本(ben)發明屬于藥物合成技術(shu)領域，具(ju)體(ti)(ti)地，本(ben)發明涉(she)及抗流感藥物帕(pa)拉米韋關鍵中間體(ti)(ti)的制備(bei)方法。

背景技術：

帕拉米(mi)韋(wei)(Peramivir)由美國生物晶(jing)體(ti)藥(yao)品(pin)股份有限公(gong)司(si)研制(zhi)開發(fa)，是繼扎那米(mi)韋(wei)和奧(ao)司(si)他韋(wei)研發(fa)成(cheng)功并于1999年上市之(zhi)后的又一新型神(shen)經氨(an)酸酶(NA)抑制(zhi)劑類抗流感病毒藥(yao)物，用于成(cheng)人和兒(er)童的甲型和乙(yi)型流感的治療和預防(fang)。

帕拉米(mi)韋化學(xue)名為(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨(an)(an)基(ji)(ji)-2’-乙基(ji)(ji))丁基(ji)(ji)]-4-[[(氨(an)(an)基(ji)(ji)亞氨(an)(an)基(ji)(ji))甲(jia)基(ji)(ji)]氨(an)(an)基(ji)(ji)]-2-羥(qian)基(ji)(ji)環戊烷(wan)-1-羧酸三(san)水合物，化學(xue)結構式如下：

目前與帕拉(la)米(mi)韋(wei)(wei)的合成方法有關(guan)的專利為CN1282316、CN1358170、CN1367776和J.Med.Chem.2001,44,4379-4392等，以(yi)文(wen)斯內(nei)酰胺為原(yuan)料，經酰胺醇解(jie)拆分、氨基保(bao)護、1,3-偶極環(huan)加(jia)成、還原(yuan)開環(huan)、乙酰化(hua)(hua)、脫保(bao)護、水(shui)解(jie)和甲脒化(hua)(hua)最終(zhong)制得(de)帕拉(la)米(mi)韋(wei)(wei)，化(hua)(hua)學反(fan)應(ying)式總結如(ru)下(xia)：

帕(pa)拉(la)米韋含有5個手(shou)(shou)性中心(xin)，其(qi)中1，4位(wei)(wei)手(shou)(shou)性由拆分生成(cheng)(cheng)，2，3位(wei)(wei)由偶極(ji)環加(jia)成(cheng)(cheng)利用空間優勢選擇形成(cheng)(cheng)，該方法工藝成(cheng)(cheng)熟，已有大(da)量文獻(xian)報(bao)道。N-乙酰基(ji)位(wei)(wei)手(shou)(shou)性控制(zhi)幾乎(hu)無文獻(xian)報(bao)道。

J.Med.Chem.2001,44,4379-4392公(gong)開的還原(yuan)開環以二氧化(hua)(hua)(hua)鉑為催化(hua)(hua)(hua)劑，加(jia)壓催化(hua)(hua)(hua)加(jia)氫(qing)(qing)還原(yuan)制得(de)，該(gai)方(fang)(fang)(fang)法使(shi)(shi)用到貴金屬(shu)催化(hua)(hua)(hua)劑，且為高(gao)壓氫(qing)(qing)化(hua)(hua)(hua)，生(sheng)產(chan)成本(ben)高(gao)、風險大(da)，不(bu)適合(he)工業化(hua)(hua)(hua)應用。CN1367776等使(shi)(shi)用硼氫(qing)(qing)化(hua)(hua)(hua)鈉為還原(yuan)劑，六水合(he)氯化(hua)(hua)(hua)鎳(nie)輔助還原(yuan)，實(shi)現還原(yuan)開環，轉化(hua)(hua)(hua)率80％，該(gai)方(fang)(fang)(fang)法為目(mu)前國內工業生(sheng)產(chan)最主要(yao)的方(fang)(fang)(fang)法。然而(er)該(gai)方(fang)(fang)(fang)法存(cun)在如下缺(que)點：1，需(xu)(xu)使(shi)(shi)用大(da)量(liang)的六水合(he)氯化(hua)(hua)(hua)鎳(nie)，增(zeng)加(jia)的廢水排放(fang)的壓力(li)；2，產(chan)品中含有(you)微量(liang)的毒性鎳(nie)，需(xu)(xu)要(yao)進行(xing)嚴格(ge)的控制；3，使(shi)(shi)用六水合(he)氯化(hua)(hua)(hua)鎳(nie)配合(he)硼氫(qing)(qing)化(hua)(hua)(hua)鈉還原(yuan)，轉化(hua)(hua)(hua)率僅有(you)80％，異構體含量(liang)10％左右(you)(本(ben)發明人(ren)重(zhong)復數(shu)據(ju)，前人(ren)無公(gong)開數(shu)據(ju))；4，我國鎳(nie)礦稀(xi)少，主要(yao)靠(kao)從菲律賓等國進口。帕拉米(mi)韋作為可治療危害公(gong)共健康安全的重(zhong)型流感藥物，若生(sheng)產(chan)的原(yuan)料不(bu)能實(shi)現國產(chan)，將(jiang)會對未(wei)來解決(jue)公(gong)共健康問題(ti)增(zeng)加(jia)不(bu)確定性。

技術實現要素：

本(ben)發明(ming)提供了一種抗流(liu)感藥物帕拉(la)米韋(wei)關(guan)鍵中間(jian)體的(de)制備(bei)方法(fa)，這是新的(de)還(huan)原開環的(de)方法(fa)，能夠克(ke)服前人路(lu)線中的(de)缺點(dian)，產率高，手性純度高，操作(zuo)簡(jian)便，合(he)成成本(ben)低。

一種(zhong)抗(kang)流感藥物帕拉米韋關鍵中間體(ti)的(de)制備(bei)方法

以鈷(gu)類(lei)和(he)鐵類(lei)組合為(wei)添加物(wu)，硼氫化(hua)鈉為(wei)還原劑(ji)，在醇(chun)類(lei)溶劑(ji)中反應，使如(ru)式(shi)A所示的(de)化(hua)合物(wu)轉(zhuan)變為(wei)如(ru)式(shi)B所示的(de)化(hua)合物(wu)。

所述的鈷類物質為CoCl₂·6H₂O。

所述的鐵類物質為FeSO₄·7H₂O。

所(suo)述的(de)鈷(gu)類和鐵類的(de)比(bi)例(li)范圍是1:0.5-1:5。

所述(shu)的(de)醇類溶劑(ji)為甲醇。

所述的鐵類物(wu)質與(yu)如(ru)式A所示的化合物(wu)的摩爾比為1:1-1:2。

所述(shu)的醇類溶劑與(yu)如式(shi)A所示(shi)的化合(he)物質量比(bi)為(wei)3:1-5:1。

所述的硼氫(qing)化鈉與(yu)如式A所示(shi)的化合物(wu)的摩(mo)爾比為3:1。

發(fa)明人篩選了金(jin)屬(shu)鐵(tie)、銅、鈷(gu)、鎳極其合金(jin)等添(tian)加劑。從(cong)表中(zhong)可以(yi)(yi)看(kan)出(chu)，使用銅添(tian)加物(wu)，可使反應(ying)達到(dao)93％的(de)(de)轉(zhuan)化(hua)(hua)，然而會(hui)生(sheng)成大量的(de)(de)異構(gou)體；使用鈷(gu)或鎳添(tian)加物(wu)雖然可以(yi)(yi)使反應(ying)達到(dao)90％以(yi)(yi)上的(de)(de)轉(zhuan)化(hua)(hua)率，但是仍會(hui)生(sheng)成10-20％的(de)(de)異構(gou)體，見(jian)(jian)圖1。使用鐵(tie)添(tian)加劑不產生(sheng)異構(gou)體，但是反應(ying)轉(zhuan)化(hua)(hua)率只(zhi)有54％。根據(ju)以(yi)(yi)上結論，發(fa)明人創(chuang)造性地提出(chu)使用合金(jin)添(tian)加物(wu)來解決(jue)轉(zhuan)化(hua)(hua)率和異構(gou)比(bi)的(de)(de)問題(ti)。從(cong)例子5-9中(zhong)可以(yi)(yi)看(kan)出(chu)使用鐵(tie)-鈷(gu)合金(jin)添(tian)加物(wu)可以(yi)(yi)使反應(ying)轉(zhuan)化(hua)(hua)率達到(dao)99％以(yi)(yi)上，無異構(gou)體產生(sheng)，見(jian)(jian)圖2。

因此，本發明的優選使用FeSO₄7H₂O與CoCl₂6H₂O合金添加劑，合金比例為1:0.5-5，硼氫化鈉(na)為還(huan)原(yuan)劑，進行還(huan)原(yuan)開(kai)環反(fan)應(ying)。

有益效果：

(1)反應(ying)轉化(hua)率高(gao)，達(da)到(dao)完全轉化(hua)

(2)無異構體的(de)產(chan)生

(3)使用便宜易得，且(qie)毒性比(bi)鎳低(di)得多的(de)鐵(tie)-鈷(gu)合金為添(tian)加物，減少了三廢壓力。

附圖說明

圖1為使用鈷添加物制備出的化合物B的¹H-NMR圖(tu)譜(pu)，圖(tu)譜(pu)顯示含有18％的異構體。

圖2為使用鐵-鈷合金添加物制備出的化合物B的¹H-NMR圖(tu)譜，圖(tu)譜顯示無異(yi)構體生成(cheng)。

具體實施方式

下面通過具體實施例對該(gai)發明作進一步的描述。

實施例一

在(zai)250ml三口(kou)瓶(ping)中加入化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)A(1mmol)，加入一(yi)水(shui)合(he)(he)醋酸銅(0.5mmol)，用甲(jia)醇(chun)溶解，冷卻(que)到(dao)0-5℃。另取(qu)(qu)一(yi)燒杯，加入氫氧化(hua)鈉(0.02mmol)和硼氫化(hua)鈉(1.5mmol)，用甲(jia)醇(chun)溶解后(hou)慢(man)慢(man)滴加到(dao)三口(kou)瓶(ping)中，滴畢，室溫攪拌反(fan)應12小時。取(qu)(qu)樣(yang)，經HPLC分析結果(guo)。后(hou)處理(li)加入氨水(shui)淬滅(mie)反(fan)應，旋干(gan)溶劑，經柱層析得到(dao)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)B。

實施例二

在250ml三口瓶中加入(ru)(ru)化(hua)合物A(1mmol)，加入(ru)(ru)六水合氯化(hua)鎳(nie)(0.5mmol)，用(yong)甲醇溶解，冷卻到(dao)0-5℃。另(ling)取(qu)一燒杯(bei)，加入(ru)(ru)氫氧(yang)化(hua)鈉(0.02mmol)和硼氫化(hua)鈉(1.5mmol)，用(yong)甲醇溶解后慢慢滴(di)加到(dao)三口瓶中，滴(di)畢，室溫攪拌反(fan)應(ying)12小時。取(qu)樣，經(jing)HPLC分析(xi)結(jie)果(guo)。后處(chu)理(li)加入(ru)(ru)氨水淬滅反(fan)應(ying)，旋(xuan)干溶劑(ji)，經(jing)柱層析(xi)得(de)到(dao)化(hua)合物B。

實施例三

在250ml三口瓶(ping)中加(jia)入(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)合物A(1mmol)，加(jia)入(ru)(ru)六水合氯化(hua)(hua)(hua)鈷(gu)(0.5mmol)，用(yong)甲醇溶(rong)解，冷卻(que)到0-5℃。另(ling)取一燒(shao)杯(bei)，加(jia)入(ru)(ru)氫氧化(hua)(hua)(hua)鈉(na)(0.02mmol)和硼氫化(hua)(hua)(hua)鈉(na)(1.5mmol)，用(yong)甲醇溶(rong)解后慢(man)慢(man)滴(di)加(jia)到三口瓶(ping)中，滴(di)畢(bi)，室溫(wen)攪拌反(fan)應(ying)12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處(chu)理(li)加(jia)入(ru)(ru)氨水淬滅(mie)反(fan)應(ying)，旋干溶(rong)劑，經柱層析得到化(hua)(hua)(hua)合物B。

實施例四

在(zai)250ml三(san)口瓶(ping)中(zhong)加(jia)入(ru)化(hua)合(he)物(wu)A(1mmol)，加(jia)入(ru)七(qi)水(shui)合(he)硫酸(suan)亞鐵(0.5mmol)，用(yong)甲醇溶解(jie)，冷卻到0-5℃。另取(qu)一(yi)燒杯，加(jia)入(ru)氫(qing)氧化(hua)鈉(na)(0.02mmol)和硼氫(qing)化(hua)鈉(na)(1.5mmol)，用(yong)甲醇溶解(jie)后(hou)慢慢滴(di)加(jia)到三(san)口瓶(ping)中(zhong)，滴(di)畢，室溫攪拌反(fan)應12小時。取(qu)樣，經HPLC分析結果。后(hou)處理加(jia)入(ru)氨(an)水(shui)淬(cui)滅反(fan)應，旋干溶劑，經柱層析得到化(hua)合(he)物(wu)B。

實施例五

在(zai)250ml三口瓶(ping)中(zhong)加(jia)入(ru)(ru)化合物(wu)A(1mmol)，依次加(jia)入(ru)(ru)六(liu)水合氯化鎳(0.5mmol)、七水合硫酸亞(ya)鐵(0.5mmol)，用甲醇溶(rong)解，冷卻(que)到(dao)(dao)0-5℃。另取一燒杯，加(jia)入(ru)(ru)氫(qing)氧化鈉(0.02mmol)和硼氫(qing)化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶(rong)解后慢慢滴加(jia)到(dao)(dao)三口瓶(ping)中(zhong)，滴畢，室(shi)溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結(jie)果。后處理加(jia)入(ru)(ru)氨水淬滅反應，旋干(gan)溶(rong)劑，經柱層(ceng)析得到(dao)(dao)化合物(wu)B。

實施例六

在250ml三口瓶(ping)中(zhong)加(jia)入(ru)(ru)化(hua)合物(wu)A(1mmol)，依(yi)次加(jia)入(ru)(ru)六(liu)水(shui)(shui)合氯化(hua)鈷(0.25mmol)、七水(shui)(shui)合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶(rong)(rong)解(jie)，冷(leng)卻到0-5℃。另取一燒杯，加(jia)入(ru)(ru)氫氧化(hua)鈉(0.02mmol)和(he)硼氫化(hua)鈉(1.5mmol)，用甲醇溶(rong)(rong)解(jie)后慢(man)慢(man)滴加(jia)到三口瓶(ping)中(zhong)，滴畢，室溫攪拌反(fan)應(ying)12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加(jia)入(ru)(ru)氨水(shui)(shui)淬(cui)滅反(fan)應(ying)，旋干溶(rong)(rong)劑(ji)，經柱層析得到化(hua)合物(wu)B。

實施例七

在(zai)250ml三(san)口瓶中加(jia)(jia)入化(hua)(hua)合物A(1mmol)，依(yi)次(ci)加(jia)(jia)入六水合氯(lv)化(hua)(hua)鈷(0.375mmol)、七(qi)水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用(yong)甲(jia)(jia)醇溶(rong)解，冷卻到(dao)0-5℃。另取一燒(shao)杯(bei)，加(jia)(jia)入氫(qing)氧化(hua)(hua)鈉(0.02mmol)和硼氫(qing)化(hua)(hua)鈉(1.5mmol)，用(yong)甲(jia)(jia)醇溶(rong)解后(hou)慢慢滴加(jia)(jia)到(dao)三(san)口瓶中，滴畢，室溫攪(jiao)拌反應12小時。取樣，經HPLC分(fen)析結果。后(hou)處理加(jia)(jia)入氨水淬滅(mie)反應，旋干溶(rong)劑，經柱層析得(de)到(dao)化(hua)(hua)合物B。

實施例八

在250ml三口瓶中(zhong)加入化(hua)合(he)物(wu)(wu)A(1mmol)，依次加入六(liu)水(shui)(shui)合(he)氯化(hua)鈷(0.5mmol)、七水(shui)(shui)合(he)硫酸亞鐵(0.5mmol)，用(yong)(yong)甲(jia)醇溶解，冷卻到(dao)0-5℃。另取一(yi)燒杯，加入氫氧(yang)化(hua)鈉(0.02mmol)和硼(peng)氫化(hua)鈉(1.5mmol)，用(yong)(yong)甲(jia)醇溶解后慢慢滴加到(dao)三口瓶中(zhong)，滴畢，室溫攪拌反應12小時(shi)。取樣，經HPLC分析結(jie)果。后處理加入氨水(shui)(shui)淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到(dao)化(hua)合(he)物(wu)(wu)B。

實施例九

在(zai)250ml三口瓶(ping)中加入化合(he)(he)物A(1mmol)，依次加入六水合(he)(he)氯(lv)化鈷(gu)(1mmol)、七水合(he)(he)硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲(jia)醇溶(rong)解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯(bei)，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲(jia)醇溶(rong)解后(hou)慢慢滴加到三口瓶(ping)中，滴畢，室溫攪(jiao)拌反應12小時。取樣，經(jing)HPLC分析結果。后(hou)處理加入氨水淬滅反應，旋干溶(rong)劑，經(jing)柱(zhu)層析得到化合(he)(he)物B。