專利名稱：N－乙酸酯吡咯烷酮的制備方法
技術領域：
本發明提供一種藥物中間體-N-乙酸酯吡咯烷酮的制備方法，屬藥物合成領域。
N-乙酸酯吡咯烷酮，其化學結構式為
式中R=CH3,C2H5它是制備W-乙酰胺吡咯烷酮，即腦復康(Piracetam)的重要中間體。腦復康是醫藥界公認的具有特殊藥理活性的化合物，能治療記憶和思維障礙，對于老年記憶衰退、腦血管意外、腦外傷、癲癇后遺癥、一氧化碳、酒精及藥物中毒所引起的記憶思維障礙均有一定的療效。對某些兒童智能低下及夜尿癥也有療效，因此，腦復康是具有廣闊應用前景的藥物。該產品的合成方法很多，但以α-吡咯烷酮為起始原料的方法主要有以下兩種
N-乙酰胺吡咯烷酮其中TEBA為氯化三乙基芐基胺；(Ⅱ)的收率為76％,1.4630(Ⅲ)的收率為74％,m.p.151-153℃(Ⅲ)對(Ⅰ)總收率為56.24％[醫藥工業1981第2期P3-5]
其中(Ⅲ)對(Ⅰ)總收率為56.7％[中國醫藥工業雜志1996.27(2)]上述兩種制備方法操作均較簡便，但由原料制得成品的總收率均較低(56.24-56.7％)是它們的不足之處。第一種方法收率低的主要原因之一是，中間體N-乙酸酯吡咯烷酮收率低。為提高腦復康產品收率，則如何提高中間體N-乙酸酯吡咯烷酮的收率就顯得至關重要。
因此，本發明的目的就在于提供一種提高N-乙酸酯吡咯烷酮收率的制備方法，進而提高腦復康產品的收率。
本發明的目的是這樣實現的將α-吡咯烷酮、甲醇鈉、烷氧基乙酸酯按比例加入適量熔媒中，攪拌、升溫，回收甲醇而后降溫至50-70℃，滴加氯乙酸酯，滴畢保溫3-5小時，降溫至室溫過濾，合并洗濾液，回收溶媒，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮，再高真空蒸餾得精品。
其中α-吡咯烷酮∶甲醇鈉∶烷氧基乙酸酯按克比子比為1∶1∶0.02-0.18；
溶媒用量為α-吡咯烷酮投料量的15-20倍量，溶媒選用苯、甲苯、二甲苯；上述原料中烷氧乙酸酯選用CH3OCH2COOCH3或C2H5OCH2COOC2H5；氯乙酸酯選用氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
采用本發明方案，由于反應中加入了烷氧基乙酸酯，N-乙酸酯吡咯烷酮收率較對比文獻(1)提高收率4-8％，將其用于下步氨化制腦復康，可使成品收率較對比文獻(1)或(2)收率提高12％以上，可大幅度降低腦復康產品的成本，對擴大腦復康的應用范圍有積極作用。
下面通過實施方法對本發明作進一步的說明。
施實方法1將20g含量97％的α-吡咯烷酮(0.2282mol),45.6g含量為27％的甲醇鈉(0.2282mol)以及2g甲氧基乙酸甲酯(0.01923mol),350ml甲苯依次加入反應瓶中，攪拌下逐漸升溫，蒸餾除甲醇，待甲醇蒸凈后，冷卻降溫至內溫60℃，滴加25.5g含量97％的氯乙酸甲酯，3-3.5小時滴完，并在此溫度下保溫4小時，然后冷卻至25℃過濾，除反應生成的氯化鈉固體，濾餅用50ml×2甲苯洗滌兩次，洗濾液合并，減壓回收甲苯，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮35g，將其經高真空蒸餾得精品30.5g，收率82.6％，氣層含量93.4％，折光D24=1.4780。
實施方法2在反應過程中，用等摩爾的甲醇鈉與氯乙酸甲酯代替甲氧基乙酸甲酯。
將20g含量97％的α-吡咯烷酮(0.2282mol),49.4g含量為27％的甲醇鈉(0.2282+0.01923mol)以及2.1g含量為97％的氯乙酸甲酯(0.01923mol),400ml甲苯依次加入反應瓶中，攪拌下升溫，當內溫50℃時，保溫30分鐘，然后升溫蒸餾除甲醇，待甲醇蒸凈后，降溫至內溫60℃，滴加25.5g含量97％的氯乙酸甲酯(0.2282mol),3-3.5小時滴完，保溫4小時，冷卻至20℃以下，過濾除氯化鈉，濾餅用50ml×2甲苯洗滌，洗濾液合并，減壓回收甲苯，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮36g，將其經高真空蒸餾得精品30.7g，收率83.2％，氣層含量93.1％，折光D24=1.4731。
實施方法3將實施方法1中的氯乙酸甲酯用等摩爾的氯乙酸乙酯代替，操作同實施方法1，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.8g，收率84％，折光D24=1.4681。
實施方法4將實施方法2中的氯乙酸甲酯用等摩爾的氯乙酸乙酯代替，操作同實施方法2，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.2g，收率82.5％，折光D24=1.4681。
實施方法5將實施方法1中的甲氧基乙酸甲酯用等摩爾的氯乙酸乙酯代替，操作同實施方法1，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.0g，收率82.2％，折光D24=1.4676。
實施方法6將實施方法1至實施方法5中的反應溶媒依次等量的改用苯或二甲苯，同樣可得到與其相對應實施例的結果，即N-乙酸酯吡咯烷酮收率在82-84％之間，氣層含量93％左右。
實施方法7將實施方法1的甲氧基乙酸酯的摩爾比改為0.02，操作同實施方法1，N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率為80.6％，氣層含量92.8％。折光D24=1.4727。
實施方法8
將實施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩爾比改為0.04，操作同實施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率為81.2％，氣層含量93.08％。折光D24=1.4729。
實施方法9將實施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩爾比改為0.12，操作同實施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率為83.4％，氣層含量93.7％。折光D24=1.4734。
實施方法10將實施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩爾比改為0.18，操作同實施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率為80.5％，氣層含量92.8％。折光D24=1.4728。
將上述各實施方法中所得到的N-乙酸酯吡咯烷酮在甲醇中進行氨化，得成品，按五批數據計，平均收率為69.4％，高出對比文獻提供的腦復康收率12.7％。
權利要求
1.一種藥物中間體-N-乙酸酯吡咯烷酮的制備方法，其特征是將α-吡咯烷酮、甲醇鈉、烷氧基乙酸酯按比例加入適量熔媒中，攪拌、升溫，回收甲醇而后降溫至50-70℃，滴加氯乙酸酯，滴畢保溫3-5小時，降溫至室溫過濾，合并洗濾液，回收溶媒，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮，再高真空蒸餾得精品；其中α-吡咯烷酮∶甲醇鈉∶烷氧基乙酸酯按克比子比為1∶1∶0.02-0.18；溶媒用量為α-吡咯烷酮投料量的15-20倍量，溶媒選用苯、甲苯、二甲苯。
2.一種如權利要求1所述的制備方法，其特征是烷氧乙酸酯選用CH3OCH2COOCH3或C2H5OCH2COOC2H5。
3.一種如權利要求1所述的制備方法，其特征是氯乙酸酯選用氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
全文摘要
一種藥物中間體－N－乙酸酯吡咯烷酮的制備方法,其主要技術內容在于:以α－吡咯烷酮、甲醇鈉、烷氧基乙酸酯為原料,按一定比例在溶媒中經加熱反應,回收甲醇后再與氯乙酸酯反應,然后經過濾、蒸餾制得N－乙酸酯吡咯烷酮。該方法具有操作簡便、產品收率高、保證質量等優點。
文檔編號C07D207/00GK1231285SQ9911271
公開日1999年10月13日 申請日期1999年3月3日 優先權日1999年3月3日
發明者董學軍, 王梅, 呂敏, 梁冰 申請人:東北制藥總廠