本發明涉及(ji)一種胍乙啶硫酸鹽藥物(wu)中間體環庚酮的合成方法(fa)。

背景技術：

胍(gua)乙啶硫酸鹽作(zuo)(zuo)抗高(gao)血(xue)壓(ya)藥用(yong)，口服后(hou)起(qi)效(xiao)較(jiao)慢，3～4天降(jiang)壓(ya)作(zuo)(zuo)用(yong)始達高(gao)峰，作(zuo)(zuo)用(yong)強(qiang)大而(er)持(chi)久(jiu)。降(jiang)壓(ya)時伴(ban)心(xin)率減(jian)慢，心(xin)輸出(chu)量(liang)(liang)(liang)減(jian)少(shao)與脈壓(ya)減(jian)小(xiao)。大劑量(liang)(liang)(liang)靜(jing)脈注射，開(kai)始排(pai)出(chu)較(jiao)多的(de)去(qu)甲腎(shen)上腺素并阻止囊泡(pao)再吸收(shou)(shou)，致血(xue)壓(ya)上升。慢性給藥開(kai)始因遞質(zhi)(zhi)不(bu)能(neng)釋放(fang)而(er)降(jiang)壓(ya)。長期用(yong)藥代替遞質(zhi)(zhi)貯于(yu)囊泡(pao)并釋放(fang)遞質(zhi)(zhi)，再則(ze)阻止遞質(zhi)(zhi)攝取與合(he)成，使(shi)遞質(zhi)(zhi)耗竭，血(xue)壓(ya)持(chi)久(jiu)下降(jiang)。此外還有直接擴張血(xue)管作(zuo)(zuo)用(yong)。呱(gua)乙啶既不(bu)釋放(fang)也(ye)不(bu)排(pai)空腎(shen)上腺髓質(zhi)(zhi)的(de)兒茶(cha)酚胺。不(bu)易透過血(xue)腦屏(ping)障，故無中樞鎮靜(jing)作(zuo)(zuo)用(yong)。口服吸收(shou)(shou)不(bu)規(gui)則(ze)，生(sheng)物利用(yong)度3％～50％，個(ge)體差異較(jiao)大，t1/2為120～240小(xiao)時。作(zuo)(zuo)用(yong)持(chi)續時間約1～2周(zhou)，主(zhu)要(yao)以原形物經腎(shen)排(pai)出(chu)、部(bu)分經膽汁排(pai)出(chu)。環庚酮作(zuo)(zuo)為胍(gua)乙啶硫酸鹽的(de)藥物中間體，其(qi)合(he)成方(fang)法(fa)優(you)劣對(dui)于(yu)提高(gao)藥物合(he)成產品質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)(liang)，減(jian)少(shao)副產物含量(liang)(liang)(liang)具有重要(yao)經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種(zhong)胍(gua)乙啶(ding)硫酸鹽藥物(wu)中間體環庚酮(tong)的合(he)成(cheng)方法，括如下(xia)步驟：

(i)在安(an)裝有攪拌器、溫度計、滴(di)液(ye)漏斗的反應容器中，加入(ru)水500—600ml,金屬粉1.5mol,質量(liang)分數(shu)為(wei)40％--50％的磷酸溶(rong)(rong)液(ye)，使溶(rong)(rong)液(ye)溫度控制在60--70℃，滴(di)加硝(xiao)甲(jia)基環(huan)乙醇1.2mol,加完(wan)后(hou)(hou)維(wei)持(chi)(chi)溶(rong)(rong)液(ye)溫度在40--50℃，每間隔30min加入(ru)30mL質量(liang)分數(shu)為(wei)40％--45％的硫酸溶(rong)(rong)液(ye)，總共加入(ru)3次(ci)，維(wei)持(chi)(chi)溶(rong)(rong)液(ye)pH在3—4持(chi)(chi)續1h,然后(hou)(hou)過(guo)濾，濾液(ye)為(wei)氨(an)甲(jia)基環(huan)乙醇硫酸鹽溶(rong)(rong)液(ye)，濾液(ye)餅(bing)用(yong)溶(rong)(rong)劑洗滌(di)之后(hou)(hou)用(yong)于下一(yi)批(pi)；

(ii)用硫酸調節(jie)溶液(ye)pH至(zhi)2—3，降低溶液(ye)溫(wen)度為2--5℃，緩慢加(jia)入(ru)1.5—2mol的亞硫酸鈉溶于200ml水中配成溶液(ye)，控制反(fan)應(ying)溫(wen)度在3--5℃，加(jia)完后保(bao)存恒溫(wen)狀態20min,然(ran)后升(sheng)溫(wen)至(zhi)30--35℃，反(fan)應(ying)時(shi)間為30—50min,然(ran)后升(sheng)溫(wen)至(zhi)95℃，停止反(fan)應(ying)，通過水蒸(zheng)氣蒸(zheng)餾(liu)(liu)至(zhi)無(wu)油狀物餾(liu)(liu)出(chu)，分(fen)出(chu)油層(ceng)，水層(ceng)以溶劑(ji)提取10—15次，合并油層(ceng)與溶劑(ji)層(ceng)，常壓(ya)蒸(zheng)出(chu)溶劑(ji)，在減(jian)壓(ya)蒸(zheng)餾(liu)(liu)，收集65--70℃的餾(liu)(liu)分(fen)，得(de)環(huan)庚酮。

步(bu)驟(zou)(zou)(i)所(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)的(de)(de)金屬粉為鋁粉、鋅粉中(zhong)的(de)(de)任(ren)意一種(zhong)；步(bu)驟(zou)(zou)(i)所(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)的(de)(de)硫(liu)酸鹽為硫(liu)酸鋁或者硫(liu)酸鋅；步(bu)驟(zou)(zou)(i)所(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)的(de)(de)溶(rong)劑洗滌(di)所(suo)(suo)用的(de)(de)溶(rong)劑為甲醇、甲醚(mi)中(zhong)的(de)(de)任(ren)意一種(zhong)；步(bu)驟(zou)(zou)(ii)所(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)的(de)(de)水層以溶(rong)劑提取(qu)所(suo)(suo)用的(de)(de)溶(rong)劑為乙醇、乙醚(mi)中(zhong)的(de)(de)任(ren)意一種(zhong)，步(bu)驟(zou)(zou)(ii)所(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)的(de)(de)減(jian)壓蒸餾所(suo)(suo)處的(de)(de)壓力(li)為1.6kPa—1.7kPa。

整個反(fan)應(ying)過程可用如下反(fan)應(ying)式表示：

本發明優點(dian)在(zai)于：減(jian)少(shao)了(le)反應的中(zhong)間環節，降(jiang)低了(le)反應溫度及反應時(shi)間，提高了(le)反應收(shou)率。

具體實施方式

下面結合具體實施(shi)實例對本發明作進一步說明：

實例1：

(i)在安裝有攪拌(ban)器、溫度計、滴液(ye)(ye)(ye)漏(lou)斗的反應容器中，加(jia)入(ru)水500ml,鋁粉(fen)1.5mol,質量分數為(wei)40％的磷(lin)酸(suan)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)，使溶(rong)液(ye)(ye)(ye)溫度控制(zhi)在60℃，滴加(jia)硝(xiao)甲基環乙醇(chun)(chun)1.2mol,加(jia)完后維持溶(rong)液(ye)(ye)(ye)溫度在40℃，每間(jian)隔(ge)30min加(jia)入(ru)30mL質量分數為(wei)40％的硫酸(suan)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)，總共加(jia)入(ru)3次，維持溶(rong)液(ye)(ye)(ye)pH在3持續(xu)1h,然后過濾(lv)(lv)，濾(lv)(lv)液(ye)(ye)(ye)為(wei)氨甲基環乙醇(chun)(chun)硫酸(suan)鋁溶(rong)液(ye)(ye)(ye)，濾(lv)(lv)液(ye)(ye)(ye)餅用(yong)溶(rong)劑(ji)甲醇(chun)(chun)洗滌之后用(yong)于下一批；

(ii)用硫(liu)酸調節溶液(ye)pH至，降(jiang)低(di)溶液(ye)溫度(du)為(wei)2℃，緩(huan)慢(man)加入(ru)1.5mol的亞(ya)硫(liu)酸鈉溶于(yu)200ml水中配(pei)成溶液(ye)，控制反(fan)應溫度(du)在3℃，加完(wan)后保存恒(heng)溫狀態20min,然(ran)后升溫至30℃，反(fan)應時(shi)間為(wei)30min,然(ran)后升溫至95℃，停止反(fan)應，通過水蒸(zheng)(zheng)氣蒸(zheng)(zheng)餾(liu)(liu)至無(wu)油狀物(wu)餾(liu)(liu)出，分(fen)出油層，水層以乙醇(chun)溶劑提(ti)取10次，合(he)并油層與溶劑層，常(chang)壓蒸(zheng)(zheng)出乙醇(chun)溶劑，在1.6kPa減(jian)壓蒸(zheng)(zheng)餾(liu)(liu)，收集65--70℃的餾(liu)(liu)分(fen)，得(de)環庚酮71.23g,收率(lv)53％。

實例2：

(i)在(zai)安(an)裝(zhuang)有攪拌器、溫度(du)計、滴(di)液漏(lou)斗(dou)的反應容器中，加(jia)(jia)入水550ml,金屬(shu)鋅(xin)(xin)粉(fen)1.5mol,質量分(fen)數(shu)為45％的磷酸(suan)溶(rong)液，使溶(rong)液溫度(du)控(kong)制在(zai)65℃，滴(di)加(jia)(jia)硝甲(jia)基(ji)環(huan)乙醇1.2mol,加(jia)(jia)完后(hou)維持溶(rong)液溫度(du)在(zai)45℃，每間隔(ge)30min加(jia)(jia)入30mL質量分(fen)數(shu)為43％的硫酸(suan)溶(rong)液，總共加(jia)(jia)入3次，維持溶(rong)液pH在(zai)3持續1h,然后(hou)過濾，濾液為氨甲(jia)基(ji)環(huan)乙醇硫酸(suan)鋅(xin)(xin)溶(rong)液，濾液餅用甲(jia)醚溶(rong)劑洗滌之后(hou)用于下一批；

(ii)用硫(liu)(liu)酸(suan)調節溶(rong)(rong)液pH至(zhi)3，降低(di)溶(rong)(rong)液溫(wen)度為4℃，緩慢加入1.7mol的亞硫(liu)(liu)酸(suan)鈉溶(rong)(rong)于200ml水中配成溶(rong)(rong)液，控制(zhi)反應(ying)溫(wen)度在4℃，加完后(hou)保存恒溫(wen)狀態20min,然(ran)后(hou)升(sheng)溫(wen)至(zhi)32℃，反應(ying)時間為35min,然(ran)后(hou)升(sheng)溫(wen)至(zhi)95℃，停止反應(ying)，通過水蒸(zheng)氣(qi)蒸(zheng)餾至(zhi)無(wu)油(you)狀物(wu)餾出(chu)(chu)，分出(chu)(chu)油(you)層，水層以(yi)溶(rong)(rong)劑提取12次(ci)，合并油(you)層與乙(yi)醚(mi)溶(rong)(rong)劑層，常壓蒸(zheng)出(chu)(chu)溶(rong)(rong)劑，在1.7kPa減(jian)壓蒸(zheng)餾，收(shou)集(ji)65--70℃的餾分，得(de)環庚(geng)酮79.30g,收(shou)率59％。

實例3：

(i)在(zai)安裝有攪拌器、溫(wen)度計、滴(di)(di)液(ye)(ye)(ye)漏(lou)斗的(de)反(fan)應容(rong)器中，加入(ru)水600ml,金(jin)屬(shu)鋁粉1.5mol,質量分數為(wei)50％的(de)磷(lin)酸溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)，使溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)溫(wen)度控制在(zai)70℃，滴(di)(di)加硝甲基(ji)環乙醇1.2mol,加完后維(wei)持溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)溫(wen)度在(zai)50℃，每(mei)間隔(ge)30min加入(ru)30mL質量分數為(wei)45％的(de)硫酸溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)，總共加入(ru)3次，維(wei)持溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)pH在(zai)4持續1h,然后過濾(lv)，濾(lv)液(ye)(ye)(ye)為(wei)氨甲基(ji)環乙醇硫酸鋁溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)，濾(lv)液(ye)(ye)(ye)餅用甲醇溶(rong)(rong)劑洗滌(di)之后用于下一批；

(ii)用硫酸(suan)調節溶(rong)液pH至(zhi)3，降低(di)溶(rong)液溫(wen)度為5℃，緩慢加入2mol的(de)亞硫酸(suan)鈉溶(rong)于200ml水中配成溶(rong)液，控制反應(ying)溫(wen)度在5℃，加完后保存恒(heng)溫(wen)狀(zhuang)態20min,然(ran)后升溫(wen)至(zhi)35℃，反應(ying)時間(jian)為50min,然(ran)后升溫(wen)至(zhi)95℃，停止(zhi)反應(ying)，通過水蒸(zheng)(zheng)氣(qi)蒸(zheng)(zheng)餾(liu)(liu)至(zhi)無油(you)狀(zhuang)物餾(liu)(liu)出，分出油(you)層，水層以(yi)乙(yi)醚溶(rong)劑(ji)提(ti)取15次(ci)，合并油(you)層與乙(yi)醚溶(rong)劑(ji)層，常壓蒸(zheng)(zheng)出溶(rong)劑(ji)，在1.7kPa減(jian)壓蒸(zheng)(zheng)餾(liu)(liu)，收集(ji)65--70℃的(de)餾(liu)(liu)分，得(de)環庚酮(tong)86.02g,收率64％。