本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種三取代膦亞胺類化合物及其制備方法、用途，具體涉及一類三取代膦亞胺類化合物及制備方法，以及該類化合物在制備布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑依魯替尼中的用途。
背景技術：
依魯替尼（Ibrutinib，代號：PCI-32765）是Pharmacyclics公司研發的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。作為布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑的首創新藥，依魯替尼（Ibrutinib）通過與靶蛋白Btk活性位點半胱氨酸殘基（Cys-481）選擇性地共價結合，不可逆性地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤從B細胞遷移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織。依魯替尼于2013年11月13日獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，商品名為Imbruvica，該藥用于套細胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）的治療。
申請號為US7514444B2的美國專利公開了一條合成路線，見反應式1：以4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶為原料，經過碘代、與4-苯氧基苯硼酸的鈴木（Suzuki）反應，與(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶的光延（Mitsunobu）反應、脫除Boc保護基后與丙烯酰氯反應五步得到依魯替尼。
這條路線雖然簡潔，但是存在下面幾個問題：
1)中間體3在其吡唑并[3，4-d]嘧啶環上的１位和４位各有一個活潑的氨基，在1位進行Mitsunobu反應的時候，4位也會發生副反應，該專利中由中間體3制備4的摩爾收率為34%。
2)同時，由于這兩個活性反應位點的存在，導致中間體5與丙烯酰氯反應選擇性差。即使在很低的反應溫度下，4位的氨基也會參與反應。該副產物的產生影響了終產品依魯替尼的純度和收率。該專利中由中間體4制備依魯替尼的摩爾收率為50%，反應式（1）如下：
（1）
為了避免中間體5與丙烯酰氯反應中4-位氨基的影響，CN103121999給出了另外一條路線，見反應式2。中間體3與(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶不經過光延反應，而是在碳酸銫的存在下直接加熱反應得到中間體4。對中間體4用三氟乙酰基保護得到中間體7，脫Boc保護基、與丙烯酰氯反應后再脫除三氟乙酰基得到依魯替尼。但是我們按照該專利實施例3中的反應條件，無法得到中間體4。按照本領域公認的技術，羥基很難與氨基直接發生縮合反應。通常采用的方法為羥基先與對甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯反應，生成磺酸酯，形成的離去基團再與氨基反應。而且這樣的取代反應，立體專一性不強，滿足不了最終產品高光學純度的要求。為了避免4位氨基參與酰化反應，需要額外引入的三氟乙酰基，最后再脫除，增加了反應步驟，反應式（2）如下：
（2）。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是提供一種三取代膦亞胺類化合物及其制備方法、用途，其采用三取代膦能夠作為有效的保護基應用在依魯替尼的合成。
本發明是通過下述技術方案來解決上述技術問題的：一類新的三取代膦亞胺類化合物及其鹽，如下通式（I）所示：
其特征是，所述的R1，R2和R3獨立地選自C1-C10烷基，C1-C10環烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R4獨立地選自氫，氨基保護基和丙烯酰基。在本發明優選的實施方案中，對于通式（I）所示的化合物，優選的是：R1，R2和R3均為苯基或者正丁基；R4獨立地選自氫，叔丁氧羰基和丙烯酰基。
本發明的另一個方面涉及式（I）所示的化合物的制備方法：
1)當R4為叔丁氧羰基時，式（II）化合物與(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶、式（III）所示有機膦化合物以及式（IV）所示偶氮二甲酸二酯或者偶氮二甲酰胺發生光延（Mitsunobu）反應得到式（I）化合物；其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與如上對式（I）化合物中的定義相同；R4為叔丁氧羰基；R5選自乙氧基，異丙氧基和二甲氨基。
或者，式（V）化合物與(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶、式（III）所示有機膦化合物以及式（IV）所示偶氮化合物發生光延（Mitsunobu）反應得到式（VI）化合物，式（VI）化合物再與4-苯氧基苯硼酸發生鈴木（Suzuki）反應得到式（I）化合物；其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與如上對式（I）化合物中的定義相同；R4為叔丁氧羰基；R5選自乙氧基，異丙氧基和二甲氨基，X選自Br和I。
光延反應的技術可參考ChemReview，2009，109，2551-2651。在本發明實施例中，對于上述光延反應，可以將偶氮試劑滴加入式（IV）所示化合物、(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶、有機膦試劑以及溶劑的混合液中，也可以將偶氮試劑與有機膦試劑混合后，滴加入式（IV）所示化合物、(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶以及溶劑的混合液中，這兩種操作方法都能得到R4為叔丁氧羰基的式（I）化合物。有機膦試劑優選為三苯基膦和三丁基膦；所用的偶氮試劑優選為偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酰胺；所用溶劑優選為四氫呋喃；反應溫度優選為-5度到30度。優選的有機膦試劑和偶氮試劑與式（II）所示化合物或式（V）所示化合物的摩爾比為2-5當量，這樣有助于高收率地得到R4為叔丁氧羰基的式（I）化合物。式（II）所示化合物可參考國際專利WO01/019829號中所述方法制備。式（V）所示化合物可以通過商業途徑購買，或者參考US2007/293516和EP2548877中所述方法制備。
在本發明實施例中，對于上述鈴木反應可為本領域常規的鈴木反應，其反應條件可參考常規的鈴木反應的條件，如世界專利WO2014/22390。本發明特別優選如下反應條件：堿性試劑可以選擇碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、醋酸鉀，更優選磷酸鉀；所述的溶劑優選二氧六環、乙二醇二甲醚、水中的一種或多種，更優選二氧六環和水的混合液；所述的金屬催化劑優選自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、醋酸鈀和四三苯基膦鈀，更優選Pd(dppf)Cl2；所述的反應溫度為50-105度，更優選為80-100度。
2)當R4為氫時，R4為叔丁氧羰基的式（I）化合物在酸性條件下脫去Boc保護基得到R4為氫的式（I）化合物或其鹽，其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與如上對式（I）化合物中的定義相同。
酸性體系下脫除Boc保護的方法可以參考Greene和Wuts編寫的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》第三版，(Wiley1999)中氨基甲酸叔丁（Boc）酯的保護和去保護章節。在本發明的酸性體系優選為三氟乙酸/二氯甲烷體系；反應溫度優選為-5度到30度。
3)當R4為丙烯酰基時，R4為氫的式（I）化合物或其鹽與丙烯酰氯進行酰化反應，得到R4為丙烯酰基的式（I）化合物，其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與如上對式（I）化合物中的定義相同。
對于上述酰化反應可為本領域常規的酰化反應，其反應條件可參考常規的酰化反應條件，所用堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、1，8-二氮雜環[5，4，0]十一烯-7(DBU)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二異丙基乙胺；反應溫度為-80度到120度；所用溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈、二氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、甲苯或氯苯，或者不用溶劑。優選的堿為三乙胺和吡啶；優選的反應溫度為-5度到10度；優選的反應溶劑為二氯甲烷，但本發明不限于此。丙烯酰氯為商業化的化工原料。
本發明的再一方面涉及一種操作簡便、收率高，適合工業化生產依魯替尼的制備方法。在一個實施方案中，R4為丙烯酰基的式（I）化合物在酸性條件下水解得到依魯替尼，其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與如上對式（I）化合物中的定義相同。
對于上述水解反應，可參考中的方法，在本發明實施例中，酸為鹽酸或者醋酸，溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環或者其混合溶劑；反應溫度為20-60度。
本發明的積極進步效果在于：在本發明中，對于光延反應，當有機膦試劑和偶氮試劑與吡唑并嘧啶環底物的摩爾比大于等于2時，反應接近定量地得到三取代膦亞胺類化合物。三取代膦官能團可以視為4-位氨基的保護基，能穩定存在與后面的脫保護以及酰化反應中，避免了這些步驟雜質的產生。而且，酰化反應完成后，在不影響丙烯酰胺鍵的情況下，三取代膦基團能夠在很溫和的條件下脫去。與US7514444B2專利中的路線相比，本發明中提供的方法有效地避免光延反應和酰化反應中兩個氨基選擇性差的問題，收率和產品純度得到很大提高。與CN103121999A相比，本發明不需要額外地引入其他保護基，減少了反應步驟，同時也保障了終產品的高光學純度要求。本發明的方法操作簡便，收率和產品質量都有提高，適于大規模生產。
具體實施方式
以下通過具體實施例來進一步說明本發明，但不限定本發明的范圍。
下面各實施例進一步說明本發明，但不作任何限制。
本發明三取代膦亞胺類化合物采用如下通式：
所述的R1，R2和R3獨立地選自C1-C10烷基，C1-C10環烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R4獨立地選自氫，氨基保護基和丙烯酰基。
所述三取代膦亞胺類化合物采用如下通式：
其中R1，R2和R3均為苯基或者均為正丁基；R4獨立地選自氫，叔丁氧羰基和丙烯酰基。
所述R4為叔丁氧羰基時，式（II）化合物與(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶、式（III）所示有機膦化合物以及式（IV）所示偶氮二甲酸二酯或者偶氮二甲酰胺發生光延反應得到式（I）化合物；其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與所引用的權利要求1中的定義相同；R4為叔丁氧羰基；R5選自乙氧基，異丙氧基和二甲氨基。
或者，式（V）化合物與(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶、式（III）所示有機膦化合物以及式（IV）所示偶氮化合物發生光延反應得到式（VI）化合物，式（VI）化合物再與4-苯氧基苯硼酸發生鈴木反應得到式（I）化合物；其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與所引用的權利要求1中的定義相同；R4為叔丁氧羰基；R5選自乙氧基，異丙氧基和二甲氨基，X選自Br和I。
所述三取代膦亞胺類化合物的制備方法用于制備如權利要求3所述的三取代膦亞胺類化合物，所述三取代膦亞胺類化合物的制備方法包括以下步驟：在光延反應中所用的有機膦試劑選自三苯基膦和三丁基膦；所用的偶氮試劑選自偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酰胺；所用溶劑選自四氫呋喃；反應溫度為-5度到30度；所用的有機膦試劑和偶氮試劑與通式（VII）所示化合物或通式（IV）所示化合物的摩爾比為2-5當量。
所述三取代膦亞胺類化合物的制備方法當R4為氫時，R4為叔丁氧羰基的式（I）化合物在酸性條件下脫去Boc保護基得到R4為氫的式（I）化合物或其鹽，其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與所引用的權利要求1中的定義相同。
所述三取代膦亞胺類化合物的制備方法當R4為丙烯酰基時，R4為氫的式（I）化合物或其鹽與丙烯酰氯進行酰化反應，得到R4為丙烯酰基的式（I）化合物，其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與所引用的權利要求1中的定義相同。
所述通式（I）所示化合物在制備布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼中的用途，所述R4為丙烯酰基的式（I）化合物在酸性條件下水解得到依魯替尼，其反應式如下：
其中R1，R2和R3的定義與所引用的權利要求1中的定義相同。所述酸為鹽酸或者醋酸，溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環或者其混合溶劑；反應溫度為20-60度。
實施例1化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc)的制備
43.6g三苯基膦溶于250mL無水四氫呋喃中，降溫至0-5度，在N2保護下滴加37g偶氮二甲酸二異丙酯，滴加完畢后，控制反應溫度在0-5度攪拌1h。將上述三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的混合液緩慢倒入溶有16.8g3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和13.4g(S)-1-Boc-3-羥基哌啶的160mL無水四氫呋喃體系中，0-5度攪拌過夜。反應液減壓濃縮掉溶劑后，過柱純化得到產物35g，收率84%。1HNMR(CDCl3)δ8.41(d，2H)，8.05(s，1H)，7.85-7.76(m，6H)，7.52(dt，3H)，7.45-7.34(m，8H)，7.17-7.05(m，5H)，4.86(m，1H)，4.50-3.03(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)，1.46(s，9H)。
實施例2化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc)的制備
4.36g三苯基膦溶于25mL無水四氫呋喃中，降溫至0-5度，在N2保護下滴加3.2g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完畢后，控制反應溫度在0-5度攪拌1h。將上述三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的混合液緩慢倒入溶有1.7g3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和1.35g(S)-1-Boc-3-羥基哌啶的16mL無水四氫呋喃體系中，0-5度攪拌過夜。反應液減壓濃縮掉溶劑后，經過柱層析純化得到產物3.4g，收率81%。
實施例3化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=H)的制備
在室溫下，將2g實施例2化合物溶于10mL二氯甲烷中，再加入0.2mL甲磺酸。室溫攪拌2h后，反應液倒入飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相DCM萃取一次。合并有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，有機相濃縮干得到1.5g實施例3化合物，收率87%。1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，2H)，8.04(s，1H)，7.84-7.74(m，6H)，7.51(dt，3H)，7.47-7.35(m，8H)，7.18-7.06(m，5H)，4.87(m，1H)，4.52-3.04(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)。
實施例4化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=丙烯酰基)的制備
在室溫下，將1.3g實施例3化合物溶于10mL二氯甲烷中，再加入0.6g三乙胺。反應液降溫到0-10度后，滴加0.2g丙烯酰氯，滴加完畢后，保溫攪拌30分鐘。往反應液中加20mL冰水淬滅反應。，分液，有機相水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮干得到1.3g實施例4化合物，收率92%。1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，2H)，8.04(s，1H)，7.84-7.74(m，6H)，7.51(dt，3H)，7.47-7.35(m，8H)，7.18-7.06(m，5H)，6.77(m，1H)，6.09(dd，1H)，5.64(dd，1H)，4.87(m，1H)，4.52-3.04(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)。
實施例5依魯替尼的制備
在室溫下，將1g實施例4化合物溶于5mL甲醇，再加入5mL2NHCl。反應液室溫攪拌2h后，加入20mL冰水，加入20mL二氯甲烷分液。二氯甲烷相經飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮干得到依魯替尼粗品。將得到的依魯替尼粗品用甲醇重結晶得到0.5g依魯替尼純品，收率80%。
實施例6化合物(VI)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc，X=Br)的制備
8.5g三苯基膦溶于80mL無水四氫呋喃中，降溫至0-5度，在N2保護下滴加7.2g偶氮二甲酸二異丙酯，滴加完畢后，控制反應溫度在0-5度攪拌1h。將上述三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的混合液緩慢倒入溶有2.8g3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和3.2g(S)-1-Boc-3-羥基哌啶的30mL無水四氫呋喃體系中，0-5度攪拌過夜。反應液減壓濃縮掉溶劑后，經過柱層析純化得到產物7.3g，收率85%。1HNMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.84-7.74(m，6H)，7.51(dt，3H)，7.47-7.35(m，6H)，4.87(m，1H)，4.52-3.04(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)，1.46(s，9H)。
實施例7化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc)的制備
6.5g實施例6化合物、4.3gof4-苯氧基苯硼酸以及4.1g碳酸鉀加入到50mL二氧六環和20mL水中，氮氣保護下，加熱到100度攪拌過夜。冷卻至室溫，加入100mL水析出固體粗品。粗品經過經過柱層析純化得到產物5.4g，收率73%。
實施例8化合物(I)(R1=R2=R3=n-Bu，R4=Boc)的制備
9g三正丁基膦溶于100mL無水四氫呋喃中，降溫至0-5度，在N2保護下滴加9g偶氮二甲酸二異丙酯，滴加完畢后，控制反應溫度在0-5度攪拌1h。將上述三丁基基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的混合液緩慢倒入溶有4g3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和3.5g(S)-1-Boc-3-羥基哌啶的50mL無水四氫呋喃體系中，0-5度攪拌過夜。反應液減壓濃縮掉溶劑后，過柱純化得到產物6.8g，收率75%。1HNMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.66(d，2H)，7.39-7.43(t，2H)，7.16-7.19(m，3H)，7.11(d，2H)，4.86(m，1H)，4.50-3.03(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，2.1-1.2(m，29H)，1.05(m，9H)。