作用(yong)(yong))”trendsendocrinolmetab.(內(nei)(nei)分(fen)泌(mi)代(dai)謝(xie)趨勢)2002；13:29-35)。這(zhe)些酶(mei)(mei)共有(you)(you)一(yi)個位于蛋(dan)白(bai)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)c末(mo)端(duan)區(qu)(qu)、具有(you)(you)大約300個氨基酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)保守的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)催化結構域。在不(bu)同(tong)pde之(zhi)間(jian)變(bian)化的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)n末(mo)端(duan)區(qu)(qu)用(yong)(yong)于調(diao)控功能(neng)(neng)，包括(kuo)催化結構域的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)自身(shen)抑制(zhi)或亞細(xi)胞(bao)定位的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)控制(zhi)(mehats2002)。pde具有(you)(you)不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)底(di)物(wu)偏(pian)好：環狀鳥苷酸(suan)(suan)單(dan)磷酸(suan)(suan)(cgmp)特異性磷酸(suan)(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)9型(pde9)是選(xuan)擇性水解cgmp超過camp的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)pde酶(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)員(dafisher(費(fei)希爾)等人(ren)(ren)，j.biol.chemistry(生物(wu)化學雜志)，第(di)273卷(juan)，第(di)25期，15559-15564(1998))。不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)底(di)物(wu)偏(pian)好連同(tong)不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表達譜、細(xi)胞(bao)區(qu)(qu)室(shi)化以及調(diao)控允許pde在細(xi)胞(bao)信(xin)號(hao)轉(zhuan)導中扮演非常通用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)角色(breer(布瑞爾)h,boekhoff(伯克霍夫)i,tareilus(達雷魯斯)e.“rapidkineticsofsecondmessengerformationinolfactorytransduction.(第(di)二(er)信(xin)使(shi)形成在嗅覺轉(zhuan)導中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)快速動力學)”nature(自然).1990；345:65-68)。

已(yi)經報(bao)道(dao)pde9抑制(zhi)劑有用(yong)于治療心(xin)血(xue)管障礙(wo03/037899)和(he)胰島(dao)素抵(di)抗綜(zong)合(he)征、高血(xue)壓和(he)/或2型糖尿病(wo03/037432)以及用(yong)于治療肥胖(pang)癥相關的病癥(wo2005/041972)。

文德爾(wunder)f.等(deng)人(mol.pharmacol.(分子藥理學)2005年(nian)12月(yue)；68(6):1775-81,2005))報道了(le)一種處于用(yong)于治療阿爾茨海默病(bing)的(de)(de)研(yan)發下的(de)(de)磷酸(suan)二(er)酯酶9(pde9)的(de)(de)選擇性抑(yi)制劑(ji)1-(2-氯(lv)苯基)-6-[(2r)-3,3,3-三氟(fu)-2-甲基丙基]-1,5-二(er)氫-4h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的(de)(de)體外表征。報道這一化(hua)合物可抑(yi)制人類(ic50＝55nm)和鼠(shu)類(ic50＝100nm)的(de)(de)pde9體外活性。

多年以來，令人(ren)信服(fu)的實驗證據已經積累證明若干種(zhong)類(lei)的pde-抑制劑的增強認知(zhi)的特性(xing)(blokland(布勞克蘭(lan))等(deng)人(ren)，2006：“improvingmemory:aroleforphosphordiesterases(改善記(ji)憶：磷(lin)酸二酯酶(mei)的角(jiao)色)”，currentpharmacologicaldesign(當(dang)前藥理學設計)12,2511-2523)。

在一(yi)項后來(lai)的(de)研究中，范(fan)德斯戴(dai)伊(vanderstaay)等人(f.josefvanderstaay(f.約瑟夫范(fan)德斯戴(dai)伊)，neuropharmacology(神經藥(yao)理(li)學)第55卷，第5期，2008年(nian)10月，第908-918頁)推斷pde9抑制劑(ji)1-(2-氯苯基(ji))-6-[(2r)-3,3,3-三氟-2-甲基(ji)丙基(ji)]-1,5-二氫-4h-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮可以作為一(yi)種假定的(de)認知增強劑(ji)。

wo2012/040230(envivo制(zhi)藥公司(envivopharmaceuticals,inc))針對聲(sheng)稱是磷酸二(er)酯酶9抑(yi)制(zhi)劑的咪唑(zuo)并三嗪酮(tong)化合物。

阿爾(er)茨(ci)海默病(bing)是癡呆的(de)(de)最常(chang)見(jian)形式，它是無(wu)法治愈的(de)(de)、退行(xing)性的(de)(de)以及(ji)晚(wan)期(qi)性的(de)(de)。典型的(de)(de)癥(zheng)狀是認知困(kun)難(nan)、執行(xing)功能困(kun)難(nan)(如策(ce)劃、組織(zhi)、思維靈活性和任(ren)務協調(diao))以及(ji)知覺困(kun)難(nan)(失認)和執行(xing)動作困(kun)難(nan)(失用癥(zheng))。

因為ad不能治(zhi)愈并且是(shi)(shi)退行性的(de)，所以患者(zhe)的(de)姑息(xi)治(zhi)療是(shi)(shi)必(bi)要的(de)。

技術實現要素：

本發(fa)明披(pi)露(lu)了如在(zai)罹患認知(zhi)缺損，特別是與神經退行性疾(ji)病(如皮(pi)質性癡(chi)呆(dai)(例(li)如阿(a)爾茨(ci)海默病)或(huo)皮(pi)質下癡(chi)呆(dai)(例(li)如aids有關的癡(chi)呆(dai)))有關的認知(zhi)缺損的患者的治療中(zhong)用作藥劑(ji)的新穎的pde9抑制劑(ji)。

本發明的pde9抑制劑具(ju)有結構i(即3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮骨架)：

其中r2與r1或r3環化。

本發(fa)明涉(she)及(ji)改善(shan)涉(she)及(ji)pde9的病(bing)癥(zheng)(如認知(zhi))的方法(fa)，具體而(er)言(yan)，本發(fa)明涉(she)及(ji)一(yi)種(zhong)治(zhi)療(liao)涉(she)及(ji)認知(zhi)困難、執(zhi)行功能困難(如策劃(hua)、組(zu)織、思維靈(ling)活性和任務(wu)協調(diao))以及(ji)知(zhi)覺(jue)困難(失認)的疾病(bing)的方法(fa)。這些改善(shan)涉(she)及(ji)pde9的病(bing)癥(zheng)和/或(huo)治(zhi)療(liao)涉(she)及(ji)pde9的疾病(bing)的方法(fa)包括向對其有需要的患者(zhe)給予一(yi)種(zhong)本發(fa)明的化合物(wu)或(huo)其藥(yao)學(xue)上可接(jie)受的鹽、溶劑(ji)化物(wu)或(huo)前藥(yao)。本發(fa)明的化合物(wu)或(huo)其藥(yao)學(xue)上可接(jie)受的鹽、溶劑(ji)化物(wu)或(huo)前藥(yao)可以處于一(yi)種(zhong)藥(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)的形式。

在一個另外的方(fang)面中，本(ben)發明涉(she)及(ji)一種(zhong)改(gai)進的藥(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)，該改(gai)進的藥(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)包括一種(zhong)本(ben)發明的化(hua)合物(wu)(wu)，具體有用于治(zhi)療認知困難(nan)(nan)、執(zhi)行功能(neng)困難(nan)(nan)(如(ru)策劃(hua)、組(zu)織、思維靈活性和任務協調)以及(ji)知覺困難(nan)(nan)(失認)，特別(bie)是(shi)當與神經退行性疾病相(xiang)關時(shi)，如(ru)皮質(zhi)性癡呆(dai)或(huo)皮質(zhi)下癡呆(dai)，例如(ru)阿爾(er)茨(ci)海默病(ad)。

發明詳述

認知(zhi)缺(que)損(sun)包(bao)(bao)括認知(zhi)功(gong)能或認知(zhi)領域的(de)衰(shuai)退，如，例如注(zhu)意力(li)(li)(li)、學(xue)習、記(ji)憶(yi)以(yi)及執行(xing)功(gong)能困難(與對外部刺激(ji)相關的(de)反應(ying))。認知(zhi)缺(que)損(sun)還(huan)可以(yi)包(bao)(bao)括：注(zhu)意力(li)(li)(li)缺(que)陷，思維紊亂，思維緩慢，理解困難，集中(zhong)力(li)(li)(li)差，解決問(wen)題缺(que)損(sun)，記(ji)憶(yi)力(li)(li)(li)差，難以(yi)表達想法(fa)(fa)和(he)(he)(he)/或整合想法(fa)(fa)、感(gan)覺(jue)(jue)和(he)(he)(he)行(xing)為，和(he)(he)(he)/或不相干想法(fa)(fa)的(de)消(xiao)失(shi)，以(yi)及注(zhu)意力(li)(li)(li)和(he)(he)(he)警惕(ti)性、語言學(xue)習和(he)(he)(he)記(ji)憶(yi)、視覺(jue)(jue)學(xue)習和(he)(he)(he)記(ji)憶(yi)、處理速度、社會(hui)認知(zhi)、推理和(he)(he)(he)解決問(wen)題方(fang)面的(de)困難，例如執行(xing)功(gong)能。目(mu)前在(zai)市場上沒有有效治療(liao)認知(zhi)障礙的(de)藥物，并且對有效治療(liao)此類(lei)障礙的(de)藥物存在(zai)很大需要和(he)(he)(he)需求。

不受(shou)限(xian)于任何具體理(li)論，相信(xin)可(ke)以(yi)鑒于以(yi)下神(shen)經(jing)(jing)過程理(li)解pde9抑制(zhi)劑的(de)(de)作(zuo)用(yong)模式：鳥(niao)苷(gan)酸環(huan)化(hua)(hua)(hua)酶(guanylylcyclase)(替代地鳥(niao)苷(gan)酸環(huan)化(hua)(hua)(hua)酶(guanylatecyclase))將(jiang)鳥(niao)苷(gan)三(san)磷酸(gtp)轉(zhuan)化(hua)(hua)(hua)為環(huan)鳥(niao)苷(gan)單磷酸(cgmp)，它反過來活化(hua)(hua)(hua)cgmp依賴性蛋(dan)白(bai)激酶g(pkg)。已(yi)知pkg降低用(yong)于誘導(dao)長時程增(zeng)(zeng)強(qiang)(qiang)(ltp)的(de)(de)閾值，即持(chi)久改善(shan)神(shen)經(jing)(jing)元之間的(de)(de)通(tong)信(xin)(zhou(周)等(deng)人，1994：“roleofguanylylcyclaseandcgmp-dependentproteinkinaseinlong-termpotentiation(鳥(niao)苷(gan)酸環(huan)化(hua)(hua)(hua)酶和cgmp依賴性蛋(dan)白(bai)激酶在長時程增(zeng)(zeng)強(qiang)(qiang)中(zhong)的(de)(de)作(zuo)用(yong))”，nature(自然(ran))368,635-639)。神(shen)經(jing)(jing)元之間的(de)(de)通(tong)信(xin)經(jing)(jing)由(you)化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)突(tu)觸(chu)(chu)(chu)(突(tu)觸(chu)(chu)(chu)傳遞)而(er)發生并且因為相信(xin)記(ji)憶存儲于這(zhe)些突(tu)觸(chu)(chu)(chu)內，所(suo)以(yi)認(ren)(ren)為ltp是(shi)成為認(ren)(ren)知的(de)(de)基礎的(de)(de)主(zhu)要細胞機理(li)之一(boron(博龍)，w.f.,2005:medicalphysiology:acellularandmolecularapproach(醫學(xue)(xue)生理(li)學(xue)(xue)：細胞和分子(zi)途徑).elsevier/saunders(愛思(si)唯爾(er)/桑德(de)斯)，isbn1-4160-2328-3和cooke(庫(ku)克)等(deng)人，2006“plasticityinthehumancentralnervoussystem(人類樞(shu)神(shen)經(jing)(jing)系統中(zhong)的(de)(de)可(ke)塑性)”.brain(腦)129,1659-1673)。所(suo)以(yi)，高水平(ping)的(de)(de)cgmp將(jiang)經(jing)(jing)由(you)pkg的(de)(de)活化(hua)(hua)(hua)最(zui)終(zhong)導(dao)致認(ren)(ren)知的(de)(de)改善(shan)。可(ke)以(yi)通(tong)過抑制(zhi)pde9增(zeng)(zeng)加cgmp的(de)(de)水平(ping)，pde9-如上所(suo)述-對pde中(zhong)的(de)(de)任一者的(de)(de)cgmp具有最(zui)高的(de)(de)親和力。因此(ci)，pde9抑制(zhi)劑將(jiang)改善(shan)突(tu)觸(chu)(chu)(chu)傳遞并且由(you)此(ci)增(zeng)(zeng)強(qiang)(qiang)認(ren)(ren)知表現(xian)，如通(tong)過呈現(xian)于實驗部分的(de)(de)結果所(suo)證明(ming)的(de)(de)。

將在以下非限制(zhi)性實(shi)例(li)中說(shuo)明本(ben)發明。

根據本發明的實施例

在一(yi)個第一(yi)實施例(e1)中，本發明(ming)涉及具(ju)有結(jie)構(gou)(i)的化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(也(ye)被稱為(wei)具(ju)有化(hua)(hua)學式(shi)(i)的化(hua)(hua)合物(wu)(wu))

其中r2與(yu)r1或(huo)r3環(huan)化，

其(qi)中r1、r2和(he)r3是

當與r2環化時，r1是

其中r6選自(zi)：h、-ch3、-c2h5以及-c3h7，

其中^*表示環化點，并且

當(dang)不被環化時，r1選自：

h和

其中r6選自：h、-ch3、-c2h5以及-c3h7，

r2選自：

和

其中r7和r11獨立地選自：h、-ch3、-c2h5以及-c3h7

其中^*表示環化點，并且

當與r2環化時，r3是

其中^*表示環化點，并且

其(qi)中r8選自：h、c1-c6烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)、支(zhi)鏈(lian)的(de)(de)c3-c6烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)、c3-c6環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)、c6-c10芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)代的(de)(de)c6-c10芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、c3-c9雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)代的(de)(de)c3-c9雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-c6烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、支(zhi)鏈(lian)的(de)(de)c3-c6烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、c3-c6環(huan)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、c6-c10芳(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)代的(de)(de)c6-c10芳(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、c3-c9雜芳(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)代的(de)(de)c3-c9雜芳(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)；并且

當不被環化時，r3是

其中

r9選自(zi)：h、-ch3以(yi)及-c2h5；并(bing)且

r10選自：c6-c10芳(fang)基(ji)、取(qu)代(dai)的(de)c6-c10芳(fang)基(ji)、c3-c9雜(za)芳(fang)基(ji)、取(qu)代(dai)的(de)c3-c9雜(za)芳(fang)基(ji)，

r4選自：c6-c10芳基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)的c6-c10芳基(ji)、c3-c9雜芳基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)的c3-c9雜芳基(ji)、c3-c6雜環(huan)基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)的c3-c6雜環(huan)基(ji)、c3-c6環(huan)烷(wan)基(ji)以(yi)及取(qu)(qu)代(dai)的c3-c6環(huan)烷(wan)基(ji)；

r5選自：氫、f、cl、cn、-ch3、-c2h5、-c3h7以(yi)及-cf3；

a不存在或是-ch2-，

及其互變異構體和藥學上可接受的酸加(jia)成鹽，及其多晶型形式，其條件(jian)是(shi)該化合物不是(shi)2-[1-[(4-氟苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)；2-(1-芐(xia)(xia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)；2-[4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-1-(嘧啶-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)；2-(4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)；2-[1-[(6-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-吡(bi)啶基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)；2-[(3s,4s)-1-芐(xia)(xia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)；2-[(3r,4r)-1-芐(xia)(xia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)；2-[(3s,4s)-4-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)氫(qing)吡(bi)喃-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)

2-[(3r,4r)-4-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)(si)(si)氫吡(bi)喃(nan)(nan)(nan)-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)(tong)；2-[(3s,4s)-4-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-1-(嘧啶(ding)-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)(si)(si)氫吡(bi)喃(nan)(nan)(nan)-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)(tong)；2-[(3r,4r)-4-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-1-(嘧啶(ding)-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)(si)(si)氫吡(bi)喃(nan)(nan)(nan)-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)(tong)；4-[3-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-4-(4-氧(yang)代-7-四(si)(si)(si)氫吡(bi)喃(nan)(nan)(nan)-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))吡(bi)咯(ge)烷(wan)-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]芐腈；2-[(3s,4s)-1-[(4-氟苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-4-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)(si)(si)氫吡(bi)喃(nan)(nan)(nan)-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)(tong)；2-[(3r,4r)-1-[(4-氟苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-4-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)(si)(si)氫吡(bi)喃(nan)(nan)(nan)-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)(tong)或2-[4-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-1-(吡(bi)嗪-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))吡(bi)咯(ge)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-7-四(si)(si)(si)氫吡(bi)喃(nan)(nan)(nan)-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3h-咪(mi)唑(zuo)(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)(tong)。

在(e1)的一個另(ling)外(wai)的實施例(e2)中，r4、r8和r10的一個或(huo)多個雜芳基(ji)彼此獨立地包括一個或(huo)兩個氮。

在(e1)的一個另外的實施例(e3)中，r8是c1-c3烷基。

在(zai)(e1)的一個另外的實(shi)施例(e4)中，r8是支鏈c1-c3烷基。

在(e1)的(de)一(yi)個另外的(de)實施例(e5)中，r8是苯基或萘(nai)基。

在(e1)的(de)一個另外的(de)實(shi)施例(li)(e6)中，r8是(shi)取代(dai)的(de)苯基(ji)或取代(dai)的(de)萘基(ji)。

在實施例(li)(e1)和(e6)的任(ren)一(yi)者(zhe)中的一(yi)個具體(ti)實施例(li)(e7)中，該取代基(ji)(ji)選自(zi)：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)、三氟甲(jia)基(ji)(ji)、甲(jia)氧基(ji)(ji)、三氟甲(jia)氧基(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)、二甲(jia)基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)、環丙(bing)基(ji)(ji)以及(ji)異丙(bing)基(ji)(ji)。

在(zai)(e7)的(de)一個具(ju)體(ti)實施例(e8)中，這些取代基(ji)(ji)選自：f、cl、甲基(ji)(ji)、三(san)(san)氟(fu)甲基(ji)(ji)、甲氧基(ji)(ji)、三(san)(san)氟(fu)甲氧基(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)以及二甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)。

在(zai)實施例(e1)和(e2)的(de)任一者中的(de)一個實施例(e9)中，r8是一個c4-c9雜芳(fang)基。

在實(shi)施例(e9)的一(yi)個具體實(shi)施例(e10)中，r8選自：吡啶基、噠(da)嗪、嘧(mi)啶基、吡嗪基、喹(kui)(kui)啉(lin)基、喹(kui)(kui)唑(zuo)啉(lin)基以及喹(kui)(kui)喔啉(lin)基。

在實(shi)施(shi)例(e1)和(e2)的任一(yi)者(zhe)中的一(yi)個另外的實(shi)施(shi)例(e11)中，r8是一(yi)個取代(dai)的c4-c9雜芳基(ji)。

在實(shi)施例(e11)的(de)一個(ge)具體實(shi)施例(e12)中(zhong)，r8選自：取(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)吡(bi)啶基(ji)、取(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)噠嗪(qin)、取(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)嘧啶基(ji)、取(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)吡(bi)嗪(qin)基(ji)、取(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)喹啉基(ji)、以及取(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)喹唑啉基(ji)和取(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)喹喔啉基(ji)。

在實施例(e10)的一個具體(ti)實施例(e13)中(zhong)，r8選自(zi)：2-吡(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、3-吡(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、2-噠嗪、2-嘧(mi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、4-嘧(mi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、2-吡(bi)嗪基(ji)(ji)、2-喹啉基(ji)(ji)、2-喹喔啉基(ji)(ji)、6-喹喔啉基(ji)(ji)以(yi)及2-喹唑啉基(ji)(ji)。

在實施例(e12)的(de)(de)(de)一個(ge)具體實施例(e14)中，r8選(xuan)自：取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)2-吡啶基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)3-吡啶基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)2-噠嗪(qin)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)2-嘧(mi)啶基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)4-嘧(mi)啶基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)2-吡嗪(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)2-喹(kui)(kui)啉基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)2-喹(kui)(kui)喔啉基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)6-喹(kui)(kui)喔啉基(ji)(ji)(ji)(ji)以及取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)2-喹(kui)(kui)唑(zuo)啉基(ji)(ji)(ji)(ji)。

在實施例(e1)、(e2)、(e11)、(e12)以(yi)(yi)及(e14)的任一者中(zhong)(zhong)的一個具體(ti)實施例(e15)中(zhong)(zhong)，r8的取代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)(yi)及異丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；尤其(qi)，這些(xie)取代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)(yi)及二(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在實(shi)施例(e1)的一個實(shi)施例(e16)中，r8是c1-c4烷(wan)氧基。

在(zai)(e16)的一(yi)個(ge)具體實(shi)施例(e17)中，r8是甲氧基或(huo)乙(yi)氧基。

在(zai)實(shi)施例(li)(li)(e1)的一個實(shi)施例(li)(li)(e18)中，r8是(shi)支鏈c3-c4烷氧(yang)基。

在(e18)的一(yi)個具體實施例(e19)中，r8是異丙氧基或異丁氧基。

在(e1)的一個實(shi)施例(e20)中，當(dang)r8是c6-c10芳氧(yang)(yang)基時，r8選(xuan)自：苯(ben)氧(yang)(yang)基和萘(nai)氧(yang)(yang)基。

在(e1)的一個實施例(e21)中(zhong)，當(dang)r8是取代的c6-c10芳氧基時，r8選(xuan)自：取代的苯氧基和取代的萘(nai)氧基。

在實施例(e1)和(e21)的(de)任(ren)一者中的(de)一個具體實施例(e22)中，當r8是一個取(qu)代(dai)的(de)c6-c10芳(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)時(shi)，r8的(de)取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及(ji)(ji)異丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；尤其，這些取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及(ji)(ji)二甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在實施例(li)(e1)和(e2)的任一(yi)者(zhe)中(zhong)的一(yi)個實施例(li)(e23)中(zhong)，r8是(shi)一(yi)個c4-c9雜芳氧基。

在(zai)實施(shi)例(e23)的一個實施(shi)例(e24)中，r8選自：吡啶氧(yang)(yang)(yang)基、噠嗪氧(yang)(yang)(yang)基、嘧(mi)啶氧(yang)(yang)(yang)基以及(ji)喹喔啉氧(yang)(yang)(yang)基。

在(zai)實施(shi)例(li)(e1)和(e2)的任一者中(zhong)的一個實施(shi)例(li)(e25)中(zhong)，r8是一個取代(dai)的c4-c9雜芳氧基(ji)。

在實施例(e25)的(de)一個實施例(e26)中，r8選自：取代(dai)的(de)吡啶氧(yang)(yang)基(ji)、噠嗪氧(yang)(yang)基(ji)、取代(dai)的(de)嘧啶氧(yang)(yang)基(ji)以(yi)及喹(kui)喔(wo)啉氧(yang)(yang)基(ji)。

在實施例(e1)、(e2)、(e25)以及(e26)的任一(yi)(yi)者中的一(yi)(yi)個實施例(e27)中，該取(qu)代基(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)、三(san)(san)(san)氟(fu)(fu)甲(jia)基(ji)(ji)、甲(jia)氧基(ji)(ji)、三(san)(san)(san)氟(fu)(fu)甲(jia)氧基(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)、二甲(jia)基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)、環丙(bing)基(ji)(ji)以及異丙(bing)基(ji)(ji)；尤其，這(zhe)些取(qu)代基(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)、三(san)(san)(san)氟(fu)(fu)甲(jia)基(ji)(ji)、甲(jia)氧基(ji)(ji)、三(san)(san)(san)氟(fu)(fu)甲(jia)氧基(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)以及二甲(jia)基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)。

在實(shi)施(shi)例(e1)的(de)一個實(shi)施(shi)例(e28)中(zhong)，r10是一個選自苯(ben)基和萘基的(de)c6-c10芳基。

在實施例(e28)的一(yi)個優選(xuan)實施例(e29)中，r10是苯(ben)基(ji)。

在(zai)實(shi)施(shi)例(li)(li)(e1)的(de)一個(ge)實(shi)施(shi)例(li)(li)(e30)中(zhong)，r10是一個(ge)選自取代的(de)苯基和取代的(de)萘基的(de)取代的(de)c6-c10芳基。

在實施例(e28)的(de)(de)一個優選實施例(e31)中(zhong)，r10是取代(dai)的(de)(de)苯(ben)基。

在實施例(e1)、(e30)以(yi)及(e31)的(de)任一(yi)(yi)者(zhe)中(zhong)的(de)一(yi)(yi)個實施例(e32)中(zhong)，該(gai)取(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)、環丙基(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)及異丙基(ji)(ji)(ji)(ji)；尤其，這(zhe)些(xie)取(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)及二(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)。

在實施(shi)例(li)(e1)和(e2)的(de)任一(yi)者中(zhong)(zhong)的(de)一(yi)個實施(shi)例(li)(e33)中(zhong)(zhong)，r10是(shi)一(yi)個c4-c9雜芳基。

在實(shi)施例(li)(e33)的一個具體實(shi)施例(li)(e34)中，r10選自：吡啶基、噠嗪、嘧(mi)啶基、吡嗪基、喹(kui)(kui)啉基、喹(kui)(kui)唑(zuo)啉基以及喹(kui)(kui)喔啉基。

在實(shi)施(shi)例(e34)的一個具體(ti)實(shi)施(shi)例(e35)中，r10選(xuan)自：2-吡(bi)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)、3-吡(bi)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)、2-噠嗪、2-嘧啶(ding)基(ji)(ji)(ji)、4-嘧啶(ding)基(ji)(ji)(ji)、2-吡(bi)嗪基(ji)(ji)(ji)、2-喹(kui)(kui)啉基(ji)(ji)(ji)、2-喹(kui)(kui)喔(wo)啉基(ji)(ji)(ji)、6-喹(kui)(kui)喔(wo)啉基(ji)(ji)(ji)以及2-喹(kui)(kui)唑(zuo)啉基(ji)(ji)(ji)。

在實施例(e1)和(he)(e2)的任(ren)一(yi)者中(zhong)的一(yi)個(ge)另外的實施例(e36)中(zhong)，r10是一(yi)個(ge)取代的c4-c9雜(za)芳基。

在實(shi)施例(e36)的一個具體實(shi)施例(e37)中，r10選自：取(qu)代(dai)(dai)(dai)的吡啶基(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)的噠嗪、取(qu)代(dai)(dai)(dai)的嘧啶基(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)的吡嗪基(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)的喹啉(lin)(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)、以及取(qu)代(dai)(dai)(dai)的喹唑啉(lin)(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)和取(qu)代(dai)(dai)(dai)的喹喔(wo)啉(lin)(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)。

在實施例(e37)的(de)一(yi)個具體(ti)實施例(e38)中，r10選(xuan)自(zi)：取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)2-吡(bi)啶(ding)(ding)基(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)3-吡(bi)啶(ding)(ding)基(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)2-噠嗪、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)2-嘧(mi)啶(ding)(ding)基(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)4-嘧(mi)啶(ding)(ding)基(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)2-吡(bi)嗪基(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)2-喹(kui)(kui)啉基(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)2-喹(kui)(kui)喔(wo)啉基(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)6-喹(kui)(kui)喔(wo)啉基(ji)以及取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)2-喹(kui)(kui)唑啉基(ji)。

在實施(shi)(shi)例(e1)、(e2)、(e36)、(e37)以及(e38)的(de)(de)任一者中的(de)(de)一個具(ju)體(ti)實施(shi)(shi)例(e39)中，r10的(de)(de)取代基(ji)(ji)(ji)(ji)選自(zi)：f、cl、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)以及異丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)；尤其，這些取代基(ji)(ji)(ji)(ji)選自(zi)：f、cl、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)以及二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)。

在實施(shi)例(e1)的一個實施(shi)例(e40)中(zhong)，r4選自：苯基(ji)和萘(nai)基(ji)。

在(zai)實施(shi)例(e1)的(de)一個實施(shi)例(e41)中，r4是取代的(de)苯基(ji)。

在實施(shi)例(li)(li)(e41)的一個實施(shi)例(li)(li)(e42)中(zhong)，該取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)(fu)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)(fu)甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)丙(bing)(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)及異(yi)丙(bing)(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；尤(you)其，這些(xie)取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)(fu)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)(fu)甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)及二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在實(shi)施例(e1)的一個實(shi)施例(e43)中，r4是(shi)吡啶(ding)基(ji)。

在實施(shi)例(li)(e1)的一個實施(shi)例(li)(e44)中(zhong)，r4是取代的吡啶基(ji)。

在實(shi)施例(e44)的一個(ge)實(shi)施例(e45)中，該取(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選(xuan)(xuan)自：f、cl、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及異(yi)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；尤(you)其，這(zhe)些取(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選(xuan)(xuan)自：f、cl、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在實施(shi)例(li)(e1)的一個實施(shi)例(li)(e46)中(zhong)，r4選自：四氫吡喃(nan)基(ji)、四氫呋喃(nan)基(ji)以(yi)及哌啶(ding)基(ji)。

在實(shi)施(shi)例(li)(e1)的(de)一個實(shi)施(shi)例(li)(e47)中，r4選(xuan)自(zi)：取(qu)代(dai)(dai)的(de)四氫吡喃基(ji)、取(qu)代(dai)(dai)的(de)四氫呋(fu)喃基(ji)以及取(qu)代(dai)(dai)的(de)哌啶基(ji)。

在實施(shi)例(e47)的一個具體實施(shi)例(e48)中，該取代基(ji)選(xuan)自：f、cl、甲基(ji)、氰(qing)基(ji)以及甲氧基(ji)。

在實施例(e1)的一個實施例(e49)中，r4選自：環丁基、環戊基以及環己基。

在實(shi)施例(li)(li)(e49)的(de)一個優選實(shi)施例(li)(li)(e50)中，r4是環戊基或環己基。

在實施例(li)(e1)的(de)一個實施例(li)(e51)中，r4選自：取(qu)(qu)(qu)代(dai)的(de)環丁基、取(qu)(qu)(qu)代(dai)的(de)環戊基以及取(qu)(qu)(qu)代(dai)的(de)環己基。

在實施例(e51)的一個優選實施例(e52)中，r4是取代的環戊基或(huo)取代的環己(ji)基。

在(zai)實施例(e51)和(he)(e52)的任一者中的一個實施例(e53)中，取代基(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)基(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)、二甲(jia)基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)、環(huan)丙基(ji)(ji)以(yi)及異丙基(ji)(ji)；尤(you)其，這些取代基(ji)(ji)選自：f、cl、甲(jia)基(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)基(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)以(yi)及二甲(jia)基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)。

在(zai)實(shi)(shi)施例(e1)的(de)(de)一個實(shi)(shi)施例(e54)中(zhong)，具有化學式(shi)(i)的(de)(de)化合物(wu)選自列于表1中(zhong)的(de)(de)化合物(wu)，處于游離(li)堿、其一種或(huo)多種互變異構體或(huo)其藥學上可(ke)接受的(de)(de)酸加成(cheng)鹽的(de)(de)形(xing)式(shi)。

在實施(shi)例(li)(e1)至(e54)的任(ren)一者(zhe)中(zhong)的一個實施(shi)例(li)(e55)中(zhong)，該化(hua)合物具(ju)有(you)1微摩爾或更小的ic50值(zhi)，如在“pde9抑制測定(ding)”部(bu)分(fen)中(zhong)所描(miao)述而(er)確(que)定(ding)的。

在實施例(li)(e1)的(de)(de)一個實施例(li)(e56)中(zhong)(zhong)，該(gai)化(hua)合物選(xuan)自(zi)列于(yu)表1中(zhong)(zhong)的(de)(de)化(hua)合物。

在實施例(e1)至(zhi)(e56)的任一者(zhe)中的一個(ge)實施例(e57)中，該化合物用作一種藥劑。

在實施(shi)(shi)例(e1)至(e56)的任一(yi)者中的一(yi)個(ge)實施(shi)(shi)例(e58)中，該化合物(wu)(wu)用(yong)于在治療一(yi)種選(xuan)自以(yi)下(xia)的疾病(bing)中使用(yong)：阿爾茨海默病(bing)，智(zhi)力低下(xia)；cias，注意缺(que)陷/多動障礙；以(yi)及與年齡相關的認知衰退，物(wu)(wu)質(zhi)誘發的精(jing)神障礙，例如由酒精(jing)、苯丙胺、大麻(ma)、可卡因、致幻(huan)劑、吸(xi)入劑、阿片類(lei)或苯環己哌啶誘發的精(jing)神病(bing)。

在(zai)實施(shi)例(li)(li)(e1)至(e56)的(de)(de)(de)(de)任一者中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)一個實施(shi)例(li)(li)(e59)中(zhong)(zhong)，該(gai)化合(he)物用(yong)于制(zhi)備一種(zhong)在(zai)治療(liao)選自以下(xia)的(de)(de)(de)(de)疾病中(zhong)(zhong)使用(yong)的(de)(de)(de)(de)藥劑(ji)：阿(a)爾茨海(hai)默(mo)病，智力低下(xia)；cias，注意缺陷(xian)/多動障礙；以及與年(nian)齡(ling)相關的(de)(de)(de)(de)認(ren)知(zhi)衰(shuai)退，物質誘發的(de)(de)(de)(de)精神障礙，例(li)(li)如由酒精、苯丙胺、大(da)麻、可卡因、致幻劑(ji)、吸入(ru)劑(ji)、阿(a)片(pian)類(lei)或苯環己哌(pai)啶誘發的(de)(de)(de)(de)精神病。

本發明的(de)(de)(de)實施例(e60)涵蓋一(yi)種(zhong)用于治療一(yi)位罹(li)患選自以下(xia)的(de)(de)(de)疾病的(de)(de)(de)受(shou)試者的(de)(de)(de)方法：阿爾茨(ci)海默病，智力低下(xia)；cias，注意缺陷(xian)/多動障礙(ai)；以及(ji)與年齡(ling)相關的(de)(de)(de)認(ren)知(zhi)衰(shuai)退，物質誘(you)發的(de)(de)(de)精(jing)神障礙(ai)，例如由(you)酒精(jing)、苯丙胺、大麻、可卡因、致(zhi)幻劑(ji)、吸入劑(ji)、阿片類或苯環己哌(pai)啶誘(you)發的(de)(de)(de)精(jing)神病，該方法包括向所述受(shou)試者給予一(yi)種(zhong)如實施例(e1)-(e56)中(zhong)的(de)(de)(de)任一(yi)項(xiang)所述的(de)(de)(de)化(hua)合物。

在一(yi)(yi)(yi)個實施例(li)(e61)中，本發(fa)明(ming)涵蓋一(yi)(yi)(yi)種(zhong)藥物(wu)組合(he)物(wu)，該藥物(wu)組合(he)物(wu)包括(kuo)治療(liao)有(you)效(xiao)量的(de)如(ru)實施例(li)(e1)至(e56)的(de)任一(yi)(yi)(yi)者中所述的(de)化合(he)物(wu)以及(ji)一(yi)(yi)(yi)種(zhong)或多(duo)種(zhong)藥學上(shang)可接受的(de)載體、稀釋劑(ji)以及(ji)賦形劑(ji)。

在實(shi)施例(e61)的(de)(de)一(yi)個實(shi)施例(e62)中，該藥物(wu)組合物(wu)用于(yu)治療一(yi)種選自以(yi)下(xia)的(de)(de)疾病：阿爾茨海默病，智力低(di)下(xia)；cias，注意缺(que)陷/多動障(zhang)礙；以(yi)及與(yu)年(nian)齡相關的(de)(de)認知衰退，物(wu)質誘(you)(you)發(fa)的(de)(de)精神障(zhang)礙，例如(ru)由酒(jiu)精、苯丙胺、大麻、可(ke)卡(ka)因、致幻劑、吸入(ru)劑、阿片(pian)類或苯環己哌啶誘(you)(you)發(fa)的(de)(de)精神病。

表1列出(chu)了本發(fa)明(ming)的(de)化合物以及如在(zai)“pde9抑(yi)制測(ce)定(ding)”部分(fen)中所描述而(er)確定(ding)的(de)對應的(de)ic50值(nm)。各(ge)化合物構成本發(fa)明(ming)的(de)單獨實施例：

表1：本發明的化合物及ic50值

取代基的定義

如在本發明的上下文中所使用，術語“鹵基(ji)”與(yu)“鹵素”可以(yi)互換使用并且(qie)是(shi)指氟(fu)、氯、溴或(huo)碘。

術語“c1-c6烷基(ji)(ji)”是指(zhi)具(ju)有從(cong)一(yi)個(ge)至六(liu)個(ge)(包(bao)含(han)端值)碳(tan)原(yuan)子的(de)(de)直鏈或支鏈飽和烴。此(ci)類基(ji)(ji)團的(de)(de)實例包(bao)括但不(bu)限(xian)于，甲基(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)、1-丙(bing)基(ji)(ji)、2-丙(bing)基(ji)(ji)、1-丁基(ji)(ji)、2-丁基(ji)(ji)、2-甲基(ji)(ji)-2-丙(bing)基(ji)(ji)、2-甲基(ji)(ji)-1-丁基(ji)(ji)以及(ji)正(zheng)己基(ji)(ji)。表述“c1-c6羥(qian)基(ji)(ji)烷基(ji)(ji)”是指(zhi)經一(yi)個(ge)羥(qian)基(ji)(ji)基(ji)(ji)團取代的(de)(de)如上所定義(yi)的(de)(de)c1-c6烷基(ji)(ji)基(ji)(ji)團。

術語“鹵代(dai)(c1-c6)烷基”是指經多達三個鹵素原(yuan)子取代(dai)的(de)如上所定(ding)義的(de)c1-c6烷基基團(tuan)，例如三氟甲基。

表述“c1-c6烷(wan)氧(yang)(yang)基(ji)”是(shi)指具有從一個至六個(包(bao)含(han)端(duan)值)碳原子并且開放(fang)原子價在氧(yang)(yang)上的(de)直(zhi)鏈或支鏈飽和烷(wan)氧(yang)(yang)基(ji)基(ji)團(tuan)。此類(lei)基(ji)團(tuan)的(de)實例包(bao)括但不(bu)限于(yu)，甲氧(yang)(yang)基(ji)、乙氧(yang)(yang)基(ji)、正(zheng)丁氧(yang)(yang)基(ji)、2-甲基(ji)-戊氧(yang)(yang)基(ji)以及(ji)正(zheng)己氧(yang)(yang)基(ji)。

術語(yu)“c3-c8環(huan)烷基”典型地是指環(huan)丙(bing)基、環(huan)丁(ding)基、環(huan)戊基、環(huan)己基、環(huan)庚(geng)基或環(huan)辛基。

表述“c1-c6烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(c3-c8)環(huan)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)”是指經直鏈或支鏈c1-c6烷(wan)基(ji)(ji)(ji)取代(dai)的如(ru)上(shang)所定義的(c3-c8)環(huan)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)。此類基(ji)(ji)(ji)團的實例包括但不限于環(huan)丙基(ji)(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)。

術語“雜(za)(za)環烷(wan)基(ji)”是指含有碳原子(zi)(zi)(zi)以及多達三個n、o或s原子(zi)(zi)(zi)的四至八元環，其(qi)條(tiao)件是該(gai)四至八元環不含有相鄰(lin)o或相鄰(lin)s原子(zi)(zi)(zi)。開放原子(zi)(zi)(zi)價是在雜(za)(za)原子(zi)(zi)(zi)或碳原子(zi)(zi)(zi)上。此(ci)類基(ji)團的實例包括但(dan)不限于，氮雜(za)(za)環丁(ding)烷(wan)基(ji)、氧雜(za)(za)環丁(ding)烷(wan)基(ji)、哌嗪基(ji)、嗎(ma)啉(lin)基(ji)、硫(liu)代(dai)嗎(ma)啉(lin)基(ji)以及[1,4]二氮雜(za)(za)環庚烷(wan)基(ji)。

術(shu)語“羥基雜環(huan)烷(wan)基”是指經一個羥基基團取代的如(ru)上所定義(yi)的雜環(huan)烷(wan)基。

術語“c1-c6烷(wan)基(ji)-雜環烷(wan)基(ji)”是指經c1-c6烷(wan)基(ji)基(ji)團取代的如上所(suo)定義的雜環烷(wan)基(ji)。此(ci)類基(ji)團的實例包括但(dan)不限于四氫(qing)吡喃-4-基(ji)-甲基(ji)和2-嗎啉-4-基(ji)-乙基(ji)。

術語(yu)“芳基(ji)”是(shi)指可(ke)任選地被如上所定(ding)義的鹵(lu)(lu)素、c1-c6烷基(ji)、c1-c6烷氧基(ji)或鹵(lu)(lu)代(c1-c6)烷基(ji)取代的苯環。此類(lei)基(ji)團(tuan)的實例(li)包(bao)括但不(bu)限于苯基(ji)和4-氯(lv)苯基(ji)。

術語“c1-c6芳基(ji)烷基(ji)”是指經直鏈(lian)或支鏈(lian)c1-c6烷基(ji)取代的如上所定義(yi)的芳基(ji)。此類基(ji)團的實例包括但(dan)不限于芐基(ji)和4-氯芐基(ji)。

術語芳(fang)氧(yang)基(ji)是指由與(yu)氧(yang)(o)聯合的芳(fang)基(ji)基(ji)團(tuan)(ar)構(gou)成的形式ar-o(如(ru)苯氧(yang)基(ji))的單價基(ji)團(tuan)。

術語(yu)雜芳(fang)氧(yang)基是指其中的一(yi)個(ge)(ge)(ge)或多個(ge)(ge)(ge)碳原子已(yi)經被一(yi)個(ge)(ge)(ge)或多個(ge)(ge)(ge)雜原子(如n、o、s)取(qu)代(dai)的芳(fang)氧(yang)基。

在本(ben)發明的(de)上下文中(zhong)，應(ying)理解術語‘環(huan)(huan)化(hua)(hua)點(dian)’意指(zhi)通(tong)過一(yi)個(ge)鍵連接指(zhi)定為環(huan)(huan)化(hua)(hua)點(dian)的(de)原(yuan)子產生一(yi)個(ge)環(huan)(huan)狀結構(一(yi)個(ge)環(huan)(huan))。在下面的(de)示意性反應(ying)方(fang)案(an)中(zhong)用*指(zhi)示環(huan)(huan)化(hua)(hua)點(dian)：

*表示環化點

另(ling)外，本發(fa)(fa)明進一(yi)(yi)步提(ti)供(gong)了(le)以下描述(shu)的本發(fa)(fa)明的某(mou)些實(shi)施例(li)。另(ling)外，本發(fa)(fa)明進一(yi)(yi)步提(ti)供(gong)了(le)以下描述(shu)的本發(fa)(fa)明的某(mou)些實(shi)施例(li)。

藥學上可接受的鹽

本(ben)發明(ming)還包(bao)括這些化合物的鹽(yan)，典型(xing)地是藥(yao)學(xue)上可(ke)接受的鹽(yan)。此(ci)類鹽(yan)包(bao)括藥(yao)學(xue)上可(ke)接受的酸(suan)加成鹽(yan)。酸(suan)加成鹽(yan)包(bao)括無機(ji)酸(suan)和有(you)機(ji)酸(suan)的鹽(yan)。

適(shi)合(he)(he)的無(wu)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的代表性(xing)實(shi)(shi)例包括鹽酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫(qing)溴(xiu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫(qing)碘酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氨(an)基(ji)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)以及(ji)類似物(wu)。適(shi)合(he)(he)的有(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的代表性(xing)實(shi)(shi)例包括甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、三氯乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、三氟(fu)乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、肉桂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、反丁烯二(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)醇酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、衣康酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)烷(wan)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(methanesulfonic)、順丁烯二(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙二(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)乙(yi)醇酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苦味酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酮酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、水楊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丁二(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)烷(wan)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(methanesulfonic)、乙(yi)烷(wan)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒石(shi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、抗壞血酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、帕莫(pamoic)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、雙亞甲(jia)基(ji)水楊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)烷(wan)二(er)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、葡萄(tao)糖酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸康酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、天冬氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硬脂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、棕櫚酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、edta、乙(yi)醇酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、對氨(an)基(ji)苯(ben)甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、谷氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、對甲(jia)苯(ben)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、茶(cha)堿(jian)乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)以及(ji)8-鹵代茶(cha)堿(jian)，例如8-溴(xiu)茶(cha)堿(jian)以及(ji)類似物(wu)。藥學上可接受的無(wu)機(ji)或有(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)成鹽的另外(wai)的實(shi)(shi)例包括在berge(貝爾熱(re))，s.m.等人，j.pharm.sci.(藥物(wu)科學雜(za)志)1977，66，2中列(lie)出的藥學上可接受的鹽，將其內(nei)容通過引用(yong)特(te)此結合(he)(he)。

此外，本(ben)發明的(de)化(hua)(hua)合物可(ke)以(yi)以(yi)未溶劑(ji)(ji)化(hua)(hua)形式(shi)(shi)(shi)存在以(yi)及與(yu)藥學上可(ke)接受的(de)溶劑(ji)(ji)如水、乙醇等(deng)的(de)溶劑(ji)(ji)化(hua)(hua)形式(shi)(shi)(shi)存在。通(tong)常(chang)，將溶劑(ji)(ji)化(hua)(hua)形式(shi)(shi)(shi)視(shi)為等(deng)效于非溶劑(ji)(ji)化(hua)(hua)形式(shi)(shi)(shi)用于本(ben)發明的(de)目(mu)的(de)。

藥物組合物

本發(fa)明進一(yi)步提(ti)供(gong)了一(yi)種藥(yao)物組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物，該(gai)藥(yao)物組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物包(bao)括(kuo)治療有(you)(you)效量的(de)具(ju)有(you)(you)化學式(i)的(de)化合(he)(he)(he)物以及藥(yao)學上(shang)可接(jie)受的(de)載體(ti)或稀(xi)釋(shi)劑。本發(fa)明還提(ti)供(gong)了一(yi)種藥(yao)物組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物，該(gai)藥(yao)物組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物包(bao)括(kuo)治療有(you)(you)效量的(de)在于(yu)此(ci)的(de)實驗部分披露的(de)具(ju)體(ti)化合(he)(he)(he)物之一(yi)以及藥(yao)學上(shang)可接(jie)受的(de)載體(ti)或稀(xi)釋(shi)劑。

本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)化合(he)物(wu)能(neng)以(yi)單劑(ji)(ji)量(liang)或(huo)(huo)多劑(ji)(ji)量(liang)形式單獨給予或(huo)(huo)與藥(yao)學(xue)上可接(jie)受的(de)(de)載體、稀釋劑(ji)(ji)或(huo)(huo)賦形劑(ji)(ji)組(zu)(zu)合(he)給予。根據本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)藥(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)可以(yi)用藥(yao)學(xue)上可接(jie)受的(de)(de)載體或(huo)(huo)稀釋劑(ji)(ji)以(yi)及(ji)任何其他已知的(de)(de)佐劑(ji)(ji)和賦形劑(ji)(ji)根據常規技術配制，這些常規技術是(shi)例(li)如以(yi)下披(pi)露的(de)(de)技術：remington:thescienceandpracticeofpharmacy(雷明(ming)頓：藥(yao)學(xue)科學(xue)與實踐)，第(di)19版，gennaro(熱納(na)羅)編，mackpublishingco.(馬克出版公司(si))，伊斯頓，賓(bin)夕法(fa)尼亞，1995。

藥物(wu)組(zu)合物(wu)可(ke)以被(bei)具(ju)體(ti)配制以通過任(ren)何適合途(tu)徑給(gei)予(yu)，例如經(jing)(jing)口、經(jing)(jing)直腸(chang)、經(jing)(jing)鼻、經(jing)(jing)肺(fei)、局部(包括經(jing)(jing)頰及(ji)舌下(xia))、經(jing)(jing)皮(pi)、腦池(chi)內(nei)(nei)(nei)、腹膜內(nei)(nei)(nei)、經(jing)(jing)陰道及(ji)非經(jing)(jing)腸(chang)(包括皮(pi)下(xia)、肌(ji)肉(rou)內(nei)(nei)(nei)、鞘內(nei)(nei)(nei)、靜脈內(nei)(nei)(nei)及(ji)皮(pi)內(nei)(nei)(nei))途(tu)徑。將(jiang)領會(hui)的(de)是，該(gai)途(tu)徑將(jiang)取決于待治(zhi)療的(de)受試(shi)者(zhe)的(de)一般(ban)狀況(kuang)和年齡(ling)、待治(zhi)療的(de)病癥的(de)性質以及(ji)活(huo)性成(cheng)分。

用(yong)于(yu)經口給予的(de)藥(yao)物(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)包括固體劑(ji)型，例(li)如膠囊(nang)、片劑(ji)、糖衣(yi)丸、丸劑(ji)、錠劑(ji)、散(san)劑(ji)以及顆粒(li)劑(ji)。適當時，根(gen)據(ju)本領域中熟知的(de)方法(fa)，這些組(zu)合(he)(he)物(wu)可以制備為具有包衣(yi)，例(li)如腸溶衣(yi)，或著它們可以被配制以提(ti)供活性(xing)成分的(de)控制釋放，例(li)如持(chi)續或長(chang)久釋放。用(yong)于(yu)經口給予的(de)液體劑(ji)型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑(ji)。

用于非經腸給予的藥(yao)物組合(he)物包括(kuo)(kuo)無菌(jun)水(shui)性及非水(shui)性可注射溶液(ye)(ye)、分散(san)液(ye)(ye)、懸浮液(ye)(ye)或乳液(ye)(ye)以(yi)及欲在(zai)使用之(zhi)前在(zai)無菌(jun)可注射溶液(ye)(ye)或分散(san)液(ye)(ye)中復(fu)水(shui)的無菌(jun)散(san)劑(ji)(ji)。其他適合(he)的給予形式包括(kuo)(kuo)但不(bu)限(xian)于，栓劑(ji)(ji)、噴霧(wu)劑(ji)(ji)、軟膏(gao)劑(ji)(ji)、乳膏(gao)劑(ji)(ji)、凝膠(jiao)劑(ji)(ji)、吸入(ru)(ru)劑(ji)(ji)、皮膚貼片(pian)以(yi)及植入(ru)(ru)物。

典型(xing)的(de)(de)經(jing)(jing)口(kou)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍在(zai)每(mei)(mei)日約0.001mg/kg體(ti)重(zhong)(zhong)至約100mg/kg體(ti)重(zhong)(zhong)。典型(xing)的(de)(de)經(jing)(jing)口(kou)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍還在(zai)每(mei)(mei)日約0.01mg/kg體(ti)重(zhong)(zhong)至約50mg/kg體(ti)重(zhong)(zhong)。典型(xing)的(de)(de)經(jing)(jing)口(kou)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍進一步在(zai)每(mei)(mei)日約0.05mg/kg體(ti)重(zhong)(zhong)至約10mg/kg體(ti)重(zhong)(zhong)。經(jing)(jing)口(kou)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)通(tong)(tong)常以(yi)每(mei)(mei)日一劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)或多(duo)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)，通(tong)(tong)常一至三劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)給予(yu)。精確劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)將取決于給予(yu)頻率及(ji)模式，所治療的(de)(de)受試者的(de)(de)性別、年齡、體(ti)重(zhong)(zhong)及(ji)一般狀況，所治療的(de)(de)病(bing)癥以(yi)及(ji)任何(he)欲治療的(de)(de)伴隨疾病(bing)的(de)(de)性質(zhi)及(ji)嚴重(zhong)(zhong)程度(du)以(yi)及(ji)本領域的(de)(de)普通(tong)(tong)技術人員顯而易見(jian)的(de)(de)其他因素。

這些配(pei)制品還可(ke)以通(tong)過本領(ling)域(yu)的普(pu)通(tong)技術人員已知的方法(fa)以單位劑(ji)型呈現。用(yong)于(yu)說明性目(mu)的，用(yong)于(yu)經口給予的典型單位劑(ji)型可(ke)以含(han)有從約(yue)0.01mg至(zhi)約(yue)1000mg、從約(yue)0.05mg至(zhi)約(yue)500mg，或(huo)從約(yue)0.5mg至(zhi)約(yue)200mg。

對于非經(jing)腸途徑，例如靜脈內(nei)(nei)、鞘內(nei)(nei)、肌肉內(nei)(nei)及類似給(gei)予(yu)，典型(xing)劑量(liang)約為經(jing)口給(gei)予(yu)所用(yong)的劑量(liang)的一半。

本(ben)發明(ming)(ming)還(huan)提供了一種用于(yu)生(sheng)產藥物(wu)組合物(wu)的(de)(de)方(fang)(fang)法，該方(fang)(fang)法包(bao)括將治療有效量的(de)(de)具有化學式(i)的(de)(de)化合物(wu)和至少一種藥學上(shang)可接受的(de)(de)載體(ti)或(huo)稀(xi)釋(shi)劑混合。在(zai)本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)一個(ge)實施例(li)中(zhong)(zhong)，上(shang)述(shu)方(fang)(fang)法中(zhong)(zhong)所(suo)用的(de)(de)化合物(wu)是在(zai)于(yu)此的(de)(de)實驗部(bu)分中(zhong)(zhong)所(suo)披露的(de)(de)具體(ti)化合物(wu)之一。

本發明的(de)化(hua)合(he)物通(tong)常(chang)以游離(li)物質形式或(huo)以其藥學(xue)上(shang)可(ke)接(jie)受的(de)鹽(yan)形式利用(yong)。一個(ge)實例(li)是一種具有(you)游離(li)堿(jian)(jian)效(xiao)用(yong)的(de)化(hua)合(he)物的(de)酸加成(cheng)鹽(yan)。當具有(you)化(hua)學(xue)式(i)的(de)化(hua)合(he)物含有(you)游離(li)堿(jian)(jian)時，此類(lei)鹽(yan)以常(chang)規方式通(tong)過用(yong)一摩爾當量(liang)的(de)藥學(xue)上(shang)可(ke)接(jie)受的(de)酸處(chu)理具有(you)化(hua)學(xue)式(i)的(de)游離(li)堿(jian)(jian)的(de)溶液或(huo)懸浮液來制備。適合(he)的(de)有(you)機酸及無機酸的(de)代表性實例(li)描述于上(shang)文(wen)。

對(dui)于(yu)(yu)非(fei)經腸給(gei)予，可(ke)以(yi)采用具有化學式(i)的化合物在無(wu)菌水(shui)溶液、水(shui)性(xing)丙二醇(chun)、水(shui)性(xing)維(wei)生(sheng)素e或(huo)(huo)芝(zhi)麻油或(huo)(huo)花生(sheng)油中(zhong)(zhong)的溶液。必要時應(ying)該適當緩沖(chong)此類水(shui)溶液并且(qie)首先用足夠鹽水(shui)或(huo)(huo)葡萄(tao)糖使液體稀釋劑(ji)變(bian)得等張。水(shui)溶液特別適于(yu)(yu)靜脈內(nei)、肌肉(rou)內(nei)、皮下及腹膜(mo)內(nei)給(gei)予。可(ke)以(yi)使用本領域的普通技術人員已(yi)(yi)知(zhi)的標(biao)準技術將具有化學式(i)的化合物容易地摻入已(yi)(yi)知(zhi)的無(wu)菌水(shui)性(xing)介(jie)質(zhi)中(zhong)(zhong)。

適合(he)(he)的(de)(de)藥(yao)物載(zai)體(ti)包括(kuo)惰(duo)性固(gu)(gu)體(ti)稀釋(shi)劑(ji)或(huo)(huo)填料、無(wu)菌(jun)水(shui)溶(rong)液(ye)以及(ji)不同有(you)(you)機溶(rong)劑(ji)。固(gu)(gu)體(ti)載(zai)體(ti)的(de)(de)實例包括(kuo)乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠(jiao)、瓊脂(zhi)(zhi)、果(guo)膠(jiao)、阿拉伯膠(jiao)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)鎂(mei)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)以及(ji)纖(xian)維素的(de)(de)低級烷基醚。液(ye)體(ti)載(zai)體(ti)的(de)(de)實例包括(kuo)但(dan)不限(xian)于，糖漿、花生油(you)(you)、橄欖油(you)(you)、磷脂(zhi)(zhi)、脂(zhi)(zhi)肪酸(suan)、脂(zhi)(zhi)肪酸(suan)胺、聚氧化(hua)乙烯以及(ji)水(shui)。類似地，該載(zai)體(ti)或(huo)(huo)稀釋(shi)劑(ji)可(ke)(ke)以包括(kuo)單獨或(huo)(huo)與蠟混(hun)合(he)(he)的(de)(de)本(ben)領域中已知(zhi)的(de)(de)任何持(chi)續釋(shi)放物質，例如(ru)單硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)甘油(you)(you)酯(zhi)或(huo)(huo)二硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)甘油(you)(you)酯(zhi)。通過(guo)組合(he)(he)具(ju)有(you)(you)化(hua)學式(i)的(de)(de)化(hua)合(he)(he)物與藥(yao)學上可(ke)(ke)接(jie)受(shou)的(de)(de)載(zai)體(ti)而形成的(de)(de)藥(yao)物組合(he)(he)物接(jie)著以多(duo)種適于所披露的(de)(de)給予途徑的(de)(de)劑(ji)型(xing)容(rong)易地給予。這些(xie)配制(zhi)品(pin)可(ke)(ke)以方(fang)(fang)便地通過(guo)藥(yao)學領域已知(zhi)的(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)以單位(wei)劑(ji)型(xing)呈現。

適于經口給予的(de)(de)本發明的(de)(de)配制品(pin)能以不連續單(dan)位形式呈(cheng)現，例(li)如各自含有預定量的(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)成分以及任選地(di)適合的(de)(de)賦(fu)形劑(ji)(ji)的(de)(de)膠囊或(huo)(huo)片劑(ji)(ji)。此外，經口可用配制品(pin)可以呈(cheng)散劑(ji)(ji)或(huo)(huo)顆粒劑(ji)(ji)、水性(xing)(xing)或(huo)(huo)非水性(xing)(xing)液體中的(de)(de)溶液或(huo)(huo)懸浮液，或(huo)(huo)水包油或(huo)(huo)油包水液體乳液的(de)(de)形式。

若將(jiang)一種固(gu)體(ti)載(zai)體(ti)用(yong)于(yu)(yu)經口給予，則該制劑(ji)可(ke)以被壓片、以散劑(ji)或(huo)丸粒形(xing)(xing)式(shi)置于(yu)(yu)硬明(ming)膠膠囊中或(huo)它可(ke)呈糖錠(ding)或(huo)錠(ding)劑(ji)形(xing)(xing)式(shi)。固(gu)體(ti)載(zai)體(ti)的(de)量(liang)將(jiang)廣泛變化，但將(jiang)在每(mei)劑(ji)量(liang)單位從約(yue)25mg至(zhi)約(yue)1g的(de)范圍。若使(shi)用(yong)一種液(ye)(ye)體(ti)載(zai)體(ti)，則該制劑(ji)可(ke)以呈糖漿、乳(ru)液(ye)(ye)、軟明(ming)膠膠囊或(huo)無菌可(ke)注(zhu)射液(ye)(ye)體(ti)(例如(ru)水性或(huo)非水性液(ye)(ye)體(ti)懸浮液(ye)(ye)或(huo)溶液(ye)(ye))形(xing)(xing)式(shi)。

可(ke)以通過本領(ling)域中(zhong)的(de)(de)常規(gui)方(fang)法(fa)制(zhi)備(bei)本發明(ming)的(de)(de)藥(yao)物(wu)組合(he)物(wu)。例(li)如(ru)(ru)，可(ke)以如(ru)(ru)下制(zhi)備(bei)片劑(ji)：混合(he)活(huo)性(xing)成分與普通佐劑(ji)和/或(huo)(huo)稀釋劑(ji)，并且(qie)隨后(hou)在常規(gui)壓片機(ji)中(zhong)壓縮該(gai)混合(he)物(wu)以制(zhi)備(bei)片劑(ji)。佐劑(ji)或(huo)(huo)稀釋劑(ji)的(de)(de)實例(li)包括：玉米淀粉(fen)、馬鈴薯淀粉(fen)、滑石、硬脂(zhi)酸(suan)鎂、明(ming)膠(jiao)、乳糖、樹膠(jiao)以及類(lei)似物(wu)。可(ke)以使用(yong)通常用(yong)于此類(lei)目的(de)(de)的(de)(de)任何其他(ta)佐劑(ji)或(huo)(huo)添加劑(ji)，例(li)如(ru)(ru)著色劑(ji)、調味劑(ji)、防腐劑(ji)等，其條件(jian)是(shi)它(ta)們與活(huo)性(xing)成分兼容。

疾病

在一個(ge)具(ju)體實施例中，本發明的pde9抑制劑可以用于治療與神(shen)經退行性障礙有(you)關的認知缺(que)陷，如(ru)癡呆(dai)，如(ru)皮質(zhi)(zhi)性癡呆(dai)或(huo)皮質(zhi)(zhi)下癡呆(dai)。

皮(pi)(pi)(pi)質(zhi)性(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)由一種影(ying)響大(da)腦皮(pi)(pi)(pi)層(在認知過(guo)程(如記(ji)憶和語(yu)言)中扮演關鍵角(jiao)色的腦外層)疾病引起。具體(ti)考慮的皮(pi)(pi)(pi)質(zhi)性(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)是阿爾(er)茨海(hai)默病；血管性(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(也叫(jiao)做多梗死(si)性(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai))，包括貝(bei)瓦克病(binswanger'sdisease)；路易體(ti)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dementiawithlewybodies，dlb)；酒精誘發的持續性(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)，包括科爾(er)薩科夫綜合征(korsakoff'ssyndrome)和韋尼克腦病(wernicke'sencephalopathy)；額顳(nie)葉(xie)變(bian)性(xing)(ftld)，包括：皮(pi)(pi)(pi)克病(pick'sdisease)，額顳(nie)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(或額葉(xie)變(bian)體(ti)ftld)，語(yu)義性(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(或顳(nie)葉(xie)變(bian)體(ti)ftld)以及進(jin)行性(xing)非流利性(xing)失語(yu)；克雅(ya)氏病(creutzfeldt-jakobdisease)；拳擊員癡(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)；煙霧(wu)病；以及后皮(pi)(pi)(pi)層萎縮(suo)(一種阿爾(er)茨海(hai)默病變(bian)體(ti))。

皮(pi)質下癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)由在皮(pi)質下方(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)腦(nao)部(bu)分(fen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)功能異常引起。通常，作為皮(pi)質性(xing)(xing)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)記憶喪失和(he)語言困難不存(cun)在。相(xiang)反，患(huan)有皮(pi)質下癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(如亨廷(ting)頓氏(shi)(shi)病(bing)(bing)(bing)、帕金森氏(shi)(shi)病(bing)(bing)(bing)以(yi)及(ji)aids癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)復合征(zheng))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)趨于(yu)(yu)(yu)緩慢改變其人(ren)格和(he)注(zhu)意廣度及(ji)其思維(wei)(wei)減緩。具體考慮的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)皮(pi)質下癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)是歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)亨廷(ting)頓氏(shi)(shi)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)甲狀腺功能減退(tui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)帕金森氏(shi)(shi)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)維(wei)(wei)生素b1缺(que)(que)乏病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)維(wei)(wei)生素b12缺(que)(que)乏病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)葉酸缺(que)(que)乏的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)梅毒的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)硬腦(nao)膜下血(xue)腫的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)高鈣(gai)血(xue)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)低血(xue)糖(tang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、aids癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)復合征(zheng)、假性(xing)(xing)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(一種主要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)伴隨(sui)突(tu)出(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)認(ren)知癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抑郁發作)、物質誘發的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)持續性(xing)(xing)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)多種病(bing)(bing)(bing)因(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)、歸(gui)(gui)因(yin)(yin)(yin)于(yu)(yu)(yu)其他一般醫(yi)學病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(即(ji)末(mo)期腎(shen)衰竭、心血(xue)管疾病(bing)(bing)(bing)等)、未以(yi)其他方(fang)式指定的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癡(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)(chi)呆(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(用于(yu)(yu)(yu)不滿足具體標(biao)準的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況)。

實驗的

吡咯(ge)烷(wan)-取代的3h-咪(mi)唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪(qin)-4-酮的一般描述

可以通過在dme或(huo)meoh中，在nabh3cn或(huo)na(oac)3bh以及幾滴(di)作為催化(hua)(hua)(hua)劑的(de)乙酸的(de)存在下，用(yong)芳基(ji)醛還(huan)原胺(an)化(hua)(hua)(hua)具有(you)(you)化(hua)(hua)(hua)學(xue)式x的(de)化(hua)(hua)(hua)合物，或(huo)通過在dmf或(huo)ch3cn中，在堿(如k2co3或(huo)diea)的(de)存在下，用(yong)芳基(ji)甲基(ji)鹵(lu)化(hua)(hua)(hua)物烷化(hua)(hua)(hua)化(hua)(hua)(hua)合物x來制(zhi)造具有(you)(you)化(hua)(hua)(hua)學(xue)式i的(de)化(hua)(hua)(hua)合物。

具(ju)(ju)(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學式(shi)x的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)通過(guo)在(zai)(zai)meoh中(zhong)用(yong)hcl將(jiang)具(ju)(ju)(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學式(shi)ix的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物脫(tuo)保護(hu)來(lai)制(zhi)備，具(ju)(ju)(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學式(shi)ix的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)通過(guo)具(ju)(ju)(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學式(shi)viii的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)一鍋法氫解(jie)脫(tuo)芐(xia)基(ji)(ji)作用(yong)并用(yong)boc2o保護(hu)boc來(lai)獲得(de)。具(ju)(ju)(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學式(shi)viii的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)通過(guo)在(zai)(zai)dmf或甲苯(ben)中(zhong)，用(yong)常規加(jia)熱(re)或微(wei)波加(jia)熱(re)，在(zai)(zai)xantphos和一種(zhong)鈀催化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)劑(如pd(dppf)cl2、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)4)以(yi)(yi)(yi)及一種(zhong)堿(如k3po4、k2co3或cs2co3)的(de)(de)(de)(de)存在(zai)(zai)下，具(ju)(ju)(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學式(shi)vii的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物與多種(zhong)有(you)機硼酸或硼酸酯(zhi)的(de)(de)(de)(de)鈴木(mu)(suzuki)反(fan)應(ying)(ying)合(he)(he)(he)(he)(he)成。具(ju)(ju)(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學式(shi)vii的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)通過(guo)用(yong)n-buli將(jiang)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物vi去質子化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)、隨(sui)后用(yong)i2處理來(lai)制(zhi)備，化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物vi可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)通過(guo)在(zai)(zai)meoh中(zhong)，在(zai)(zai)nh4oac的(de)(de)(de)(de)存在(zai)(zai)下，伴隨(sui)加(jia)熱(re)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物v的(de)(de)(de)(de)環化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)來(lai)制(zhi)造(zao)。化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物v可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)通過(guo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物iii與化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物iv的(de)(de)(de)(de)偶聯反(fan)應(ying)(ying)來(lai)制(zhi)造(zao)，化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物iii由(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物ii與(氨基(ji)(ji)氧基(ji)(ji))二苯(ben)基(ji)(ji)膦氧化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)物之間的(de)(de)(de)(de)反(fan)應(ying)(ying)獲得(de)，化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物iv可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)制(zhi)備自一種(zhong)已知的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物xi。根據(ju)專利(li)wo2009/76387中(zhong)的(de)(de)(de)(de)程序制(zhi)造(zao)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物xi。

氮(dan)雜環(huan)丁烷-取代的3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮的一般描述

具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式xi的化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(其(qi)中r是(shi)質(zhi)子(zi))可以在(zai)一(yi)種(zhong)堿(如diea)的存在(zai)下，制造(zao)自(zi)用不(bu)同胺(an)直接替代具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式x的氯(lv)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)物(wu)。具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式x的化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)可以產生自(zi)具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式ix的化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)與(yu)亞(ya)硫酰氯(lv)之間的反應(ying)。具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式xi的化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(其(qi)中r是(shi)烷基基團)可以在(zai)na(cn)bh3或na(oac)3bh的存在(zai)下，合(he)(he)成自(zi)具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式xii的酮與(yu)多(duo)種(zhong)胺(an)的還原胺(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)。具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式xii的酮可以制造(zao)自(zi)在(zai)dcm中的具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)式ix的醇(chun)與(yu)mno2的氧化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)作用。

具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)式ix的醇可以制備自(zi)用(yong)50psi的h2中的pd/c將具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)式viii的化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)脫芐基，具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)式viii的化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)可以通過在一種(zhong)鈀催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑(如(ru)(ru)pd(pph3)4、pd(dppf)cl2等(deng))的存(cun)在下，伴隨(sui)微(wei)波加熱(re)，具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)式vii的化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)與多(duo)種(zhong)硼酸(suan)(suan)或硼酸(suan)(suan)酯的鈴木偶聯(lian)來合(he)(he)(he)成。具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)式vii的化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)可以產生自(zi)用(yong)一種(zhong)堿(如(ru)(ru)n-buli)將具(ju)(ju)有(you)化(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)式vi的化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)去質子化(hua)(hua)(hua)(hua)，隨(sui)后用(yong)i2處理。

具(ju)有(you)(you)化(hua)(hua)學(xue)式(shi)vi的化(hua)(hua)合(he)物可以(yi)(yi)制造自(zi)在(zai)一(yi)種堿(如(ru)koh)的水(shui)溶液的存在(zai)下，微(wei)波加熱具(ju)有(you)(you)化(hua)(hua)學(xue)式(shi)v的酰(xian)胺。具(ju)有(you)(you)化(hua)(hua)學(xue)式(shi)v的酰(xian)胺可以(yi)(yi)產(chan)生自(zi)用氨(an)(an)的水(shui)溶液氨(an)(an)解具(ju)有(you)(you)化(hua)(hua)學(xue)式(shi)iv的酯。具(ju)有(you)(you)化(hua)(hua)學(xue)式(shi)iv的酯可以(yi)(yi)通(tong)過(guo)在(zai)hatu的存在(zai)下，羧酸iii與(yu)1-氨(an)(an)基(ji)-咪唑(zuo)ii的偶聯來制備，1-氨(an)(an)基(ji)-咪唑(zuo)ii制造自(zi)在(zai)一(yi)種堿(如(ru)lihmds)的存在(zai)下，甲(jia)基(ji)1h-咪唑(zuo)-5-甲(jia)酸酯(1)與(yu)(氨(an)(an)基(ji)氧基(ji))二苯基(ji)膦氧化(hua)(hua)物的反應(ying)。

部分(fen)i(吡咯烷系(xi)列)

中間體的制備

2-(1-芐基(ji)-4-甲基(ji)-吡咯烷(wan)-3-基(ji))-7-碘(dian)-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪(qin)-4-酮

方案1

3-氨基-3h-咪唑-4-甲(jia)酸甲(jia)酯(2)

在-78℃下，在n2中，向在干thf中的化合物1(4.0g，31.7mmol)的懸浮液中滴加lihmds(38ml，38mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌2小時。然后，將它在-30℃下攪拌20分鐘。在-10℃下，分部分地添加氨基氧基)二苯基膦氧化物(8.14g，31.7mmol)。允許將該反應混合物過夜加溫至室溫。將該反應混合物用etoac(100ml)稀釋并過濾。將濾液在真空中濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用dcm/meoh＝150:1至100:1洗脫)，以給出呈白色粉末的所希望的產物2(2.4g，53％收率)。lc-ms:m/z142.50[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.82(s,1h),7.54(s,1h),6.20(br.s,2h),3.79(s,3h)。

3-[(1-芐基(ji)-4-甲基(ji)-吡咯烷-3-羰(tang)基(ji))-氨基(ji)]-3h-咪唑(zuo)-4-甲酸甲酯(4)

將(jiang)在30ml的socl2中的化合物3(根據在專利wo2009/76387中的程序(xu)制備)(13g，59.4mmol)的混合物在85℃下回流4小時。在真(zhen)空中濃縮除去溶劑，以(yi)給出(chu)3的酰基氯。

將該酰基氯溶解于30ml的ch2cl2中。在0℃下，經20分鐘，將這一生成的溶液滴加至在100ml的ch2cl2中的化合物2(3.5g，24.8mmol)和et3n(10ml，68.2mmol)的溶液中。然后，將該反應混合物在室溫下攪拌8小時。將該反應混合物用鹽水(100ml×2)洗滌。將有機相用na2so4干燥、過濾并濃縮，以給出粗殘余物，將其通過硅膠柱層析純化(用dcm/meoh＝100:1至50:1洗脫)，以給出呈紅色油狀物的化合物4(5.0g，58.9％收率)。lc-ms:m/z343.11[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(s,1h),7.63(s,1h),7.33～7.25(m,5h),3.78(s,3h),3.80～3.77(d,j＝12.4hz,1h),3.68～3.65(d,j＝12.4hz,1h),3.36～3.28(m,2h),2.70～2.65(m,1h),2.56～2.50(m,2h),1.92(m,1h),1.16(d,j＝7.2hz,3h)。

2-(1-芐(xia)基-4-甲基-吡咯烷(wan)-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(5)

向一個300ml密封試管中添加在meoh(120ml)中的化合物4(4.7g，13.7mmol)、nh4oac(11g，14.3mmol)以及氫氧化銨(50ml)的混合物。將該反應混合物在130℃下攪拌2天。冷卻后，將該反應混合物在真空中濃縮。將該殘余物用ch2cl2(100ml)稀釋并用水(50ml×2)洗滌。將有機相分離并用na2so4干燥。過濾后，將濾液在減壓下濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用dcm/meoh＝50:1至30:1洗脫)，以給出呈白色固體的化合物5(1.8g，40.6％收率)。lc-ms:m/z310.17[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(s,1h),7.85(s,1h),7.39～7.28(m,5h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.58(d,j＝12.4hz,1h),3.41～3.37(m,1h),2.99(d,j＝6.4hz,1h),2.72～2.70(m,1h),2.54～2.50(m,1h),2.44～2.40(m,1h),1.95～1.91(m,1h),1.20(d,j＝6.4hz,3h)。

2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪(qin)-4-酮(6)

在-78℃下，經30分鐘，向在干thf(70ml)中的化合物5(1.0g，3.24mmol)的溶液中滴加n-buli(2.5m，2ml)。將該反應在-45℃下攪拌30分鐘。然后，在-78℃下，經10分鐘，滴加在thf(20ml)中的碘溶液。將生成的混合物在0℃下攪拌2小時。將該反應用飽和na2s2o3水溶液(10ml)淬滅。然后，將該反應混合物用etoac(200ml)稀釋，并用鹽水(50ml×2)洗滌。將分離的有機相用na2so4干燥，過濾并在減壓下濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(通過pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈白色固體的化合物6(930mg，66％收率)。lc-ms:m/z435.99[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(s,1h),7.37～7.26(m,5h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.59(d,j＝12.4hz,1h),3.42～3.38(m,1h),2.98(d,j＝8.4hz,1h),2.82～2.81(m,1h),2.55～2.51(m,1h),2.45～2.42(m,1h),1.96～1.92(m,1h),1.22(d,j＝7.2hz,3h)。

2-(4-甲基(ji)-吡(bi)咯(ge)烷-3-基(ji))-7-(四氫-吡(bi)喃(nan)-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)鹽酸鹽

方案2

2-(1-芐基-4-甲(jia)基-吡咯(ge)烷(wan)-3-基)-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)(7)

向在dmf(10ml)中的化合物6(100mg，0.23mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,6-二氫-2h-吡喃(145mg，0.69mmol)的混合物中添加磷酸鉀(146mg，溶解于1ml的h2o中)。在添加pd(dppf)2cl2(28mg，0.035mmol)和xantphos(40mg，0.069mmol)之前，通過用n2吹掃15min將該反應混合物脫氣。將生成的懸浮液用氮鼓氣10分鐘。在微波輻射下將該反應混合物加熱至150℃持續一小時。冷卻后，將該反應混合物用etoac(50ml)稀釋，并且濾掉沉淀物。將濾液用鹽水(50ml)洗滌、用na2so4干燥、過濾并且將濾液濃縮。將該粗產物通過硅膠柱層析純化(用etoac洗脫)，以給出呈白色固體的7(50mg，55％收率)。lc-ms:m/z393.03[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),7.37～7.22(m,6h),4.40(d,j＝2.8hz,2h),3.95～3.92(m,2h),3.82～3.79(d,j＝12.6hz,1h),3.61～3.58(d,j＝12.6hz,1h),3.39～3.37(m,1h),3.00～2.98(d,j＝10.0hz,1h),2.76～2.73(m,3h),2.54～2.52(m,1h),2.44～2.42(m,1h),1.95～1.90(m,2h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。

3-甲基(ji)-4-[4-氧代-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基(ji))-3,4-二氫-咪(mi)唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基(ji)]-吡(bi)咯(ge)烷(wan)-1-甲酸叔(shu)丁(ding)酯(8)

向一個75ml燒瓶中添加化合物7(0.3g，0.76mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.6mmol)、乙酸鉀(0.75g，7.6mmol)、10％pd/c(300mg，0.28mmol)以及甲醇(40ml)。將該反應混合物與氫(50psi)在50℃下進行攪拌，直到lc-ms顯示起始材料幾乎被耗盡。冷卻后，將該反應混合物通過硅藻土(celite)過濾。將濾液在減壓下濃縮。將該粗產物通過硅膠柱層析純化(用etoac洗脫)，以給出呈白色固體的化合物8(50mg，42％收率)。lc-ms:m/z404.35[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.49(br.s,1h),7.86(s,1h),4.11～4.08(m,2h),3.91(m,1h),3.76(m,1h),3.63～3.57(m,3h),3.46～3.41(m,1h),3.11～3.06(m,1h),2.91～2.89(m,1h),2.69～2.65(m,1h),2.11～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.48(s,9h),1.20～1.18(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(4-甲基(ji)-吡(bi)(bi)咯烷(wan)-3-基(ji))-7-(四氫-吡(bi)(bi)喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)鹽酸鹽(9)

向在ch2cl2(10ml)中的化合物8(130mg，0.32mmol)的溶液中添加在二乙醚(20ml)中的hcl的飽和溶液。將生成的混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應在真空中濃縮至干燥，以給出化合物9(110mg，100％收率)。lc-ms(游離堿):m/z304.37[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,d2o-d2):δ8.02(s,1h),3.98-3.95(dd,j＝2.8,8.8hz,2h),3.64-3.60(m,3h),3.56-3.50(m,3h),3.15～3.09(m,1h),3.01～2.96(m,1h),2.72～2.67(m,1h),1.92～1.87(m,4h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。

7-(4-氟-苯基(ji))-2-(4-甲(jia)基(ji)-吡咯烷-3-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)

方案3

2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷(wan)-3-基)-7-(4-氟-苯基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)(10)

向在30ml的甲苯中的化合物6(500mg，1.14mmol)和4-氟苯基硼酸(300mg，2.14mmol)的溶液中添加k2co3(1.0g，7.24mmol)。在添加pd(pph3)4(120mg，0.10mmol)之前，通過用氮吹掃15min將生成的混合物脫氣。將生成的懸浮液用氮鼓氣10分鐘。將該反應混合物加熱至100℃、持續18小時，并且然后冷卻至室溫。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝5:1至1:2洗脫)，以給出呈白色固體的化合物10(398mg，86％收率)。lc-ms:m/z404.31[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.34～8.31(m,2h),7.95(s,1h),7.38(m,4h),7.31(m,1h),7.16(m,2h),3.85(d,j＝12.4hz,1h),3.63(d,j＝12.4hz,1h),3.44～3.40(m,1h)。3.05(d,j＝10hz,1h),2.84(m,1h),2.61(m,1h),2.50～2.47(m,1h),1.99(m,1h),1.22(d,j＝6.8hz,3h)。

3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-3,4-二氫(qing)-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-4-甲基-吡(bi)咯(ge)烷-1-甲酸叔丁酯(11)

以如針對制備化合物8描述的相同的方法制備化合物11。46％收率。lc-ms:m/z414.08[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.01(br.s,1h),8.36(m,2h),7.88(s,1h),7.35(m,2h),3.75(m,1h),3.56(m,2h)。2.95(m,2h),2.64(m,1h),1.39(s,9h),1.10(d,j＝6.4hz,3h)。

7-(4-氟(fu)-苯基)-2-(4-甲基-吡(bi)咯烷-3-基)-3h-咪唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽(yan)酸鹽(yan)(12)

以如針對制備化合物9描述的相同的方法制備化合物12。95％收率。lc-ms:m/z314.31[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.19(s,1h),9.47～9.49(br.s,2h),8.37(dd,j＝5.6,8.4hz,2h),7.93(s,1h),7.39(m,2h),3.67(m,1h),3.48(m,2h)。3.09(m,1h),2.91(m,1h),2.71(m,1h),1.15(d,j＝6.8hz,3h)。

方案4

3-[(1-芐基(ji)-4-三(san)氟甲基(ji)-吡(bi)咯烷-3-羰基(ji))-氨基(ji)]-3h-咪(mi)唑-4-甲酸甲酯(13)

向在dmf(30ml)中的化合物2(2.0g，14.1mmol)、1-芐基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-羧酸(4.06g，14.9mmol)以及diea(10ml，42.5mmol)的溶液中添加hatu(8.1g，21.2mmol)。將生成的反應混合物在室溫下攪拌過夜。通過lc-ms監測該反應。當該反應完成時，將其用水(100ml)淬滅。將水溶液用etoac(80ml×3)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并濃縮，以給出粗產物。將該殘余物通過硅膠柱純化(用pe/ea＝5:1至1:2洗脫)，以給出呈白色油狀物的化合物13(4.8g，85.6％收率)。lc-ms:m/z397[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(br.s,1h),7.70(s,1h),7.65(s,1h),7.34～7.28(m,5h),3.81(s,3h),3.78～3.72(m,2h),3.41～3.38(m,1h),3.30～3.24(m,2h),3.14～3.12(m,1h),2.71～2.67(m,1h),2.58～2.53(m,1h)。

2-(1-芐基(ji)-4-三氟甲基(ji)-吡(bi)咯烷-3-基(ji))-3h-咪(mi)唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(14)

用(yong)于(yu)制備化(hua)合(he)物14的程序類似于(yu)化(hua)合(he)物5的程序。

28.8％收率。lc-ms:m/z364[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.06(s,1h),7.88(s,1h),7.41～7.30(m,5h),3.88(d,j＝12.8hz,1h),3.67(d,j＝12.4hz,1h),3.45～3.40(m,1h),3.35～3.33(m,1h),3.08～3.06(m,2h),2.65～2.61(m,1h),2.52～2.48(m,1h)。

2-(1-芐基(ji)-4-三氟甲基(ji)-吡咯烷-3-基(ji))-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(15)

用于制備化(hua)合物15的(de)程序(xu)類似于化(hua)合物6的(de)程序(xu)。

38.7％收率。lc-ms:m/z490[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.40～7.29(m,5h),3.87(d,j＝12.8hz,1h),3.66(d,j＝12.4hz,1h),3.46～3.41(m,2h),3.08～3.05(m,2h),2.67～2.62(m,1h),2.54～2.49(m,1h)。

2-(1-芐基(ji)-4-三氟甲基(ji)-吡咯烷-3-基(ji))-7-(3,6-二(er)氫-2h-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮(16)

用于制備(bei)化合物16的(de)(de)程序類似于化合物7的(de)(de)程序。

91％收率。lc-ms:m/z446[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(s,1h),7.37～7.27(m,5h),7.18(m,1h),4.39(m,2h),3.94～3.91(m,2h),3.88～3.85(m,1h),3.68～3.65(m,1h),3.41～3.36(m,2h),3.09～3.04(m,2h),2.76(m,2h),2.65～2.60(m,1h),2.52～2.47(m,1h)。

3-[4-氧代(dai)-7-(四氫-吡喃(nan)-4-基)-3,4-二氫-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-4-三氟甲基-吡咯烷(wan)-1-甲酸叔丁酯(17)

用于制備化(hua)合物17的程序類似于化(hua)合物8的程序。

27％收率。lc-ms:m/z458[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(s,1h),4.13～4.03(m,3h),3.89～3.87(m,1h),3.68～3.58(m,3h),3.46～3.39(m,1h),2.14～2.05(m,2h),1.92～1.89(m,2h),1.77～1.59(m,3h),1.47(s,9h)。

7-(四氫-吡(bi)喃-4-基)-2-(4-三氟甲(jia)基-吡(bi)咯烷-3-基)-3h-咪(mi)唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽酸(suan)鹽(18)

用(yong)于制備化(hua)合物18的(de)程序(xu)(xu)類似于化(hua)合物9的(de)程序(xu)(xu)。

100％收率。lc-ms:m/z358[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.90(br.s,1h),3.96～3.93(m,3h),3.75～3.70(m,3h),3.56～3.50(m,5h),1.87～1.82(m,4h)。

方案5

3-[(1-芐基(ji)-4-甲(jia)氧基(ji)-吡咯(ge)烷-3-羰基(ji))-氨基(ji)]-3h-咪唑-4-甲(jia)酸甲(jia)酯(zhi)(19)

用(yong)于制備化合物19的程序類似于化合物4的程序。

77％收率。lc-ms(esi):m/z＝359.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(d,j＝0.4hz,1h),7.64(d,j＝0.8hz,1h),7.33～7.27(m,5h),4.22～4.19(m,1h),3.80(s,3h),3.76(d,j＝6.8hz,2h),3.45～3.41(m,1h),3.37(s,3h),3.25～3.22(m,1h),2.98～2.95(m,1h),2.74～2.69(m,1h),2.40～2.37(m,1h)。

2-(1-芐基(ji)(ji)-4-甲氧基(ji)(ji)-吡咯烷-3-基(ji)(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(20)

用于制(zhi)備化(hua)合物20的(de)程序(xu)類似于化(hua)合物5的(de)程序(xu)。

32％收率。lc-ms(esi):m/z＝325.3[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.05(s,1h),7.87(s,1h),7.38～7.30(m,5h),4.00-3.96(m,1h),3.86(d,j＝12.6hz,1h),3.62(d,j＝12.6hz,1h),3.57～3.53(m,1h),3.38(s,3h),3.14～3.12(m,1h),3.02～2.99(m,1h),2.74～2.68(m,1h),2.36～2.31(m,1h)。

2-(1-芐基-4-甲氧(yang)基-吡咯烷(wan)-3-基)-7-碘-3h-咪(mi)唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(21)

用于制備化合物21的(de)程序(xu)類似于化合物6的(de)程序(xu)。

38％收率。lc-ms(esi):m/z＝452.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.40～7.30(m,5h),4.00～3.96(m,1h),3.88-3.84(m,1h),3.66～3.49(m,2h),3.40(s,3h),3.24～3.22(m,1h),3.03～2.99(m,1h),2.74～2.69(m,1h),2.37～2.32(m,1h)。

2-(1-芐基(ji)-4-甲氧(yang)基(ji)-吡咯烷-3-基(ji))-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(22)

用于(yu)制(zhi)備化合物22的(de)(de)程序類(lei)似于(yu)化合物7的(de)(de)程序。

85％收率。lc-ms(esi):m/z＝408[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.40～7.29(m,5h),7.21(m,1h),4.39～4.38(m,2h),4.00～3.97(m,1h),3.95～3.92(m,2h),3.87～3.84(m,1h),3.65～3.62(m,1h),3.55～3.49(m,2h),3.40～3.37(s,3h),3.17～3.14(m,1h),3.03～3.00(m,1h),2.78～2.70(m,2h),2.36～2.32(m,1h)。

3-甲氧基(ji)-4-[4-氧代(dai)-7-(四氫-吡喃(nan)-4-基(ji))-3,4-二氫-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基(ji)]-吡咯烷(wan)-1-甲酸叔(shu)丁酯(23)

用于制備化合(he)物23的(de)程(cheng)序類似于化合(he)物8的(de)程(cheng)序。

46％收率。lc-ms(esi):m/z＝420[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),4.10～4.06(m,2h),3.96～3.80(m,2h),3.61～3.54(m,2h),3.48(s,3h),3.42～3.31(m,1h),3.31～3.22(m,2h),2.09～2.03(m,2h),2.02～1.89(m,2h),1.62-1.58(m,2h),1.49(s,9h)。

2-(4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)(24)

用(yong)于(yu)制(zhi)備化(hua)合物(wu)24的(de)程序類(lei)似于(yu)化(hua)合物(wu)9的(de)程序。

100％收率。lc-ms(esi):m/z＝320.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.77～9.62(br.s,2h),7.88(s,1h),4.40～4.35(m,1h),3.95～3.91(m,2h),3.69～3.49(m,6h),3.36(s,3h),1.85～1.79(m,4h),1.30～1.23(m,1h),1.11～1.05(m,1h)。

目標化合物的制備：

實例1

2-[1-(4-氟-芐基)-4-甲基-吡咯(ge)烷-3-基]-7-(四氫(qing)-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

向在1,2-二氯乙烷(15ml)中的化合物9(80mg，0.263mmol)和4-氟苯甲醛(326mg，2.63mmol)的溶液中添加2滴乙酸。將生成的溶液在室溫下攪拌一小時。然后，向該反應中分部分地添加nabh3cn(178mg，2.63mmol)。將生成的混合物在室溫下攪拌16小時。lc-ms顯示起始材料幾乎被耗盡。將該反應混合物用水(40ml)淬滅，并用ch2cl2(30ml×3)萃取。將合并的有機相用鹽水(30ml)洗滌并用na2so4干燥。過濾后，將濾液在真空中濃縮。將該殘余物通過制備型tlc純化，以給出呈白色固體的所希望的產物(20mg，21％收率)。lc-ms:m/z412.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.27(s,1h),7.61(s,1h),7.35-7.31(m,2h),7.02～6.98(m,2h),3.96～3.93(m,2h),3.79～3.70(m,2h),3.51～3.39(m,3h),3.15-3.11(m,1h),3.05～2.95(m,2h),2.84～2.79(m,1h),2.61～2.57(m,1h),2.33～2.29(m,1h),1.93～1.87(m,2h),1.80～1.77(m,2h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。

使2-[1-(4-氟(fu)-芐基)-4-甲基-吡(bi)咯烷-3-基]-7-(四氫-吡(bi)喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的外消旋混合物進行(xing)制(zhi)備(bei)型(xing)手性hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝12ml/min；uv:230nm；30mg/injin)并(bing)且(qie)給出(chu)兩種對映異構體(ti)：

2-((3s,4s)-1-(4-氟芐基(ji))-4-甲基(ji)吡咯烷-3-基(ji))-7-(四氫-2h-吡喃(nan)-4-基(ji))咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝7.03。lc-ms:m/z412.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),7.34-7.31(m,2h),7.07～7.03(m,2h),4.11～4.05(m,2h),3.79～3.76(d,j＝12.8hz,1h),3.62～3.53(m,3h),3.41-3.35(m,2h),2.97～2.95(d,j＝10.4hz,1h),2.76～2.74(m,1h),2.52～2.48(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.10～2.02(m,2h),1.93～1.86(m,3h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。

2-((3r,4r)-1-(4-氟芐(xia)基)-4-甲(jia)基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪(mi)唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝9.03。lc-ms:m/z412.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.33-7.30(m,2h),7.06～7.02(m,2h),4.10～4.05(m,2h),3.78～3.74(d,j＝12.8hz,1h),3.60～3.52(m,3h),3.41-3.36(m,2h),2.98～2.95(d,j＝10.0hz,1h),2.76～2.73(m,1h),2.52～2.49(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.08～2.01(m,2h),1.93～1.85(m,3h),1.09(d,j＝6.4hz,3h)。

以類似方(fang)式制備以下化合物：

7-(4-氟(fu)苯基)-2-(1-(4-甲(jia)氧基芐基)-4-甲(jia)基吡(bi)咯烷(wan)-3-基)咪(mi)唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

42％收率。lc-ms:m/z434.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.25～8.22(m,2h),7.78(s,1h),7.23～7.15(m,4h),6.85～6.82(m,2h),3.72(s,3h),3.69(m,2h),3.13(m,1h),3.06～3.02(m,1h),2.98～2.88(m,1h),2.86～2.84(m,1h),2.62～2.59(m,1h),2.30～2.26(m,1h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)。

7-(4-氟-苯基(ji))-2-[4-甲(jia)基(ji)-1-(6-三氟甲(jia)基(ji)-吡(bi)啶-3-基(ji)甲(jia)基(ji))-吡(bi)咯烷-3-基(ji)]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

29％收率。lc-ms:m/z473.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.67(br.s,1h),8.36～8.32(m,2h),8.00～7.96(m,1h),7.96(s,1h),7.77～7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.19～7.15(m,2h),3.87～3.79(m,2h),3.42～3.48(m,1h),3.09～3.06(d,j＝10.0hz,1h),2.90～2.87(m,1h),2.68～2.64(m,1h),2.51～2.49(m,1h),2.01～1.97(dd,j＝8.4,9.2hz,1h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。

2-[1-(6-甲氧基(ji)(ji)-吡啶-3-基(ji)(ji)甲基(ji)(ji))-4-甲基(ji)(ji)-吡咯烷-3-基(ji)(ji)]-7-(四(si)氫-吡喃(nan)-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪(qin)-4-酮

23％收率，lc-ms:m/z425.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.22(br.s,1h),7.92(s,1h),7.78(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),4.42～4.27(m,2h),3.96～3.94(m,2h),3.89(s,3h),3.84～3.81(m,2h),3.68～3.64(m,2h),3.64～3.56(m,2h),3.20(m,2h),2.85～2.82(m,1h),1.98～1.85(m,4h),1.18(d,j＝6.4hz,3h)。

2-[4-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶(ding)-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-7-(四(si)氫-吡喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

18％收率，lc-ms:m/z463.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.81(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),4.11～4.06(m,2h),3.87～3.84(d,j＝13.2hz,1h),3.78～3.74(d,j＝13.2hz,1h),3.62～3.54(m,2h),3.36-3.41(m,2h),3.04-3.02(d,j＝9.6hz,1h),2.83～2.81(m,1h),2.63(m,1h),2.54(m,1h),2.11～2.09(m,1h),2.07～1.98(m,2h),1.90～1.88(m,2h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。

2-[1-(6-甲氧(yang)基-吡啶-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

9％收率，lc-ms:m/z425.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.59(s,1h),7.53～7.51(m,1h),6.89(d,j＝7.2hz,1h),6.58(d,j＝8.0hz,1h),3.95～3.92(m,2h),3.82(s,3h),3.73～3.62(m,2h),3.52～3.46(m,3h),3.19-3.15(m,1h),3.05-3.03(m,1h),2.93～2.91(m,1h),2.78(m,1h),2.54(m,1h),2.25～2.23(m,1h),1.92～1.87(m,2h),1.81～1.78(m,2h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。

7-(4-氟-苯基)-2-[1-(6-甲氧基-吡(bi)(bi)啶-2-基甲基)-4-甲基-吡(bi)(bi)咯烷-3-基]-3h-咪(mi)唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮

47％收率。lc-ms:m/z435.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(m,2h),7.87(s,1h),7.48(m,1h),7.09(m,2h),6.81(m,1h),6.58(m,1h),3.91(s,3h),3.85～3.77(m,1h),3.62～3.59(m,1h),3.42～3.38(m,1h),3.07(m,1h),2.77(m,1h),2.60(m,1h),2.40(m,1h),1.95(m,1h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。

7-(4-氟(fu)-苯基(ji)(ji)(ji))-2-[1-(6-甲氧(yang)基(ji)(ji)(ji)-吡啶-3-基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji))-4-甲基(ji)(ji)(ji)-吡咯(ge)烷-3-基(ji)(ji)(ji)]-3h-咪(mi)唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)

22％收率。lc-ms:m/z435.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.36～8.33(m,2h),8.07(d,j＝1.2hz,1h),7.95(s,1h),7.68～7.65(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.18～7.14(m,2h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),3.93(s,3h),3.74～3.70(d,j＝12.8hz,1h),3.60～3.57(d,j＝12.8hz,1h),3.40～3.36(m,1h),3.05～3.02(d,j＝10.4hz,1h),2.82(m,1h),2.56(m,1h),1.95～1.91(m,2h),1.14(d,j＝6.8hz,3h)。

7-(4-氟-苯基(ji))-2-(4-甲基(ji)-1-吡(bi)啶-2-基(ji)甲基(ji)-吡(bi)咯烷(wan)-3-基(ji))-3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

49％收率。lc-ms:m/z405.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.44(d,j＝4.4hz,1h),8.24～8.22(m,2h),7.77(s,1h),7.73～7.69(m,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.24～7.21(m,1h),7.17～7.12(m,2h),3.84～3.73(m,2h),3.12～3.10(m,1h),3.04～3.00(m,1h),2.94～2.89(m,1h),2.85～2.81(m,1h),2.61～2.59(m,1h),2.26～2.22(t,j＝8.4hz,1h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。

2-[1-(2,4-二氟-芐(xia)基)-4-甲(jia)基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

88％收率。lc-ms:m/z387.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.73(s,1h),7.52～7.46(m,1h),6.96-7.01(m,2h),4.08～4.05(m,2h),3.79(s,2h),3.65～3.55(m,3h),3.18～3.14(m,1h),3.03～2.97(m,2h),2.88(m,1h),2.69-2.62(m,1h),2.29(m,1h),2.06～1.97(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.20(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(3s,4s)-[1-(2,4-二氟(fu)-芐基)-4-甲基-吡(bi)咯烷-3-基]-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)

16％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad；流動相＝co2/meoh/dea80/20/0.02(v/v/v)；流速＝2.5ml/min):tr＝1.43。lc-ms:m/z430.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),7.34～7.30(m,1h),6.91～6.83(m,2h),4.11～4.05(m,2h),3.75～3.62(m,2h),3.62～3.55(m,2h),3.41～3.33(m,2h),3.01(d,j＝9.6hz,1h),2.76～2.74(m,1h),2.59～2.55(m,1h),2.42～2.40(m,1h),2.12～2.02(m,2h),1.95～1.86(m,3h),1.21(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(3r,4r)-[1-(2,4-二(er)氟-芐基(ji))-4-甲基(ji)-吡(bi)咯烷-3-基(ji)]-7-(四(si)氫-吡(bi)喃-4-基(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮

16％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad；流動相＝co2/ipa/dea60/40/0.04(v/v/v)；流速＝2.4ml/min):tr＝3.81。lc-ms:m/z430.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.36～7.27(m,1h),6.93～6.84(m,2h),4.11～4.08(m,2h),3.77～3.76(m,2h),3.63～3.56(m,2h),3.43～3.34(m,2h),3.01(d,j＝10.2hz,1h),2.77～2.76(m,1h),2.61～2.58(m,1h),2.44～2.40(m,1h),2.15～2.03(m,2h),1.97～1.87(m,3h),1.22(d,j＝10.0hz,3h)。

2-(1-(4-氟芐(xia)基(ji))-4-甲基(ji)吡咯(ge)烷-3-基(ji))-7-(4-氟苯(ben)基(ji))咪唑并[1,5-f][1,2,4]三(san)嗪-4(3h)-酮

39％收率。lc-ms:m/z422.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.41～8.38(m,2h),7.87(s,1h),7.40～7.32(m,4h),7.15～7.10(m,2h),3.62(s,2h),2.98(m,1h),2.88～2.78(m,2h),2.71～2.67(m,1h),2.30～2.26(m,1h),2.01～1.97(m,1h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(4-甲(jia)基(ji)(ji)-1-(4-(三氟甲(jia)氧基(ji)(ji))芐基(ji)(ji))吡(bi)咯烷-3-基(ji)(ji))-7-(四氫(qing)-2h-吡(bi)喃-4-基(ji)(ji))咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

36％收率。lc-ms:m/z478[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74(s,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝8.4hz,2h),4.00(m,2h),3.73(d,j＝12.8hz,1h),3.57～3.48(m,3h),3.35～3.30(m,2h),2.95(d,j＝10.0hz,1h),2.73～2.71(m,1h),2.40(m,1h),2.38(m,1h),1.89～1.82(m,5h),1.15(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(1-(2-氯(lv)-4-甲氧(yang)基芐基)-4-甲基吡咯(ge)烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

27％收率。lc-ms:m/z458.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(s,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.97(d,j＝2.8hz,1h),6.82～6.79(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),4.08～4.05(m,2h),3.79(s,3h),3.79～3.61(m,2h),3.61～3.55(m,2h),3.44～3.00(m,2h),3.02(m,1h),2.76～2.74(m,1h),2.62～2.58(m,1h),2.42～2.37(m,1h),2.15～2.00(m,2h),1.99～1.86(m,3h),1.26(d,j＝12.4hz,3h)。

2-(4-甲(jia)基(ji)(ji)-1-(喹喔(wo)啉-6-基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji))吡咯(ge)烷-3-基(ji)(ji))-7-(四(si)氫-2h-吡喃-4-基(ji)(ji))咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(tong)

30％收率。lc-ms:m/z446[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.96(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.72(s,1h),4.02～3.88(m,3h),3.88～3.86(m,1h),3.53～3.46(m,2h),3.43～3.29(m,2h),3.05(m,1h),2.77(m,1h),2.67(m,1h),2.46(m,1h),2.09～1.91(m,3h),1.83～1.78(m,2h),1.19(d,j＝6.8hz,3h)。

2-[1-(5-甲(jia)氧基(ji)(ji)-2-甲(jia)基(ji)(ji)-戊-2,4-二烯基(ji)(ji))-4-甲(jia)基(ji)(ji)-吡咯烷-3-基(ji)(ji)]-7-(四氫-吡喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

20％收率。lc-ms:m/z424.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),6.89(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.05(m,2h),3.79(s,3h),3.78(m,1h),3.61～3.55(m,2h),3.50～3.36(m,3h),2.97～2.94(d,j＝10.0hz,1h),2.73(m,1h),2.49～2.41(m,2h),2.13-2.02(m,3h),1.92～1.86(m,2h),1.20(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(4-甲(jia)基(ji)(ji)-1-(吡(bi)啶-4-基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji))吡(bi)咯烷-3-基(ji)(ji))-7-(四氫(qing)-2h-吡(bi)喃-4-基(ji)(ji))咪唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪(qin)-4(3h)-酮

12％收率。lc-ms:m/z395.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.60(d,j＝5.2hz,2h),7.82(s,1h),7.29(d,j＝5.2hz,2h),4.11(m,2h),3.81(d,j＝13.6hz,1h),3.65～3.55(m,3h),3.44～3.38(m,2h),3.03(d,j＝10.0hz,1h),2.81～2.79(m,1h),2.60～2.55(m,1h),2.48～2.45(m,1h),2.16～2.03(m,2h),1.97～1.74(m,3h),1.24(d,j＝6.0hz,3h)

2-(4-甲基-1-吡啶-2-基甲基-吡咯(ge)烷-3-基)-7-(四(si)氫(qing)-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

7％收率。lc-ms:m/z395.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.43(d,j＝4.8hz,1h),7.75～7.70(m,1h),7.60(s,1h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.24～7.21(m,1h),3.93(m,2h),3.82～3.71(m,2h),3.52～3.46(m,2h),3.10～3.05(m,1h),2.98～2.94(m,1h),2.87～2.76(m,2h),2.56～2.53(m,1h),2.21～2.17(m,1h),1.93～1.87(m,2h),1.81～1.78(m,2h),1.07(d,j＝7.2hz,3h)。

2-(4-甲基(ji)-1-(嘧啶-5-基(ji)甲基(ji))吡咯烷-3-基(ji))-7-(四氫(qing)-2h-吡喃(nan)-4-基(ji))咪唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪(qin)-4(3h)-酮

44％收率。lc-ms:m/z396.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.17(br.s,1h),8.75(s,2h),7.79(s,1h),4.09～4.05(m,2h),3.73(s,2h),3.61～3.54(m,2h),3.47～3.31(m,2h),3.06(d,j＝6.0hz,1h),2.83～2.80(m,1h),2.66～2.61(dd,j＝10.0,7.2hz,1h),2.47～2.44(m,1h),2.12～1.96(m,2h),1.94～1.74(m,3h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。

2-[1-(4-二乙基(ji)氨基(ji)-芐基(ji))-4-甲(jia)基(ji)-吡咯烷(wan)-3-基(ji)]-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

35％收率。lc-ms:m/z465.3[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),6.65(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.05(m,2h),3.76～3.73(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.55(m,2h),3.49-3.30(m,7h),2.98(d,j＝10.0hz,1h),2.70(m,1h),2.46～2.39(m,2h),2.15～1.81(m,5h),1.19(d,j＝7.2hz,3h),1.16～1.13(t,j＝7.2hz,6h)。

2-(1-(呋喃-2-基(ji)甲基(ji))-4-甲基(ji)吡咯烷(wan)-3-基(ji))-7-(四氫-2h-吡喃-4-基(ji))咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

35％收率。lc-ms:m/z384.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.41(d,j＝2.0hz,1h),6.34(dd,j＝2.0,2.8hz,1h),6.26(d,j＝2.8hz,1h),4.11～4.07(m,2h),3.88～3.84(d,j＝14.0hz,1h),3.67～3.56(m,3h),3.45～3.37(m,2h),3.03(d,j＝10.0hz,1h),2.77～2.74(m,1h),2.61～2.58(m,1h),2.45～2.42(m,1h),2.14～1.98(m,3h),1.92～1.88(m,2h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。

2-(1-((1h-咪(mi)唑(zuo)-2-基(ji))甲基(ji))-4-甲基(ji)吡咯烷-3-基(ji))-7-(四氫-2h-吡喃-4-基(ji))咪(mi)唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪(qin)-4(3h)-酮(tong)

5％收率。lc-ms:m/z384.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.44(br.s,2h),7.75(s,1h),7.11(s,1h),4.08～4.06(m,2h),3.87(s,2h),3.65～3.53(m,3h),3.18～3.14(dd,j＝7.6,8.8hz,1h),3.07～3.00(m,2h),2.93～2.88(m,1h),2.73～2.69(m,1h),2.38～2.34(dd,j＝7.6,9.2hz,1h),2.07～1.91(m,4h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。

2-((3s,4s)-4-甲基吡(bi)咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡(bi)喃(nan)-4-基)咪唑并(bing)[1,5-f][1,2,4]三(san)嗪-4(3h)-酮

45％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh/dea80/20:0.3；流速＝1.0ml/min):tr＝7.44。lc-ms:m/z＝304.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.49(s,1h),3.96～3.93(m,2h),3.53～3.31(m,6h),2.82～2.77(m,1h),2.69～2.66(m,1h),2.64～2.53(m,1h),1.95～1.88(m,2h),1.82～1.78(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。

2-((3r,4r)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫(qing)-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三(san)嗪-4(3h)-酮

45％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh/dea80/20:0.3；流速＝1.0ml/min):tr＝9.93。lc-ms:m/z304.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.42(br.s,2h),7.63(s,1h),3.97～3.93(m,2h),3.68～3.41(m,6h),3.05～2.99(m,1h),2.96～2.91(m,1h),2.70～2.66(m,1h),1.95～1.90(m,2h),1.82～1.78(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。

4-((3-甲(jia)基-4-(4-氧代-7-(四氫(qing)-2h-吡喃-4-基)-3,4-二氫(qing)咪唑并(bing)[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲(jia)基)芐腈

36％收率。lc-ms:m/z419.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.62(s,1h),7.49(d,j＝7.6hz,2h),3.96～3.93(m,2h),3.76～3.72(d,j＝13.6hz,1h),3.70～3.66(d,j＝13.6hz,1h),3.53～3.40(m,3h),3.05～3.00(dd,j＝8.0,8.8hz,1h),2.91～2.84(m,2h),2.80～2.75(m,1h),2.60～2.57(m,1h),2.21～2.17(m,1h),1.95～1.90(m,2h),1.81～1.78(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(1-(2-氯-4-氟芐基(ji))-4-甲基(ji)吡咯烷-3-基(ji))-7-(四氫-2h-吡喃-4-基(ji))咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪(qin)-4(3h)-酮(tong)

72％收率。lc-ms:m/z446[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(s,1h),7.35～7.31(m,1h),7.19～7.16(m,1h),7.01～6.99(m,1h),4.10～4.05(m,2h),3.83(d,j＝12.8hz,1h),3.72(d,j＝12.8hz,1h),3.61～3.55(m,2h),3.40～3.30(m,2h),3.03(d,j＝10.0hz,1h),2.77(m,1h),2.65～2.61(m,1h),2.41～2.39(m,1h),2.10～2.03(m,2h),1.95～1.88(m,3h),1.22(d,j＝8.8hz,3h)。

2-(1-(4-(二甲(jia)基氨基)芐基)-4-甲(jia)基吡(bi)咯(ge)烷-3-基)-7-(四(si)氫-2h-吡(bi)喃-4-基)咪(mi)唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(tong)

25％收率。lc-ms:m/z437[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.22(d,j＝8.4hz,2h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),4.10～4.05(m,2h),3.79(d,j＝12.8hz,1h),3.61～3.55(m,2h),3.45～3.36(m,3h),2.97(d,j＝8.0hz,1h),2.93(s,6h),2.88(m,1h),2.72(m,1h),2.48～2.40(m,2h),2.12～2.01(m,2h),1.91～1.85(m,2h),1.19(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(4-甲基(ji)-1-(4-甲基(ji)芐基(ji))吡咯烷(wan)-3-基(ji))-7-(四(si)氫-2h-吡喃-4-基(ji))咪唑并(bing)[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

62％收率。lc-ms:m/z408[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(br.s,1h),7.79(s,1h),7.24(d,j＝7.2hz,2h),7.17(d,j＝7.2hz,2h),4.10～4.05(m,2h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.61～3.55(m,2h),3.51(d,j＝12.8hz,1h),3.41～3.37(m,2h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.74(d,j＝4.4hz,1h),2.52～2.42(m,2h),2.32(s,3h),2.13～2.01(m,2h),1.95～1.85(m,3h),1.20(d,j＝6.4hz,3h)。

2-(1-環己(ji)基甲(jia)基-4-甲(jia)基-吡咯(ge)烷(wan)-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

37％收率。lc-ms:m/z400.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),4.09～4.05(m,2h),3.63～3.59(m,2h),3.43～3.41(m,2h),3.09～3.06(d,j＝11.6hz,1h),2.75(m,1h),2.41-2.44(m,1h),2.37～2.34(m,3h),2.17～2.01(m,2h),1.90-1.93(m,3h),1.80～1.76(m,5h),1.68～1.65(m,1h),1.46～1.43(m,1h),1.24(m,2h),1.21(d,j＝7.2hz,3h),0.98(m,2h)。

2-(4-甲(jia)基(ji)-1-吡(bi)啶-3-基(ji)甲(jia)基(ji)-吡(bi)咯烷(wan)-3-基(ji))-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

60％收率。lc-ms:m/z395.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.55(m,2h),7.80(s,1h),7.78(m,1h),7.37～7.35(m,1h),4.08(m,2h),3.81～3.78(d,j＝12.8hz,1h),3.67～3.64(d,j＝12.8hz,1h),3.62～3.58(m,2h),3.41～3.38(m,2h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.79～2.77(m,1h),2.59～2.57(m,1h),2.50～2.40(m,1h),1.99～1.89(m,5h),1.22(d,j＝7.2hz,3h)。

2-[1-(2,6-二氟-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)

9％收率。lc-ms:m/z430.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.28(m,1h),6.97-6.94(t,j＝8.0hz,2h),4.10～4.06(m,2h),3.91(s,2h),3.61～3.55(m,2h),3.40～3.38(m,2h),3.15(m,1h),2.74～2.62(m,2h),2.42(m,1h),2.10～2.02(m,3h),1.90～1.87(m,2h),1.19(d,j＝7.2hz,3h)。

2-[4-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)-1-(5-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)-噻吩-2-基(ji)(ji)甲(jia)(jia)基(ji)(ji))-吡咯烷-3-基(ji)(ji)]-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(tong)

15％收率。lc-ms:m/z＝414.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),6.73(d,j＝3.3hz,1h),6.58～6.57(m,1h),4.13～4.06(m,2h),3.97(d,j＝13.5hz,1h),3.67(d,j＝13.5hz,1h),3.64～3.55(m,2h),3.48～3.38(m,2h),3.08(d,j＝9.9hz,1h),2.78～2.75(m,1h),2.53～2.43(m,5h),2.16～1.88(m,5h),1.22(d,j＝7.2hz,3h)。

2-[1-(5-氯(lv)-噻吩-2-基(ji)甲基(ji))-4-甲基(ji)-吡咯烷(wan)-3-基(ji)]-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并(bing)[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮

20％收率。lc-ms:m/z＝434.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),6.77～6.75(m,2h),4.11～4.06(m,2h),3.94(d,j＝14.4hz,1h),3.69(d,j＝13.2hz,1h),3.62～3.56(m2h),3.47～3.42(m,2h),3.10(d,j＝10.0hz,1h),2.79-2.78(m,1h),2.55～2.43(m,2h),2.15～1.96(m,2h),1.92～1.90(m,3h),1.22(d,j＝6.8hz,3h)。

2-[4-甲基(ji)(ji)-1-(4-吡(bi)咯(ge)(ge)烷-1-基(ji)(ji)-芐基(ji)(ji))-吡(bi)咯(ge)(ge)烷-3-基(ji)(ji)]-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

10％收率。lc-ms:m/z＝463.3[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),6.54(d,j＝8.7hz,2h),4.11～4.03(m,2h),3.78(d,j＝12.9hz,1h),3.62～3.54(m2h),3.44～3.35(m,3h),3.28～3.23(m,4h),2.98～2.95(m,1h),2.72～2.70(m,1h),2.47～2.42(m,2h),2.17～1.85(m,9h),1.19(d,j＝6.9hz,3h)。

2-[1-(4-氟-芐(xia)基)-4-甲氧基-吡咯烷(wan)-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

19％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.34～7.31(m,2h),7.08～7.04(m,2h),4.10～4.07(m,2h),3.99～3.97(m,1h),3.84(d,j＝12.4hz,1h),3.61～3.50(m,4h),3.39(s,3h),3.16(d,j＝6.4hz,1h),3.99(d,j＝9.6hz,1h),2.72～2.69(m,1h),2.35～2.30(m,1h),2.15～2.01(m,2h),1.90～1.88(m,2h),1.25～1.24(m,1h)。

2-[4-甲氧(yang)基(ji)-1-(4-甲基(ji)-芐基(ji))-吡(bi)咯烷(wan)-3-基(ji)]-7-(四氫-吡(bi)喃(nan)-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

13％收率。lc-ms:m/z＝424.3[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.25(d,j＝6.6hz,2h),7.17(d,j＝7.8hz,2h),4.09～4.00(m,3h),3.88(d,j＝12.6hz,1h),3.61～3.53(m,4h),3.44～3.40(m,1h),3.37(s,3h),3.19-3.17(m,1h),3.07～3.03(m,1h),2.77～2.76(m,1h),2.41～2.37(m,1h),2.33(s,3h),2.13～1.99(m,2h),1.90～1.96(m,2h)。

2-[4-甲(jia)氧基(ji)-1-(4-甲(jia)氧基(ji)-芐基(ji))-吡(bi)咯烷(wan)-3-基(ji)]-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮

25％收率。lc-ms:m/z＝440.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.27(d,j＝6.0hz,2h),6.89(d,j＝8.4hz,2h),4.09～4.07(m,2h),3.99～3.96(m,1h),3.79(s,3h),3.61～3.51(m,4h),3.38(s,3h),3.15～3.13(m,1h),3.00～2.97(m,1h),2.69～2.65(m,1h),2.34～2.30(m,1h),2.13～2.00(m,3h),1.90～1.87(m,3h)。

實例2

2-(1-芐基(ji)(ji)(ji)-4-甲基(ji)(ji)(ji)-吡咯烷-3-基(ji)(ji)(ji))-7-(四氫-吡喃-4-基(ji)(ji)(ji))-3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

向在乙腈(10ml)中的化合物6(70mg，0.296mmol)和碳酸鉀(70mg，0.296mmol)的溶液中添加芐基溴(70mg，0.296mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2h。lc-ms顯示反應完成。將該反應用水(40ml)淬滅，并且將該反應混合物用ch2cl2(30ml×3)萃取。將合并的有機相用鹽水(30ml)洗滌，用na2so4干燥并在在真空中濃縮。將該殘余物通過制備型tlc純化(ch2cl2/meoh＝10:1)，以給出呈白色固體的所希望的產物(28.6mg，25％收率)。lc-ms:m/z394.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.60(s,1h),7.29～7.22(m,4h),7.19～7.17(m,1h),3.95～3.92(m,2h),3.69～3.58(m,2h),3.52～3.46(m,3h),3.21(m,1h),3.06～3.04(m,1h),2.91～2.76(m,2h),2.58～2.56(m,1h),2.16(m,1h),1.89～1.81(m,2h),1.78(m,2h),1.27(d,j＝6.8hz,3h)。

使2-(1-芐基(ji)-4-甲(jia)基(ji)-吡(bi)咯烷(wan)-3-基(ji))-7-(四氫-吡(bi)喃(nan)-4-基(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的外(wai)消旋混合物進行制備型手性hplc(柱＝chiralpakod-h；流動相(xiang)＝正己烷(wan)/etoh70/30；流速＝25ml/min；uv:230nm；30mg/injin)并(bing)且給(gei)出兩種對映(ying)異構體：

2-((3s,4s)-1-芐基-4-甲(jia)基吡咯烷-3-基)-7-(四氫(qing)-2h-吡喃-4-基)咪唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三(san)嗪(qin)-4(3h)-酮

80％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakod-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝5.85。lc-ms:m/z394.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.79(s,1h),7.37～7.35(m,4h),7.31～7.29(m,1h),4.11～4.05(m,2h),3.84～3.81(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.55(m,3h),3.43～3.38(m,2h),2.99～2.96(d,j＝10.4hz,1h),2.75～2.73(m,1h),2.53～2.48(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.13～2.02(m,2h),1.95～1.86(m,3h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。

2-((3r,4r)-1-芐基(ji)-4-甲(jia)基(ji)吡咯烷(wan)-3-基(ji))-7-(四(si)氫-2h-吡喃-4-基(ji))咪(mi)唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

80％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakod-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝7.57。lc-ms:m/z394.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.79(s,1h),7.37～7.35(m,4h),7.31～7.26(m,1h),4.11～4.05(m,2h),3.84～3.81(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.55(m,3h),3.43～3.37(m,2h),2.99～2.96(d,j＝10.0hz,1h),2.75～2.73(m,1h),2.53～2.48(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.13～2.02(m,2h),1.95～1.85(m,3h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。

以類似(si)方式(shi)制備以下化合物：

7-(4-氟(fu)-苯(ben)基(ji)(ji)(ji))-2-(4-甲基(ji)(ji)(ji)-1-嘧啶(ding)-2-基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)-吡咯烷-3-基(ji)(ji)(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)

40％收率。lc-ms:m/z405.9[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.76(d,j＝4.8hz,2h),8.15(m,2h),7.84(s,1h),7.42(t,j＝4.8hz,1h),7.20～7.16(d,j＝8.8hz,2h),4.62～4.47(m,3h),4.01～3.91(m,3h),3.30～3.20(m,1h),2.94～2.86(m,1h),1.24(d,j＝6.4hz,3h)。

7-(4-氟苯基)-2-((3s,4s)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷(wan)-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪(qin)-4(3h)-酮

30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝7.68。lc-ms:m/z406.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,meoh-d4):δ8.74(d,j＝5.2hz,2h),8.28～8.25(m,2h),7.78(s,1h),7.32(m,1h),7.18(m,2h),4.04(d,j＝15.2hz,1h),4.87(d,j＝15.2hz,1h),3.19(m,2h),2.89-2.82(m,3h),2.31(m,1h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)。

7-(4-氟苯基(ji)(ji))-2-((3r,4r)-4-甲基(ji)(ji)-1-(嘧啶(ding)-2-基(ji)(ji)甲基(ji)(ji))吡咯(ge)烷-3-基(ji)(ji))咪(mi)唑(zuo)并(bing)[1,5-f][1,2,4]三嗪(qin)-4(3h)-酮

30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝9.39。lc-ms:m/z406.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,meoh-d4):δ8.74(d,j＝4.8hz,2h),8.28～8.25(m,2h),7.78(s,1h),7.32(m,1h),7.18(m,2h),4.04(d,j＝15.6hz,1h),4.87(d,j＝15.6hz,1h),3.19(m,2h),2.89-2.82(m,3h),2.31(m,1h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(4-甲基(ji)-1-嘧啶-2-基(ji)甲基(ji)-吡(bi)咯(ge)烷-3-基(ji))-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

33％收率。lc-ms:m/z396.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.73(d,j＝5.2hz,2h),7.62(s,1h),7.30(t,j＝4.8hz,1h),4.08～4.04(d,j＝15.6hz,1h),3.96～3.86(m,3h),3.54～3.44(m,3h),3.26～3.15(m,2h),2.85～2.82(m,2h),2.52(m,1h),2.30～2.28(m,1h),1.92～1.89(m,2h),1.88～1.79(m,2h),1.11(d,j＝7.2hz,3h)。

2-((3s,4s)-4-甲基(ji)-1-(嘧啶-2-基(ji)甲基(ji))吡咯烷-3-基(ji))-7-(四氫-2h-吡喃-4-基(ji))咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪(qin)-4(3h)-酮(tong)

29％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝6.63。lc-ms:m/z396[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(d,j＝4.8hz,2h),7.81(s,1h),7.23(t,j＝4.8hz,1h),4.30(d,j＝16.8hz,1h),4.07(m,2h),3.87(d,j＝16.8hz,1h),3.64～3.57(m,2h),3.51～3.44(m,2h),3.26(d,j＝10.0hz,1h),2.83～2.81(m,1h),2.63～2.60(m,1h),2.51～2.48(m,1h),2.30～2.26(m,1h),2.12～2.05(m,2h),1.95～1.89(m,2h),1.27(d,j＝7.2hz,3h)。

2-((3r,4r)-4-甲基(ji)(ji)-1-(嘧啶-2-基(ji)(ji)甲基(ji)(ji))吡咯烷-3-基(ji)(ji))-7-(四氫-2h-吡喃-4-基(ji)(ji))咪唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

29％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝8.13。lc-ms:m/z396[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(d,j＝4.8hz,2h),7.81(s,1h),7.23(t,j＝4.8hz,1h),4.30(d,j＝16.8hz,1h),4.07(m,2h),3.87(d,j＝16.8hz,1h),3.64～3.57(m,2h),3.51～3.44(m,2h),3.26(d,j＝10.0hz,1h),2.83～2.81(m,1h),2.62～2.58(m,1h)，2.49-2.47(m,1h),2.29～2.25(m,1h),2.12～2.05(m,2h),1.95～1.89(m,2h),1.27(d,j＝7.2hz,3h)。

2-(1-芐基(ji)(ji)-4-甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)-吡(bi)咯烷-3-基(ji)(ji))-7-(四氫-吡(bi)喃(nan)-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮(tong)

32％收率。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.86(s,1h),7.46～7.43(m,5h),4.77～4.71(m,1h),4.53～4.35(m,2h),4.23～4.18(m,1h),4.07～4.04(m,2h),3.81～3.71(m,3h),3.56～3.46(m,2h),3.42(s,3h),3.38～3.31(m,2h),2.10～2.01(m,2h),1.88～1.83(m,2h)。

2-(3s,4s)-(1-芐(xia)基-4-甲氧基-吡(bi)咯烷(wan)-3-基)-7-(四(si)氫-吡(bi)喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad-h；流動相＝正己烷/etoh60/40；流速＝0.6ml/min):tr＝10.8。lc-msm/z＝410.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.40～7.34(m,5h),4.10～4.07(m,2h),4.00～3.97(m,1h),3.88(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.53(m,4h),3.44～3.37(m,4h),3.15(d,j＝6.4hz,1h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.72～2.68(m,1h),2.36～2.32(m,1h),2.13～2.03(m,2h),1.91～1.87(m,2h)。

2-(3r,4r)-(1-芐(xia)基-4-甲氧基-吡咯(ge)烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮(tong)

40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad-h；流動相＝正己烷/etoh60/40；流速＝0.6ml/min):tr＝11.9。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.39～7.29(m,5h),4.10～4.07(m,2h),3.99～3.96(m,1h),3.88(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.52(m,4h),3.41～3.38(m,4h),3.15(d,j＝6.0hz,1h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.72～2.68(m,1h),2.36～2.32(m,1h),2.13～2.03(m,2h),1.91～1.87(m,2h)。

2-(4-甲基(ji)-1-嘧啶-4-基(ji)甲基(ji)-吡咯烷-3-基(ji))-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

5％收率。lc-ms:m/z＝396.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ9.15(s,1h),8.74(d,j＝5.2hz,1h),7.73(s,1h),7.60(d,j＝6.0hz,1h),4.07～4.04(m,2h),3.98(d,j＝15.2hz,1h),3.87(d,j＝15.2hz,1h),3.64～3.55(m,3h),3.24～3.20(m,1h),3.13～3.12(m,1h),3.01～2.97(m,1h),2.93～2.88(m,1h),2.70～2.66(m,1h),2.38～2.34(m,1h),2.06～1.99(m,2h),1.92～1.89(m,2h),1.21(d,j＝6.8hz,3h)。

實例3

2-(1-芐基(ji)(ji)-4-甲基(ji)(ji)-吡(bi)咯烷-3-基(ji)(ji))-7-吡(bi)啶-3-基(ji)(ji)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

用于(yu)制備這一化合(he)物的程(cheng)序(xu)類似于(yu)化合(he)物7的程(cheng)序(xu)。

60％收率。lc-ms:m/z387.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ9.37(br.s,1h),8.60(d,j＝8.0hz,1h),8.51(m,1h),7.97(br.s,1h),7.89(m,1h),7.81(s,1h),7.50～7.47(m,1h),7.30-7.14(m,4h),3.74～3.65(m,2h),3.12～3.09(m,1h),3.01～2.92(m,2h),2.85～2.81(m,1h),2.63～2.60(m,1h),2.26～2.23(m,1h),1.11(d,j＝6.4hz,3h)。

2-(1-芐基(ji)(ji)-4-甲(jia)基(ji)(ji)吡(bi)咯烷-3-基(ji)(ji))-7-(4-(三氟甲(jia)氧基(ji)(ji))苯基(ji)(ji))咪(mi)唑(zuo)并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮

47％收率。lc-ms:m/z470.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.49(d,j＝9.2hz,2h),7.90(s,1h),7.54～7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.34～7.28(m,3h),7.25～7.23(m,1h),3.64(s,2h),2.99～2.87(m,3h),2.85～2.82(m,1h),2.28(m,1h),2.00(m,1h),1.13(d,j＝6.8hz,3h)。

2-(1-芐基(ji)-4-甲(jia)基(ji)-吡咯烷(wan)-3-基(ji))-7-吡啶(ding)-4-基(ji)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

20％收率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.72(d,j＝7.2hz,2h),8.29(d,j＝3.6hz,2h),8.01(s,1h),7.39～7.31(m,5h),3.87(m,1h),3.65(m,1h),3.49～3.43(m,1h),3.08(m,1h),2.88(m,1h),2.53(m,1h),2.24(m,2h),1.27(d,j＝7.2hz,3h)。

2-(1-芐基(ji)-4-甲基(ji)吡咯烷-3-基(ji))-7-(2,4-二氟苯基(ji))咪(mi)唑(zuo)并(bing)[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(tong)

31％收率。lc-ms:m/z422[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.99(s,1h),7.78～7.72(m,1h)，7.40～7.28(m,5h),7.03～6.93(m,2h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.57(d,j＝12.4hz,1h),3.39(t,j＝8.4hz,1h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.72～2.70(m,1h),2.52～2.40(m,2h),1.92(dd,j＝8.0,9.2hz,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h)。

部分(fen)ii(氮雜環(huan)丁烷系列(lie))

中間體的制備

2-氯甲基-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

方案6

3-(2-芐氧基(ji)(ji)-乙酰氨基(ji)(ji))-3h-咪唑-4-甲(jia)酸甲(jia)酯(2)

向在冰水浴上的在dmf(50ml)中的化合物1(5.0g，35.4mmol)、芐氧基-乙酸(6.5g，39.0mmol)以及diea(19ml，106.3mmol)的溶液中添加hatu(20.2g，53.1mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌過夜。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈呈油狀物的化合物2(8.7g，85％收率)。lc-ms:m/z290.2[m+h]⁺。

3-(2-芐(xia)氧(yang)基-乙酰氨基)-3h-咪唑(zuo)-4-甲酸酰胺(3)

將化合物2(8.7g，30.1mmol)和氫氧化銨(15ml)合并在一個密封試管中并且在微波輻射下加熱至70℃持續2小時。將該混合物在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物3(7.3g，88％收率)。lc-ms:m/z275.1[m+h]⁺。

2-芐氧(yang)基甲基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(4)

在室溫下，向在etoh(60ml)中的化合物3(7.3g，26.6mmol)的溶液中滴加在水(50ml)中的koh(4.4g，78.5mmol)的溶液。將生成的溶液加熱至110℃持續3小時。除去有機溶劑后，將該混合物傾倒進冰水中并且用1mhcl水溶液將ph調節至7.0。將該懸浮液過濾并且將濾液干燥，以給出呈白色固體的化合物4(4.9g，71％收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.05(s,1h),8.45(s,1h),7.74(s,1h),7.39～7.29(m,5h),4.59(s,2h),4.36(s,2h)。lc-ms:m/z257.2[m+h]⁺。

2-芐氧基甲(jia)基-7-碘(dian)-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(5)

在-78℃下，向在thf(120ml)中化合物4(4.9g，19.1mmol)的溶液中滴加n-buli(23ml)并且將生成的反應混合物在低于-70℃下攪拌一小時，隨后在相同溫度下滴加在thf(60ml)中的碘(19.4g，76.3mmol)。允許將該反應緩慢地加溫至室溫。將該反應用飽和na2so3水溶液(60ml)淬滅，并且然后將其用etoac(60ml×3)萃取。將有機相合并并用na2so4干燥。將固體過濾并且將濾液在真空中濃縮，以給出粗產物，將其通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈白色固體的化合物5(4.1g，56％收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.16(s,1h),7.84(s,1h),7.42～7.29(m,5h),4.62(s,2h),4.40(s,2h)。lc-ms:m/z383.2[m+h]⁺。

2-芐氧基(ji)甲基(ji)-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(6)

在室溫下，向在二噁烷(12ml)中的化合物5(1.0g，2.61mmol)的溶液中滴加在水(3ml)中的cs2co3(2.5g，7.66mmol)的溶液，隨后添加pd(pph3)4(300mg，0.26mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,6-二氫-2h-吡喃(636mg，3.0mmol)。通過用n2吹掃15min將該反應混合物脫氣。然后，將該混合物在微波輻射下加熱至125℃持續40min。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至1:5洗脫)，以給出呈白色固體的化合物6(680mg，76％收率)。lc-ms:m/z339.1[m+h]⁺。

2-羥甲基(ji)-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(7)

向在meoh(30ml)中的化合物6(650mg，1.14mmol)的溶液中添加pd(oh)2/c(120mg)。將該反應混合物在50psi的氫下、在70℃下進行攪拌，直到lc-ms顯示起始材料幾乎被耗盡。將該懸浮液通過硅藻土(celite)過濾并且用meoh(20ml×2)洗滌并且將濾液在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物7(410mg，85％收率)。lc-ms:m/z251.3[m+h]⁺。

2-氯甲基-7-(四氫(qing)-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(8)

向在冰水浴中的在ch2cl2(50ml)中的化合物7(400mg，1.6mmol)的溶液中滴加socl2(10ml)。然后，將生成的混合物在環境溫度下攪拌過夜。將該反應混合物在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物8(370mg，86％收率)。lc-ms:m/z269.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.50(s,1h),8.02(s,1h),4.57(s,2h),3.95(m,2h),3.48(m,3h),1.88(m,4h)。

2-乙酰(xian)基(ji)(ji)-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

方案7

3-(2-芐氧基(ji)-丙酰氨基(ji))-3h-咪唑-4-甲酸甲酯(9)

向在冰水浴中的dmf(1ml)和thf(50ml)的混合物中的化合物2(4.2g，29.7mmol)、2-芐氧基-丙酸(5.5g，29.7mmol)和diea(10ml)的溶液中添加hatu(13.5g，35.7mmol)。然后，將生成的混合物在環境溫度下攪拌過夜。添加水(100ml)。將該混合物用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。將合并的有機相濃縮，以給出一種粗殘余物，將其通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝1:1至1:3洗脫)，以給出呈棕色油狀物的化合物9(8.2g，91％收率)。lc-ms:m/z304[m+h]⁺。

3-(2-芐氧基-丙酰氨基)-3h-咪(mi)唑-4-甲酸酰胺(10)

將化合物9(8.2g，27mmol)和氫氧化銨(100ml)混合并且加熱至60℃持續兩小時。將該反應混合物在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物10(7.8g，100％收率)。lc-ms:m/z289[m+h]⁺。

2-(1-芐氧(yang)基-乙基)-3h-咪(mi)唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪(qin)-4-酮(tong)(11)

向在etoh(10ml)中的化合物10(1.5g，5.2mmol)的溶液中添加在h2o(4ml)中的koh(870mg，15.6mmol)的溶液。然后，將生成的混合物在100℃下、在微波加熱下加熱一小時。除去溶劑后，將該混合物傾倒進冰水中并且用1mhcl水溶液將ph調節至7。將該懸浮液過濾并且將固體干燥，以給出呈白色固體的化合物11(1.06g，75％收率)。lc-ms:m/z271[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.70(br.s,1h),8.10(s,1h),7.92(s,1h),7.39～7.32(m,5h),4.60(m,2h),4.46(q,j＝6.4hz,1h),1.57(d,j＝6.4hz,3h)。

2-(1-芐(xia)氧基(ji)-乙(yi)基(ji))-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)(12)

在-78℃下，經30分鐘，向在thf(100ml)中的化合物11(1.2g，4.4mmol)的溶液中滴加n-buli(2.5m，3.5ml)并且將生成的反應混合物在低于-70℃下再攪拌一小時。然后，滴加在thf(20ml)中的碘(2.2g，8.8mmol)溶液并且允許深棕色混合物經一小時緩慢地加溫至室溫。將該反應用飽和na2so3水溶液(60ml)淬滅，并且然后將該混合物用etoac(200ml×2)萃取。將有機層合并并用na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮，以給出粗產物，將其通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈黃色固體的化合物12(450mg，25％收率)。lc-ms:m/z397[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.82(br.s,1h),7.94(s,1h),7.36～7.32(m,5h),4.65～4.55(m,3h),1.60(d,j＝6.4hz,3h)。

2-(1-芐氧基-乙基)-7-(3,6-二氫-2h-吡喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(13)

向在二噁烷(2ml)中的化合物12(300mg，0.75mmol)的溶液中滴加在h2o(0.5ml)中的cs2co3(492mg，1.51mmol)的溶液，隨后添加4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,6-二氫-2h-吡喃(318mg，1.5mmol)和pd(pph3)4(86mg，0.075mmol)。通過用n2吹掃15min將該反應混合物脫氣。然后，將該反應在微波加熱下加熱至125℃持續40min。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至1:5洗脫)，以給出呈白色固體的化合物13(200mg，75％收率)。lc-ms:m/z353[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.82(br.s,1h),7.91(s,1h),7.37～7.32(m,5h),7.19(br.s,1h),4.61(m,2h),4.49(q,j＝6.8hz,1h),4.40(m,2h),3.95(t,j＝5.2hz,2h),2.78(m,2h),1.58(d,j＝6.4hz,3h)。

2-(1-羥基-乙(yi)基)-7-(四(si)氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(14)

向在meoh(30ml)中的化合物13(900mg，2.55mmol)的溶液中添加pd(oh)2/c(120mg)。將該混合物在75℃下、在h2(50psi)下攪拌過夜。將該懸浮液通過硅藻土(celite)過濾，用meoh(20ml×2)洗滌。將合并的有機相在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物14(540mg，80％收率)。lc-ms:m/z265[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.07(br.s,1h),7.85(s,1h),4.84(q,j＝6.4hz,1h),4.11(m,2h),3.59(m,2h),3.44～3.39(m,1h),2.14～2.06(m,3h),1.92～1.88(m,2h),1.64(d,j＝6.4hz,3h)。

2-乙酰基(ji)-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(15)

向在ch2cl2(50ml)中的化合物14(400mg，1.6mmol)的溶液中添加mno2(520mg，6mmol)。將該混合物在50℃下加熱過夜。將該反應混合物過濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物15(370mg，86％收率)。lc-ms:m/z263[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.99(br.s,1h),7.93(s,1h),4.16～4.12(m,2h),3.67～3.59(m,2h),3.54～3.48(m,1h),2.72(s,3h),2.19～2.11(m,2h),2.00～1.96(m,2h)。

目標化合物的制備：

實例4

2-[3-(4-氟(fu)-苯氧基)-氮雜環丁-1-基甲基]-7-(四(si)氫-吡喃-4-基)-3h-咪(mi)唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮

向在ch3cn(40ml)中的化合物15(40mg，0.15mmol)和化合物a1(50mg，0.30mmol)的溶液中添加diea(0.5ml，3.0mmol)。將生成的溶液加熱至70℃持續2h。通過用tlc進行監測發現該反應完成。將該反應在真空中濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用etoac/meoh100:1至30:1洗脫)，以給出呈白色固體的所希望的產物(25mg，42％收率)。lc-ms:m/z400.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.44(br.s,1h),7.65(s,1h),6.93(m,2h),6.73(m,2h),3.98～3.95(m,2h),3.90～3.86(m,2h),3.59(s,2h),3.54～3.46(m,3h),3.32(m,2h),1.95～1.81(m,5h)。

以類似(si)方式(shi)制(zhi)備以下(xia)化合物：

2-[3-(4-甲氧基(ji)(ji)(ji)-苯基(ji)(ji)(ji))-氮(dan)雜(za)環丁(ding)-1-基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)]-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji)(ji)(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

31％收率。lc-ms:m/z396.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.23～7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.90～6.88(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.88～3.86(m,2h),3.84(s,3h),3.81～3.72(m,1h),3.62(s,2h),3.59～3.56(m,2h),3.45～3.41(m,1h),3.38～3.35(m,2h),2.11～2.04(m,2h),1.89～1.82(m,2h)。

7-(4-氟-苯基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜(za)環丁-1-基甲基]-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

20％收率。lc-ms:m/z406.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.38～8.34(m,2h),7.91(s,1h),7.32～7.29(m,4h),6.92～6.90(d,j＝8.8hz,2h),3.97～3.94(m,2h),3.82(s,3h),3.80～3.77(m,1h),3.75(s,2h),3.51～3.47(m,2h)。

7-(4-氟(fu)-苯基(ji))-2-[3-(4-氟(fu)-苯基(ji))-氮雜環丁(ding)-1-基(ji)甲(jia)基(ji)]-3h-咪(mi)唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

14％收率。lc-ms:m/z394.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.19～8.16(m,2h),7.94(s,1h),7.46～7.42(m,2h),7.33～7.29(m,2h),7.17～7.13(m,2h),4.73～4.65(m,2h),4.61(s,2h),4.50～4.45(m,2h),4.36～4.29(m,1h)。

2-[3-(4-氟-苯基)-氮(dan)雜環(huan)丁-1-基甲基]-7-(四(si)氫(qing)-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

18mg，20％收率。lc-ms:m/z384.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.62(s,1h),7.30～7.26(m,2h),6.97～6.93(m,2h),3.96～3.93(m,2h),3.83～3.79(m,2h),3.71～3.67(m,1h),3.55(s,2h),3.53～3.45(m,2h),3.38(m,1h),3.33～3.30(m,2h),1.93～1.87(m,2h),1.82～1.78(m,2h)。

2-[3-(2,6-二氟-苯氧(yang)基)-氮(dan)雜環丁-1-基甲基]-7-(四(si)氫-吡喃-4-基)-3h-咪(mi)唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

36％收率。lc-ms:m/z418.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.20(br.s,1h),7.70(s,1h),7.23～7.19(m,3h),5.08(m,1h),4.70(m,2h),4.56(s,2h),4.52～4.48(m,2h),3.97(d,j＝10.7hz,2h),3.52～3.40(m,3h),1.85(m,4h)。

7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-2-[3-(4-三氟甲氧基(ji)-苯氧基(ji))-氮雜(za)環丁-1-基(ji)甲基(ji)]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

35％收率。lc-ms:m/z466.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.16～7.14(d,j＝8.8hz,2h),6.77～6.74(d,j＝8.8hz,2h),4.84～4.81(m,1h),4.11～4.07(m,2h),3.97～3.93(m,2h),3.67(s,2h),3.61～3.55(m,2h),3.44～3.38(m,3h),2.11～2.04(m,2h),1.91-1.87(m,2h)。

2-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-氮雜環丁(ding)-1-基甲基]-7-(四(si)氫(qing)-吡喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

26％收率。lc-ms:m/z409.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.19～7.17(d,j＝8.8hz,2h),6.74～6.72(d,j＝8.8hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.86～3.82(m,2h),3.72～3.68(m,1h),3.62～3.56(m,4h),3.42-3.37(m,1h),3.35-3.33(m,2h),2.94(s,6h),2.11-2.05(m,2h),1.92-1.89(m,2h)。

2-(3-苯氧基(ji)-氮(dan)雜環丁-1-基(ji)甲基(ji))-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪(mi)唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

32％收率。lc-ms:m/z382.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.73(br.s,1h),7.67(s,1h),7.27(m,2h),6.95(m,1h),6.82(m,2h),4.83(m,1h),3.93～3.84(m,4h),3.54(s,2h),3.47(m,2h),3.32(m,1h),3.24(m,2h),1.85(m,4h)。

2-(3-嘧啶(ding)-2-基-氮雜環丁-1-基甲(jia)基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪(mi)唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

12％收率。lc-ms:m/z＝368.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d6):δ8.76～8.75(m,2h),7.65～7.63(m,1h),7.37～7.35(m,1h),3.98-3.80(m,5h),3.58～3.38(m,7h),1.87-1.81(m,4h)。

2-[3-(4-甲(jia)基(ji)-芐氧(yang)基(ji))-氮雜環丁-1-基(ji)甲(jia)基(ji)]-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

9％收率。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cd3od-d4):δ7.93(s,1h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),7.20(d,j＝8.1hz,2h),4.57～4.60(m,7h),4.23～4.26(m,2h),4.05～4.10(m,2h),3.58～3.66(m,3h),2.34(s,3h),1.92～2.00(m,4h)。

2-(3-芐基(ji)-氮(dan)雜環丁-1-基(ji)甲基(ji))-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

23％收率。lc-ms:m/z＝380.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(s,1h),7.31～7.27(m,2h),7.23～7.21(m,1h),7.14～7.12(m,2h),4.10～4.07(m,2h),3.61～3.50(m,6h),3.43～3.37(m,1h),3.12～3.09(m,2h),2.91～2.89(m,2h),2.84～2.83(m,1h),2.11～2.083(m,2h),1.91～1.87(m,2h)。

2-[3-(4-甲氧基(ji)-苯氧基(ji)甲基(ji))-氮雜環(huan)丁-1-基(ji)甲基(ji)]-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪(mi)唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

15％收率。lc-ms:m/z＝426.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.84(s,1h),7.04(d,j＝12.0hz,2h),6.92(d,j＝12.0hz,2h),4.62(m,4h),4.46(m,2h),4.13～4.15(m,2h),4.02～4.07(m,2h),3.78(s,3h),3.54～3.60(m,3h),3.37(m,1h),1.89～2.06(m,4h)。

2-[3-(4-吡(bi)咯烷-1-基-苯基)-氮雜環丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基)-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

23％收率。lc-ms:m/z＝435.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.55(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.86～3.84(m,2h),3.71～3.67(m,1h),3.62～3.56(m,4h),3.45～3.39(m,1h),3.36～3.33(m,2h),3.29～3.26(m,4h),2.17～2.10(m,2h),2.08～1.99(m,4h),1.92～1.89(m,2h)。

實例5

2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-7-(四(si)氫(qing)-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮

向在thf(50ml)中的化合物15(57mg，0.21mmol)和化合物a2(43mg，0.21mmol)的溶液中添加ti(oi-pr)3(1ml)。然后，將該混合物在環境溫度下攪拌過夜。然后添加nabh(oac)3(200mg，0.95mmol)并且將該反應在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物傾倒進10ml的水中并且用nahco3飽和水溶液將該溶液的ph調節至7。將該反應混合物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。將合并的有機層用na2so4干燥，并濾掉固體。將濾液在真空中濃縮，以給出粗殘余物，使其經受prep-hplc，以給出呈白色固體的所希望的化合物(7mg，7.8％收率)。lc-ms:m/z410.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.63(s,1h),7.18(dd,j＝2.0,7.2hz,2h),6.80(dd,j＝2.0,7.2hz,2h),3.98～3.95(m,2h),3.83～3.73(m,2h),3.68(s,3h),3.67～3.63(m,1h),3.56～3.47(m,1h),3.32～3.22(m,2h),1.96～1.80(m,4h),1.31(d,j＝6.4hz,3h)。

使(shi)2-{1-[3-(4-甲(jia)氧基(ji)-苯基(ji))-氮雜環丁(ding)-1-基(ji)]-乙基(ji)}-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)的外消旋混合物進行制備型手(shou)性hplc(柱(zhu)＝chiralpakia；流(liu)動相(xiang)＝正己烷/etoh70/30；流(liu)速＝12ml/min；uv:230nm；30mg/injin)并且給出兩(liang)種對映異構(gou)體(ti)：

2-{1-[3-(4-甲氧基(ji)(ji)(ji)-苯基(ji)(ji)(ji))-氮(dan)雜環丁-1-基(ji)(ji)(ji)]-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)}-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji)(ji)(ji))-3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakia；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝9.98。lc-ms(esi)m/z＝410.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.88(dd,j＝1.6hz,j＝6.4hz,2h),4.12～4.08(m,2h),3.81(s,3h),3.77～3.68(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.46～3.40(m,2h),3.31～3.28(m,1h),3.23～3.20(m,1h),2.11～2.07(m,2h),1.93～1.89(m,2h),1.33(d,j＝6.4hz,3h)。

2-{1-[3-(4-甲(jia)氧基-苯基)-氮雜環(huan)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡(bi)喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)

40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakia；流動相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝14.7。lc-ms(esi)m/z＝410.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),4.12-4.08(m,2h),3.80(s,3h),3.77-3.74(m,1h),3.72-3.68(m,2h),3.62-3.57(m,2h),3.46-3.40(m,2h),3.31-3.28(m,1h),3.23-3.20(m,1h),2.11-2.07(m,2h),1.93-1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。

以類似方式(shi)制(zhi)備以下化合物：

2-{1-[3-(4-氟(fu)-苯(ben)基(ji))-氮(dan)雜環丁-1-基(ji)]-乙(yi)基(ji)}-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

15％收率。lc-ms:m/z398.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,meod-d4):δ7.85(s,1h),7.26～7.23(m,2h),7.05～7.01(m,2h),4.12～4.09(m,2h),3.80～3.72(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.47～3.40(m,2h),3.33～3.29(m,1h),3.25～3.22(m,1h),2.12～2.06(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.31(d,j＝7.2hz,3h)。

2-{1-[3-(4-氟-苯氧(yang)基)-氮雜環丁-1-基]-乙(yi)基}-7-(四氫-吡喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

10％收率。lc-ms:(esi)m/z＝414.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(s,1h),6.99～6.94(m,2h),6.71～6.69(m,2h),4.77～4.74(m,1h),4.10～4.08(m,2h),3.86～3.77(m,2h),3.61～3.56(m,2h),3.49～3.46(m,1h),3.42～3.33(m,2h),3.25～3.21(m,1h),2.11～2.04(m,2h),1.92～1.88(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,3h)。

7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-2-[1-(3-對(dui)-甲苯氧(yang)基(ji)-氮雜環丁-1-基(ji))-乙基(ji)]-3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

35％收率。lc-ms:m/z＝410[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),4.80～4.76(m,1h),4.12～4.07(m,2h),3.87～3.77(m,2h),3.63～3.55(m,2h),3.49～3.32(m,3h),3.24～3.20(m,1h),2.28(s,3h),2.11～2.06(m,2h),1.93～1.88(m,2h),1.33(d,j＝6.9hz,3h)。

2-[1-(3-苯基-氮雜(za)環丁-1-基)-乙基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪(mi)唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

62％收率。lc-ms:m/z＝380.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.37～7.33(m,2h),7.29～7.24(m,3h),4.11～4.09(m,2h),3.80～3.73(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.47～3.40(m,2h),3.37～3.34(m,1h),3.30～3.25(m,1h),2.16～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.8hz,3h)。

2-{1-[3-(3-氟(fu)-4-甲氧(yang)基(ji)-苯基(ji))-氮雜環丁-1-基(ji)]-乙基(ji)}-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮

25％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.04～6.90(m,3h),4.11～4.09(m,2h),3.89(s,3h),3.76～3.57(m,5h),3.46～3.40(m,2h),3.29～3.26(m,1h),3.22～3.19(m,1h),2.11～2.04(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.8hz,3h)。

2-{1-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-氮(dan)雜環(huan)丁(ding)-1-基]-乙基}-7-(四(si)氫-吡喃(nan)-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪-4-酮(tong)

36％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.16(dd,j＝8.8hz,j＝8.8hz,1h),6.68(dd,j＝2.4hz,j＝6.8hz,1h),6.59(dd,j＝2.4hz,j＝12.0hz,1h),4.11～4.08(m,2h),3.88～3.81(m,2h),3.79(s,3h),3.75～3.72(m,1h),3.62～3.57(m,2h),3.46～3.39(m,2h),3.36～3.33(m,1h),3.27～3.23(m,1h),2.14～2.04(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.4hz,3h)。

2-{1-[3-(4-乙(yi)氧(yang)基-苯基)-氮(dan)雜(za)環(huan)丁(ding)-1-基]-乙(yi)基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪(mi)唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

18％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.19(d,j＝8.8hz,2h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.09(m,2h),4.05～4.00(m,2h),3.78～3.66(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.46～3.40(m,2h),3.32～3.29(m,1h),3.24～3.20(m,1h),2.11～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.41(t,j＝6.8hz,3h),1.32(d,j＝6.4hz,3h)。

2-{1-[3-(4-羥(qian)基(ji)-苯基(ji))-氮雜環丁-1-基(ji)]-乙基(ji)}-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

10％收率。lc-ms(esi):m/z＝396.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.91(s,1h),7.27(d,j＝11.2hz,2h),6.84(d,j＝11.2hz,2h),4.72～4.65(m,3h),4.44～4.41(m,2h),4.22～4.19(m,1h),4.11～4.06(m,2h),3.69～3.60(m,3h),2.05～1.92(m,4h),1.70(d,j＝8.8hz,3h)。

2-{1-[3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氮(dan)雜環丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-4a,7-二氫-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

28％收率。lc-ms:m/z＝449.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.15(d,j＝8.4hz,2h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.74～3.57(m,5h),3.46～3.40(m,2h),3.27～3.25(m,5h),3.20～3.17(m,1h),2.11～2.08(m,2h),2.05～2.00(m,4h),1.93～1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。

2-{1-[3-(4-二甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)-苯基(ji)(ji))-氮雜環丁-1-基(ji)(ji)]-乙基(ji)(ji)}-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)

23％收率。lc-ms:m/z＝423.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(s,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.74～3.69(m,1h),3.68～3.57(m,4h),3.45～3.40(m,2h),3.30～3.27(m,1h),3.21～3.17(m,1h),2.94(s,6h),2.11～2.08(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。

7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-2-{1-[3-(4-三氟甲(jia)氧基(ji)-苯基(ji))-氮雜環(huan)丁-1-基(ji)]-乙基(ji)}-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

36％收率。lc-ms:m/z＝464.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.92(br.s,1h),7.84(s,1h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.81～3.72(m,3h),3.62～3.57(m,2h),3.47～3.40(m,2h),3.34～3.31(m,1h),3.29～3.26(m,1h),2.14～2.04(m,2h),1.93～1.89(m,2h),1.29(d,j＝8.8hz,3h)。

2-{1-[3-(4-甲(jia)氧基(ji)(ji)-芐基(ji)(ji))-氮(dan)雜環(huan)丁-1-基(ji)(ji)]-乙基(ji)(ji)}-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

18％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.59(s,1h),6.98(d,j＝8.4hz,2h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),3.97～3.94(m,2h),3.65(s,3h),3.54～3.43(m,6h),3.10～3.07(m,2h),2.72(m,3h),1.94～1.88(m,2h),1.85～1.77(m,2h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。

2-{1-[3-(3-氯-4-甲氧基(ji)(ji)-苯基(ji)(ji))-氮雜環丁-1-基(ji)(ji)]-乙(yi)基(ji)(ji)}-7-(四氫-吡喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

26％收率。lc-ms:m/z＝444.1[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.29(s,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),4.12-4.09(m,2h),3.94(s,3h),3.76～3.57(m,5h),3.45～3.43(m,2h),3.28(t,j＝6.4hz,1h),3.21(t,j＝6.4hz,1h),2.17～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.4hz,3h)。

2-{1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-氮雜環(huan)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡(bi)喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三(san)嗪(qin)-4-酮

18％收率。lc-ms:m/z＝440.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),6.85(m,2h),6.74(s,1h),4.12～4.09(m,2h),3.90(s,3h),3.88(s,3h),3.80～3.68(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.49～3.41(m,2h),3.32(t,j＝6.4hz,1h),3.23(t,j＝6.0hz,1h),2.13～2.06(m,2h),1.93-1.90(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,3h)。

2-{1-[3-(4-氟-3-甲氧基(ji)-苯(ben)基(ji))-氮雜環(huan)丁-1-基(ji)]-乙基(ji)}-7-(四氫-吡喃-4-基(ji))-3h-咪唑(zuo)并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

15％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),7.06(dd,j＝8.4hz,j＝10.5hz,1h),6.85～6.81(m,2h),4.14～4.09(m,2h),3.92(s,3h),3.81～3.71(m,3h),3.65～3.57(m,2h),3.47～3.42(m,2h),3.35～3.33(m,1h),3.24(m,1h),2.14～2.10(m,2h),1.95～1.90(m,2h),1.35(d,j＝6.6hz,3h)。

2-{1-[3-(3,5-二氟-4-甲氧基(ji)-苯基(ji))-氮(dan)雜環(huan)丁-1-基(ji)]-乙基(ji)}-7-(四氫-吡喃(nan)-4-基(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

15％收率。lc-ms:m/z＝446.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),6.86～6.83(m,2h),4.13～4.09(m,2h),3.99(s,3h),3.77～3.71(m,2h),3.67～3.57(m,3h),3.48～3.41(m,2h),3.29～3.20(m,2h),2.13～2.08(m,2h),1.95～1.90(m,2h),1.34(d,j＝8.8hz,3h)。

2-{1-[3-(3-甲氧基(ji)(ji)(ji)-苯基(ji)(ji)(ji))-氮雜環丁-1-基(ji)(ji)(ji)]-乙基(ji)(ji)(ji)}-7-(四氫(qing)-吡喃(nan)-4-基(ji)(ji)(ji))-3h-咪(mi)唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

5％收率。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.13(s,1h),6.86(d,j＝7.6hz,1h),6.82～6.89(m,2h),4.11～4.09(m,2h),3.82(s,3h),3.79～3.70(m,2h),3.63～3.57(m,2h),3.46～3.40(m,2h),3.36～3.34(m,1h),3.33～3.26(m,1h),2.23(s,1h),2.12～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.4hz,3h)。

2-{1-[3-(4-甲(jia)氧基(ji)(ji)(ji)-3-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)-苯基(ji)(ji)(ji))-氮雜(za)環丁-1-基(ji)(ji)(ji)]-乙基(ji)(ji)(ji)}-7-(四(si)氫-吡喃-4-基(ji)(ji)(ji))-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(qin)-4-酮

21％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),7.09～7.06(m,2h),6.80(d,j＝7.8hz,1h),4.14～4.09(m,2h),3.84(s,3h),3.78～3.67(m,3h),3.66～3.57(m,2h),3.49～3.42(m,2h),3.34～3.29(m,1h),3.24～3.22(m,1h),2.24(s,3h),2.14～2.08(m,2h),1.96～1.91(m,2h),1.34(d,j＝6.6hz,3h)。

2-[1-(3-苯并(bing)[1,3]間二氧雜環(huan)戊烯(xi)-5-基(ji)(ji)-氮雜環(huan)丁(ding)-1-基(ji)(ji))-乙基(ji)(ji)]-7-(四氫-吡喃-4-基(ji)(ji))-3h-咪唑(zuo)并(bing)[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(tong)

10％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),6.81～6.70(m,3h),5.97(s,2h),4.14～4.10(m,2h),3.77～3.70(m,3h),3.68～3.58(m,2h),3.49～3.41(m,2h),3.29(t,j＝6.6hz,1h),3.22(t,j＝6.0hz,1h),2.13～2.09(m,2h),1.95～1.91(m,2h),1.34(d,j＝6.6hz,3h)。

2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡(bi)咯烷(wan)-1-基]-乙基}-7-(四(si)氫-吡(bi)喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮

6％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.17～7.15(d,j＝7.6hz,2h),6.87～6.84(dd,j＝2.4,8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.79(s,3h),3.62～3.42(m,3h),3.33～3.39(m,2h),3.11～3.04(m,1h),2.90～2.78(m,2h),2.62～2.57(m,1h),2.35～2.31(m,1h),2.11～2.04(m,2h),1.93～1.90(m,3h),1.25(d,j＝6.6hz,3h)。

體外測試

pde9抑制測定

例如，pde9測定可如下進行：在含有固定量相關pde酶(足以轉化20％-25％環狀核苷酸底物)、緩沖液(50mmhepes7.6；10mmmgcl2；0.02％吐溫20)、0.1mg/mlbsa、225pci³h標記的(de)(de)環(huan)狀(zhuang)核苷酸(suan)底物(wu)、氚標記的(de)(de)camp(至最(zui)終(zhong)濃度(du)為5nm)以及變化量的(de)(de)抑制(zhi)劑的(de)(de)60μl樣品中(zhong)進(jin)(jin)行該(gai)測定。通過添(tian)加環(huan)狀(zhuang)核苷酸(suan)底物(wu)來起(qi)始反(fan)(fan)應，并且(qie)在經由(you)與15μl8mg/ml硅酸(suan)釔spa珠粒(amersham公司)混合來終(zhong)止之前，允許反(fan)(fan)應在室溫下進(jin)(jin)行一(yi)(yi)小時(hr)。在wallac1450microbeta計數器中(zhong)對板進(jin)(jin)行計數之前，允許珠粒在黑暗中(zhong)沉降(jiang)一(yi)(yi)小時(hr)。所測量的(de)(de)信號可以被轉化為相對于未被抑制(zhi)的(de)(de)對照(100％)的(de)(de)活(huo)性(xing)并且(qie)可以使用excel的(de)(de)xlfit擴展來計算ic50值(zhi)。

在本發明的上下文中，在包含足夠轉化20％-25％的10nm³h-camp的(de)(de)pde9和變化量(liang)的(de)(de)抑制劑的(de)(de)60ul測(ce)定緩(huan)沖液(50mmhepesph7.6；10mmmgcl2；0.02％吐溫20)中(zhong)(zhong)進行該測(ce)定。在(zai)孵育1小時(shi)后，通(tong)過添加(jia)15ul8mg/ml的(de)(de)硅(gui)酸釔spa珠粒(amersham)來(lai)終止(zhi)反(fan)應。在(zai)wallac1450microbeta計數器(qi)中(zhong)(zhong)對(dui)板計數之前允許珠粒在(zai)黑暗(an)中(zhong)(zhong)沉降1小時(shi)。使用xlfit(idbs)通(tong)過非線(xian)性(xing)回歸(gui)計算ic50值。

實驗的結果(guo)顯示本發(fa)明(ming)的測(ce)試化合物(wu)以低(di)于250nm的ic50值(zhi)抑制pde9酶(mei)。