專利名稱：用于治療炎癥疾病的小分子的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及系列新型小分子，其合成方法和它們在治療炎癥疾病中的用途。本發明還涉及類似的、但是是已知的化合物在治療炎癥疾病中的用途。
背景技術：
跨越最近十年的研究有助于說明維持體內細胞-細胞相互作用的分子現象，尤其是那些在免疫系統中細胞移動和活化中所包含的現象。一般參見Springer，T.Nature，1990，346，425-434。細胞表面蛋白質，和尤其是細胞粘著分子(“CAMs”)和“白整聯蛋白(Leukointegrins)”包括LAF-1，MAC-1和gp150.95(在WHO術語中分別稱為CD18/CD11a，CD18/CD11b和CD18/CD11c)已經相應地成為藥物研究和開發的主題，其目的是防止白細胞外滲到損傷位置和白細胞移動到不同的靶的。例如，目前認為在的炎癥應答的指示成分白細胞外滲前，發生在白細胞上組成型表達的整聯蛋白的活化，接著是在整聯蛋白(例如LFA-1)和一個或幾個設計ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4的不同細胞間粘著分子(ICAMs)之間發生緊密配體/受體的相互作用，所述的細胞間粘著分子被表達在血管內皮細胞表面和其它白細胞上。CAMs與白整聯蛋白的相互作用在免疫系統的正常功能中是一種活體步驟。
免疫過程例如抗原呈遞、T-細胞介導的細胞毒性和白細胞外滲都需要通過ICAMs與白整聯蛋白之間的相互作用而介導的細胞粘著。一般參見Kishimoto，T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994，25117-138和Diamond，M.；Springer，T.《當今生物化學》，1994，4，506-532。
人們已經鑒別一組個體，它缺乏白整聯蛋白的適當表達，被稱為“白細胞粘著缺乏”的癥狀(Anderson，D.C.；等人，Fed.Proc.1985，44，2671-2677和Anderson，D.C.等人，J.Infect.Dis.1985，152，668-689)。這些個體不能確定正常的炎癥和/或免疫應答，因為其細胞不能粘著到細胞底物上。這些數據表明當淋巴細胞因缺乏CD18類的功能粘著分子而不能以正常的方式粘著時，免疫反應被減緩。由于缺乏CD18的LAD病人不能確定炎癥應答的事實，認為CD18、CD11/ICAM-1相互作用的拮抗作用也能抑制炎癥應答。
已經證實CAMs和白整聯蛋白之間相互作用的拮抗作用可通過針對兩種成分之一的藥物而實現。具體地說，CAMs例如ICAM-1或白整聯蛋白例如LFA-1的封閉通過針對這些分子中的一個或兩個的抗體而有效地抑制炎癥應答。炎癥的體外模型和抗體對CAMs或白整聯蛋白的抑制的免疫應答包括抗原或分裂素誘導的淋巴細胞增殖、淋巴細胞的同型聚集、T-細胞介導的細胞溶解和抗原特異誘導的耐受性。有關的體內研究用針對ICAM-1或LFA-1的抗體進行體內研究進行證實。例如針對LFA-1的抗體可防止小鼠的甲狀腺移植排斥和延長心臟異源移植的存活(Gorski，A.；“當今免疫學”，1994，15，251-255)。更明顯的是針對ICAM-1的抗體已經表明了作為抗炎藥在體內對人體疾病例如腎異源移植排斥和類風濕關節炎的效果(Rothlein，R.R.；Scharschmidt，L.，在“粘著分子”中；Wegner，C.D.，Ed.；1994，1-38，Cosimi，C.B.；等人，《免疫學雜志》，1990，144，4604-4612和Kavanaugh，A.；等人，Arthritis Rheum.1994，37，992-1004)和針對LFA-1的抗體已經證明了在骨髓移植和預防腎異源移植的早期排斥中的免疫抑制效果(Fischer，A.；等人，Lancet，1989，2，1058-1060和Le Mauff，B.；等人，《移植》，1991，52，291-295)。
已經證明可溶形式的ICAM-1的重組體可起ICAM-1與LFA-1相互作用的抑制劑作用。可溶性的ICAM-1起CD18、CD11/ICAM-1相互作用在細胞上的定向拮抗劑的作用，并表明了在免疫應答的體外模型中的抑制活性，例如混合有淋巴細胞應答、細胞毒性T細胞應答和在對小島細胞應答的糖尿病病人的T細胞增殖的人體中的抑制活性(Becker，J.C.；等人，《免疫學雜志》，1993，151，7224和Roep，B.O.；等人，Lancet，1994，343，1590)。
因此，現有技術已經證明對CAMs結合到白整聯蛋白的有拮抗作用的大蛋白質分子上在減輕炎癥和常常與許多自體免疫或炎癥疾病的病理有關的免疫應答中有治療能力。但是，作為治療藥物蛋白質，存在明顯的缺陷，包括不能口服給藥和潛在的免疫活性，該活性限制這些分子長期給藥的實用性。此外，蛋白質基的治療藥物的制備通常是昂貴的。
具有與對CAMs結合到白整聯蛋白的大蛋白質分子的能力類似的小分子是優選的治療藥物。但迄今為止，直接起拮抗作用的小分子還未見報道。
在影響CAMs和白整聯蛋白相互作用的文獻中已經描述了幾種小分子。在體外細胞結合測定中，發現從Trichilia rubra的根中分離出來的天然產物具有抑制性(Musza，L.L.；等人，Tetrahedrom，1994，50，11369-11378)。還發現系列分子(Boschelli，D.H.；等人《醫學化學雜志》，1994，37，717和Boschelli，D.H.；等人《醫學化學雜志》1995，38，4597-4614)在反向被動的Arthus反應(一種以嗜中性白細胞積累為特征的炎癥的誘導模型)中具有口服活性(Chang，Y.H.；等人，Eur.《藥理學雜志》，1992，69，155-164)。也發現另外的一系列分子在大鼠的遲發型超敏反應性反應中具有口服活性(Sanfilippo，P.J.；等人，《醫學化學雜志》，1995，38，1057-1059)。所有這些分子起非特異性作用，或與其它的蛋白質一起抑制ICAM-1的轉錄或通過未知機理起細胞間的抑制白整聯蛋白的活性的作用。沒有一種分子能直接對CAMs與Leukointegrins之間的相互作用起拮抗作用。由于缺乏潛在性、缺乏選擇性和缺乏作用的特異機理，因此，所述的小分子同樣不能滿足治療用途的要求。
基于現有技術的狀況，可以清楚地看到仍然需要一種對CAMs和Leukointegrins相互作用具有拮抗能力的治療用的小分子。
發明概況本發明的第一個方面包括通過給藥某些新型的和已知的小分子以治療或防止炎癥和免疫細胞介導的疾病的方法。這些化合物通過抑制細胞粘著分子的相互作用，尤其是通過拮抗人體胞間粘著分子(包括例如ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3)對白整聯蛋白(包括例如CD18/CD11a和CD18/CD11b)的結合而起作用。本發明的第二個方面包括具有上述治療活性的新型小分子。本發明的第三方面包括這些新型化合物的制備方法。本發明的最后一個方面包括藥物組合物，它含有上述化合物，適合于預防或治療炎癥和免疫細胞介導的疾病。本發明的詳細描述在本發明的第一方面，包括通過給藥某些新型和已知的式I小分子或其可藥用鹽以治療或預防炎癥和免疫細胞介導的疾病的方法
其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二價基團、或氧或硫原子，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代或多取代(i)鹵素，(ii)氧，(iii)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基(pthalaninyl)、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團替代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或1-7個碳原子的酰基，或其中R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或其中R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(i)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(j)氰基，或(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(iv)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(v)氰基，(vi)式-CONR17R18的基團，其中R17和R18分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R17和R18構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，
(vii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(viii)式-SR20的基團，其中R20是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-NR21R22的基團，其中R21和R22分別獨立地是(a)氫原子，(b)具有1-7個碳原子的烷基或酰基或具有3-7個碳原子的環烷基，(c)式-(CH2)mCOOH的基團，其中m是0、1或2，或(d)式-(CH2)nCOOR23的基團，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或其中R21和R22構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(x)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別獨立地是具有1-7個碳原子的支鏈或直鏈烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，或(I)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或其中R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(x)氰基，或(xi)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，R2是(A)氫原子，或(B)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，其中所述的烷基或環烷基可以任選地被下列基團取代(i)式-OR34的基團，其中R34是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(ii)式-NR35R36的基團，其中R35和R36分別獨立地是氫原子、具有1-2個碳原子的烷基、或具有1-2個碳原子的酰基；R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基團，其中x和y分別獨立地是0或1，R37、R38和R39分別獨立地是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，R40是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(D)芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代
(i)R43，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR44的基團，其中R44是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR45R46的基團，其中R45和R46分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R45和R46構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR47R48的基團，其中R47和R48分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R47和R48構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR49的基團，其中R49是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(i)式-SR50的基團，其中R50是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(j)氰基，(k)硝基，(l)下式的脒基
其中R51、R52和R53分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(m)鹵素，(ii)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R43單取代，(iii)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(iv)式-COOR54的基團，其中R54是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(v)式-NR55R56的基團，其中R55和R56分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R55和R56構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R55和R56中的一個基團可以另外是基團R43，(vi)式-CONR57R58的基團，其中R57和R58分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R57和R58構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R57和R58中的一個基團可以另外是基團R43，(vii)式-COR59的基團，其中R59是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R43，
(viii)式-OR60的基團，其中R60是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，(ix)式-SR61的基團，其中R61是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)鹵素，R41是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R64和R65構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R66和R67構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(xiii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R74和R75構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R76和R77構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5和R6分別獨立地是氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
如上所述，上述種類化合物包含的一些化合物是已知的并已經公開于US3668217；US4944791；US3741981；Li，W.-Y；等人，《藥理學科學雜志》，1984，73，553-558和Abd El Halim，M.S.；等人《化學月刊》，1994，125，1437-1442。
在本發明的第二方面，包括式I的新型化合物或其可藥用鹽
其中X、Y、Z、R2、R3、R4、R5和R6具有上述相同的含義，只是R3部分中芳基R41的至少一個氫原子必須是，而不是任選地是被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R64和R65構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R66和R67構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(xiii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，
(D)式-COOR73的基團，其中R73是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R74和R75構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R76和R77構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素。
優選的式I新型化合物或其可藥用鹽是，其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二價基團、或氧或硫原子，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代(i)鹵素，(ii)氧，
(iii)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(i)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(j)氰基，或(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(iv)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(v)氰基，(vi)式-CONR17R18的基團，其中R17和R18分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R17和R18構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(viii)式-SR20的基團，其中R20是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-NR21R22的基團，其中R21和R22分別獨立地是(a)氫原子，(b)具有1-7個碳原子的烷基或酰基或具有3-7個碳原子的環烷基，(c)式-(CH2)mCOOH的基團，其中m是0、1或2，或(d)式-(CH2)nCOOR23的基團，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R21和R22構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(x)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別獨立地是具有1-7個碳原子的支鏈或直鏈烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，
(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團；
R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須和獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R64和R65構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R66和R67構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，
(xiii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R74和R75構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R76和R77構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5和R6分別獨立地是氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
更優選的式I的新型化合物或其可藥用鹽是，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是
(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代(i)氧，(ii)芳基、選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NH2的基團，(g)式-CONH2的基團，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，(i)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，(j)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(k)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(l)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，或(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，
(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，或R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、惡二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子或甲基，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子或甲基，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子或甲基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子或甲基，并且其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子或甲基，并且其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、甲基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、甲基或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；R5是氫原子；和R6是Cl或三氟甲基。
特別優選的式I的新型化合物或其可藥用鹽是，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代(i)氧，(ii)芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，
(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NH2的基團，(g)式-CONH2的基團，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，(i)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，(j)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(k)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(l)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，或(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基和吡嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基和吡嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)-COOH，(iii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iv)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，(v)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(E)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別是甲基，并且其中R76和R77中的一個基團是甲基，另一個基團是R62，(F)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、甲基或R62，(G)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(H)氰基，(I)硝基，或(J)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是Cl或三氟甲基。
特別更優選的式I的新型化合物或其可藥用鹽是，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代
(i)氧，(ii)芳基，選自苯基或吡啶基的基團其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，(f)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，(iii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(iv)下列式的四元基團
其中R24、R25和R26分別是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，或(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)-COOH，(iii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iv)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，或(v)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代或可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被氟或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(E)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別是甲基，并且其中R76和R77中的一個基團是甲基，另一個基團是R62，(F)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、甲基或R62，(G)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(K)氰基，(L)硝基，或(M)鹵素，R4是氯原子或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是氯原子或三氟甲基。
特別優選的式I的新型化合物或其可藥用鹽是，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-2個碳原子的烷基，所述烷基可以被下列基團單取代(i)氧，(ii)芳基，選自苯基或吡啶基的基團其中所述芳基的一個氫原子可以任選地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，
(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，或(f)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，或(iii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子或甲基，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，或(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是苯基，其中所述苯基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，是選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iv)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，或(v)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代或者可以被R62單取代，(C)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(D)式-COR78的基團，其中R78是甲基或R62，(E)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(F)氰基，(G)硝基，或(H)鹵素，R4是氯原子或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是氯原子或三氟甲基。
特別更優選的式I的新型化合物或其可藥用鹽是，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞NR1的二價基團，
其中R1是(A)氫原子，(B)甲基或乙基，或(C)-COCH3R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是苯基，其中所述苯基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，是選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，或(iv)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代或者可被R62單取代，(C)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(D)式-COR78的基團，其中R78是甲基或R62，(E)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(F)氰基，(G)硝基，或(H)鹵素，R4是氯原子或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是氯原子或三氟甲基。
特別優選的式I的新型化合物或其可藥用鹽是，其中Y是氧原子；Z是氧原子；
X是＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)甲基或乙基，或(C)-COCH3R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是苯基，其中所述苯基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)鹵素，(B)可以被氟原子單取代或多取代的甲基，(C)式-COR78的基團，其中R78是甲基或R62，(D)鹵素；R4是氯原子；R5是氫原子；和R6是氯原子。
最優選的式I的新型化合物是具有下列結構式的具體化合物或其可藥用鹽
本發明的化合物的合成與本發明那些化合物類似的化合物的合成在現有技術中已知的。根據其目的，有些途徑可以更好地提供少量的各種化合物，而另一些途徑更適合于大規模合成具體的化合物。下面介紹合成這些化合物的幾種途徑和由相應的途徑已經合成的化合物的實施例。
需要合成海因和硫基-海因結構的起始氨基酸和其衍生物既可以從市場上獲得，也可以根據已知文獻的各種改進方法而獲得(參見例如Williams，R.W.“理想活性α-氨基酸的合成”；PergamonOxford，1989，“α-氨基酸合成”；O′Donnell，M.J.，Ed.；“已發布的四面體論文集”；Pergamon倫敦，1988第44卷，第17版，Jung，M.J.“氨基酸化學和生物化學”；Barrett，G.C.，Ed.；Chapman和Hall紐約，1985；第227頁，和Spero，D.M.；Kapadia，S.R.《有機化學雜志》，1996，617398-7401)。2-氨基-2-(4-溴芐基)-丙酸乙酯(實施例39的起始物)的合成和拆分以實施例給出。
用三乙胺(14.6毫升，104.8毫摩爾)在室溫下處理丙氨酸乙酯鹽酸鹽(15.3克，99.3毫摩爾)的60毫升水溶液30分鐘。然后用100毫升二氯甲烷萃取該混合物兩次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到10.0克氨基酯的游離堿(產率86％)。將殘余物再次溶解在二氯甲烷中，并在冰浴中冷卻。加入硫酸鎂(11.3克，93.9毫摩爾)，接著加入三甲基乙醛(9.3毫升，85.6毫摩爾)。移去冰浴，攪拌混合物過夜。過濾除去硫酸鎂，真空濃縮濾液，得到11.8克亞胺中間體(產率74.6％)。
將上述亞胺(11.8克，63.7毫摩爾)溶解在甲苯(90毫升)中。加入4-溴芐基溴(17.5克，70.1毫摩爾)，冷卻反應物至約-10℃。以不使溫度超過0℃的速率加入叔丁醇鉀(8.6克，76.5毫摩爾)。在冷卻浴中攪拌反應物2小時，然后用乙醚稀釋并用水(150毫升)洗滌。干燥有機層(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮，得到一種透明的黃色油。用1NHCl(100毫升，100毫摩爾)處理該油并攪拌過夜。用乙酸乙酯(100毫升)萃取反應物，得到的14.1克的水層是外消旋氨基酯鹽酸鹽(產率68.7％)。
按各種已知技術將該外消旋化合物解析成它們的組分對映體。由外消旋2-氨基-2-(4-溴芐基)-丙酸乙酯按下列方法制備2-(R)-氨基-2-(4-溴芐基)-丙酸乙酯(實施例29的起始物)向1.3升由13.69克KH2PO4和2升水制成的緩沖液中加入20克從市場上獲得的酶-脂肪酶L10(Amano Enzyme USA股份有限公司，Lombardi，IL)，接著加入12克外消旋氨基酯的鹽酸鹽。監測pH，按需要加入1NKOH，使混合物的pH保持在6.4。用反相HPLC監測反應過程，2天后，HPLC分析表明50.4％的起始物已經被水解。此時加入足夠的固體NaHCO3，以調節pH至8.1。用甲苯、乙醚和EtOAc萃取混合物兩次。干燥合并的有機層，濃縮并用硅膠色譜(EtOAC∶己烷)提純粗產物，得到5.21克(87％)的2-(R)-氨基-2-(4-溴芐基)-丙酸乙酯。方法A.用氨基酸和異氰酸苯酯作起始物，用酸環化。
將適宜的氨基酸溶解在堿的水溶液中(例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)并溫熱至約20-90℃。向混合物中加入適宜的異氰酸酯，攪拌形成的溶液直到反應基本上達到完全。在冷卻期間，酸化混合物，通過過濾或通過萃取將產生的脲基乙酸分離到有機溶劑中。除去溶劑，產生中間體脲基乙酸。按Sauli(US4099008)報道的方法，在催化量的酸存在下(例如硫酸、甲磺酸、苯磺酸或鹽酸)，在有機溶液或水溶液中加熱環化中間體脲基乙酸，生成要求的海因。過濾和提純例如通過硅膠色譜或再結晶處理收集的海因。
用此一般方法制備表1所列的化合物。
通過實施例12化合物的合成(參見表1)示例性地說明方法A，所述合成按如下方法進行。將高苯基丙氨酸(1.00克，5.58毫摩爾)溶解在NaOH(0.28克，6.69毫摩爾)的H2O(10.0毫升)的溶液中并在45℃下加熱。當溶液變成均勻時，加入3，5-二氯苯基異氰酸酯(1.05克，5.58毫摩爾)，在45℃下加熱混合物2小時以上。然后用濃HCl酸化經冷卻的反應混合物至pH＝2-3。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，在50℃下真空干燥，得到0.85克中間體脲基乙酸(粗產率42％)。然后將中間體溶解在濃HCl(5.0毫升)和水(5.0毫升)的溶液中，加熱回流5小時。使反應混合物冷卻至室溫，通過吸濾收集白色固體，用水洗滌并在50℃下真空干燥，得到0.52克粗海因。用EtOH再結晶提純該物質，得到0.37克(45％)的實施例12的化合物。方法B.用氨基酸和異氰酸苯酯作起始物，用EDC環化。
將合適的氨基酸溶解在堿的水溶液中(例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)并溫熱至約20-90℃。向混合物中加入適宜的異氰酸酯，攪拌形成的溶液直到反應基本上達到完全。在冷卻期間，酸化混合物，通過過濾或萃取將產生的脲基乙酸分離到有機溶劑中。除去溶劑，產生中間體脲基乙酸。在有機溶劑中(例如DMF、NMP或THF)，采用任何量的脫水劑(例如二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HCl(EDC))，在有酯活化劑(例如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT))和非親核堿(例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺)存在下，將中間體脲基乙酸環化成所要求的海因。將它們用有機溶劑萃取，接著提純例如通過硅膠色譜或再結晶而進行處理。
用此一般方法制備表2所列的化合物。
通過實施例15化合物的合成(參見表2)示例性地說明方法B，所述合成按如下方法進行向(R)-苯基丙氨酸(0.33克，2毫摩爾)的1毫升2NNaOH和10毫升水的溶液中在50℃下加入3，5-二氯苯基異氰酸酯(0.38克，2毫摩爾)。然后攪拌產生的混合物1小時。冷卻溶液并用濃HCl處理直到形成沉淀物并使溶液保持酸性。過濾收集沉淀物并真空干燥，產生所要求的脲基乙酸(0.60克，85％)。將脲基乙酸(0.35克，1毫摩爾)溶解在20毫升DMF中，用EDC(0.19克，1毫摩爾)和HOBT(0.14克，1毫摩爾)在室溫下處理1小時。在此期間后，加入N，N-二異丙基乙胺(0.35毫升，2毫摩爾)并攪拌混合物過夜。將其用水研制，過濾收集海因并用硅膠色譜提純。在該實施例中的產率為0.20克(60％)。方法C.用氨基酯或羥基酯和異氰酸苯酯作起始物，用堿或酸環化。
將適宜的氨基酯或羥基酯和適宜的異氰酸酯在堿的存在下(例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)溶解到有機溶劑中(例如DMF、THF或DMSO)并溫熱至約室溫到60℃之間。在約1小時后，使反應混合物的溫度升至約50-100℃，直到反應呈完全。然后冷卻溶液，用有機溶劑(例如EtOAc或CH2Cl2)稀釋。接著用稀釋的酸液(例如1N HCl)和水洗滌有機相，干燥(例如用MgSO4)并濃縮。例如用硅膠色譜或再結晶提純所需的海因。(另一種方式是在一種酸例如HCl水溶液的存在下，通過加熱至50-100℃直到反應呈完全，而將脲基乙酸酯環化成海因)。
用這種一般方法制備表3所列的化合物。

通過表3的實施例30化合物的合成示例性地說明方法C，所述合成按如下方法進行在約0.2克Na2CO3的存在下，將2-氨基-2-芐基丁酸甲酯(0.21克，1毫摩爾)和3，5-二氯苯基異氰酸酯(0.19克，1毫摩爾)溶解在DMSO(5毫升)中，使其在50℃下攪拌1小時。在此期間后，加熱溶液至90℃達2小時。然后冷卻溶液，用EtOAc稀釋，用0.1N HCl和水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮產生粗產物，進一步用硅膠色譜提純，得到0.12克(33％)的實施例30的化合物。方法D.固相合成。
文獻中公開了幾個實施例證明海因和其前體氨基酸衍生物的合成可在固相中進行，所述的固相可使得這些化合物的各種合成適合于進行自動化處理。在下列的文獻資料中給出了合成前體氨基酸衍生物的實施例《美國化學協會雜志》，1996，118，6070-1，Tetrahedron Letters，1997，38，7163-7188，Tetrahedron Letters，1997，38，8821。證明這些氨基酸衍生物轉化為海因的文獻資料是《有機化學雜志》，1997，62，6060-2。
通過其羧酸經適當的連接子，(例如Wang樹脂4-芐氧基-芐基聚苯乙烯)連接到固相樹脂上的氨基酸借助于試劑被保護在其氮上，所述試劑可使α-碳烷基化(例如與氨基酸的氮一起形成亞胺的苯甲醛衍生物)。然后用堿和烷基化劑處理保護化合物，產生新的保護氨基酸衍生物。采用標準條件除去保護基團(在亞胺的情況下，例如用HCl水溶液實施)并使游離氨基與異氰酸酯反應，產生中間體尿素。用試劑處理該中間體，以催化尿素部分環化到分子的羧酸酯端基上，所述分子形成所要求的海因并從樹脂中分解出產物。通過硅膠色譜、反相HPLC再結晶進行提純。
通過這種一般方法制備表4中所列的化合物。

通過實施例67化合物的合成示例性地說明方法D，所述合成按如下方法進行將市售的Fmoc-Ala-Wang(300毫克，0.150毫摩爾)和3毫升溶于N-甲基吡咯烷酮(pyrollidinone)(NMP)中的20％哌啶溶液裝入反應容器中。在室溫下，在軌道搖動器上攪拌反應容器45分鐘。過濾樹脂并用NMP洗滌(3×1毫升)。裝有樹脂的反應容器配備有橡膠隔片，并被置于氬氣下，裝入3，4-二氯苯甲醛(394毫克，2.25毫摩爾)、原甲酸三甲酯(3.5毫升)和NMP(1.5毫升)。在室溫下攪拌產生的混合物15小時。過濾分離出固態樹脂，相繼用NMP(3×3毫升)、四氫呋喃(3×3毫升)和CH2Cl2(3×3毫升)洗滌。真空干燥樹脂大約1小時，產生亞胺樹脂中間體。
通過將2-叔-丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫化-1，3，2-二氮雜phosphorine(BEMP，0.217毫升，0.75毫摩爾)和NMP(3.5毫升)兩種試劑混合，并將該混合物在室溫下在軌道搖動器上攪拌15小時，用2，3-二氟-4-三氟甲基芐基溴(123.8毫克，0.45毫摩爾)烷基化亞胺樹脂中間體。過濾分離固體，相繼用NMP(3×3毫升)、THF(3×3毫升)和CH2Cl2(3×3毫升)洗滌，干燥，得到烷基化亞胺樹脂中間體。
用1N HCl水溶液(1.8毫升)和THF(3.6毫升)處理上述中間體，在室溫下攪拌15小時，從上述中間體分離出亞胺。經過濾分離出結合氨基酯的樹脂，并相繼用NMP(3×3毫升)、THF(3×3毫升)和CH2Cl2(3×3毫升)洗滌并進行真空干燥。
采用從樹脂中分離出最終產物的步驟，使結合氨基酯的樹脂轉化成海因。將中間體氨基酯裝入反應容器中，用3毫升20％溶于NMP中的N，N-二異丙基乙胺溶液進行處理。在室溫下于氬氣中攪拌1小時后，過濾樹脂，用NMP(3×3毫升)和甲醇(3×3毫升)洗滌，并置于真空中。隨后，在氬氣中打開容器，裝入2.5毫升1.75M溶于二甲基甲酰胺(DMF，0.45毫摩爾)的3，5-二氯苯基異氰酸酯溶液。將混合物在室溫下，在氬氣氛下攪拌過夜，通過過濾從樹脂中分離出產物。在用乙酸乙酯(6×2毫升)洗滌樹脂后，用水稀釋合并的有機溶液，然后用水(3×3毫升)和飽和NaCl水溶液(2×3毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，在氮氣流下濃縮。采用反相HPLC(乙腈-水梯度)進行最后的提純。方法E.用異氰酸酯和苯胺作為起始物。用堿或酸進行環化。
向適宜的溶解在有機溶劑中(例如二氯甲烷)的異氰酸酯中加入適宜的苯胺，在約室溫下，在惰性氣氛中例如氬中攪拌混合物1-24小時。然后于真空中除去有機溶劑。除去過量的苯胺(例如通過煮沸己烷中的粗制固體并潷析掉液體，或通過硅膠的急驟色譜法除去)，分離出固態脲基乙酸酯。用堿(例如NaH、NaHMDS、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)在有機溶劑中(例如THF或DMF)處理脲基乙酸酯，接著溫熱到約60-90℃，而將其環化成所需的海因。接著冷卻溶液，用有機溶劑(例如EtOAc)稀釋。相繼用稀釋的酸水溶液(例如1N HCl)，然后用水洗滌，干燥(例如用MgSO4)并濃縮。按硅膠色譜或再結晶法提純所需的海因。(另一種方法是按方法C所述，在酸例如HCl水溶液的存在下，通過加熱中間體脲基乙酸酯至約90℃，而環化成海因)。
通過該方法制備表5中所列的化合物。
通過實施例70化合物的合成示例性地說明方法E，所述合成按如下方法進行溶于無水CH2CH2(5.0毫升)中的2-異氰酰-3-苯基丙酸乙酯(99.0毫升，0.110克，0.501毫摩爾)的溶液中加入3，4，5-三氯苯胺固體(0.1952克，0.994毫摩爾)。在室溫下，在氬氣氛中攪拌混合物20小時。然后真空濃縮該溶液，用乙酸乙酯/己烷再結晶該殘余物兩次，得到0.14克(65％)的純中間體尿素的白色固體。在無水THF(4.0毫升)中用溶于無水(4.0毫升)中的上述尿素(0.108克，0.260毫摩爾)處理氫化鈉的懸浮液(0.06克60％礦物油中的分散體，1.52毫摩爾)。在室溫下，在氬氣氛中攪拌混合物1小時。接著將混合物倒入100毫升1N HCl水溶液中。減壓除去THF，過濾混合物。通過制備薄層色譜(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)提純所述固體，得到一種白色固體，進一步用無水EtOH再結晶進行提純，得到0.027克純化合物(28％)。方法F.琥珀酰亞胺的合成在催化量的堿(例如三乙胺)的存在下，將等摩爾量的合適的起始二酸或酐和合適的起始苯胺在溶劑(例如二甲苯)中回流2-24小時。真空除去溶劑，并將殘留物溶解在一種有機溶劑中(例如EtOAc)，相繼用稀釋的堿水溶液(例如NaHCO3)和稀釋的酸水溶液(例如HCl)洗滌，干燥(例如用MgSO4)和濃縮。例如通過再結晶或硅膠色譜進行提純。
起始的二酸和酐既可以是市售的，也可以按已知文獻方法制備。作為實施例，給出了2-芐基-3-羧基-2-甲基丁酸(實施例74的起始物)的合成。
將溶于20毫升THF的2.0克2-甲基-3-苯基丙酸(12.2毫摩爾)、2.2克羰基-二咪唑(CDI，13.56毫摩爾)在氮氣氛下回流1小時。降低溫度至50℃，加入1.2毫升巴豆醇(14.1毫摩爾)，接著加入20毫克4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(DMAP)。在50℃下加熱混合物3小時，，濃縮并用硅膠色譜提純，得到1.7克中間體酯反-2-丁烯基-2-芐基-3-羧基-2-甲基丁酸酯(64％)。
使所述酯進行[3，3]σ位移重排，產生另一種中間體。在氬氣中，于-78℃下，向含有500微升DMPU的二異丙基酰氨鋰(LDA，3.25毫摩爾，在-10℃下，15分鐘內，由溶于3毫升THF中的1.3毫升2.5M正BuLi和0.54毫升iPr2NH的溶液產生)的THF溶液中加入溶于THF(1毫升)中的560毫克中間體酯(2.57毫摩爾)溶液。攪拌該混合物30分鐘，隨后加入溶于1毫升THF中的480毫克TBSCl(3.1毫摩爾)溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，在室溫下攪拌20分鐘，然后在60℃下加熱10小時。冷卻混合物至0℃，用2N HCl(5毫升)驟冷并在室溫下攪拌10小時。用2N NaOH調節混合物至pH10的堿性，用乙醚(5毫升)萃取。分離水層，用濃HCl酸化至pH1，用EtOAc萃取并濃縮，得到500毫克(89％)的中間體2-芐基-2，3-二甲基-4-戊烯酸。
通過用臭氧氧化末端鏈烯烴，將單酸轉化成所需的二酸，用鉻試劑進一步氧化產生的中間體。在-78℃下，向溶于MeOH(20毫升)中的500毫克2-芐基-2，3-二甲基-4-戊烯酸(2.29毫摩爾)和含120微升吡啶的二氯甲烷(10毫升)溶液中迅速通入足夠量的O3氣流，使溶液變成淡藍色。用1毫升二甲硫處理混合物，并在-78℃下攪拌5分鐘。然后溫熱混合物至室溫，濃縮，使其通過硅膠柱(用10％MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫溶劑)并濃縮。將粗制物料溶解在5毫升的丙酮中，在室溫下用瓊斯試劑(16克CrO3、16克濃H2SO4的100毫升水溶液)處理直到呈持久的橙色。在加入水(10毫升)后，攪拌混合物1小時，用EtOAc洗滌并濃縮。用3％AcOH-EtOAc作洗脫液的硅膠色譜提純混合物，得到300毫克所需二酸(55％)。
通過該方法制備表6所列的化合物。

通過實施例72和73化合物的合成(參見表6)示例性地說明方法F，所述合成按如下方法進行將溶于二甲苯(5毫升)中的實施例72的起始二酸異構體(0.58克，1.8毫摩爾，異構體的3∶1混合物)，3，5-二氯苯胺(0.35克，2.2毫摩爾)，Et3N(10毫升，0.07毫摩爾)的混合物在氬氣下，在配有Dean-Stark阱的燒瓶中回流24小時。冷卻混合物，濃縮并用硅膠色譜提純(先用10％乙酸乙酯的己烷，再用15％乙酸乙酯的己烷作為洗脫液)，得到0.45克(52％)反甲基異構體(實施例73，熔點139-140℃)和15毫克(2％)順-甲基異構體(實施例72，熔點＝油)。方法G.羰基轉化為硫基-羰基文獻中公開了幾種將羰基轉化成硫基-羰基的試劑。典型的步驟包括將含試劑的基質例如在高沸點溶劑例如1，2，3，4-四氫化萘中的P2S3加熱1-48小時。按有關標準條件分離出產物，例如將混合物稀釋到有機溶劑例如EtOAc中，用水洗滌混合物，接著用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。通過硅膠色譜或再結晶進行提純，得到所需產物。
用這種一般方法制備表7所列的化合物。
通過實施例78化合物的合成示例性地說明方法G，所述合成按如下方法進行將起始物(1.5克，3.5毫摩爾)溶解在5毫升1，2，3，4-四氫化萘中，用P2S3(0.9克，5.7毫摩爾)處理，加熱至225℃2小時。在冷卻期間，用水稀釋混合物，將產物萃取到EtOAc中。用飽和的NaCl水溶液洗滌有機層，干燥和濃縮。用己烷研制殘留的油，得到經過濾分離的黃色固體。通過急驟色譜(1∶4 EtOAc∶己烷)進一步提純該物質，得到1.13克(70％)的所需化合物。方法H.硫基-羰基轉化為羰基的選擇性水解可將按方法G獲得的含二硫基-羰基的化合物選擇性地水解成兩種單硫基-羰基化合物中的每一種，這取決于所選擇的條件。通常在環的4-位置上的硫基-羰基對親核條件更敏感。如實施例81所示，通過用乙醇胺處理，接著用酸水解可使它們轉化成4-氧-類物質。在環的2-位置上的硫基-羰基在硫上是更親核的，可用二甲硫烷基化。然后用弱酸水解中間體。得到實施例80的化合物。通過硅膠色譜或再結晶易于進行該類化合物的提純。
用這個一般方法制備表8所列的化合物。
用10毫升50％乙醇胺水溶液處理溶于3毫升THF中的起始物(0.23克，0.49毫摩爾)溶液，并加熱回流2小時而制備實施例80。在冷卻期間，用EtOAc萃取所述混合物，用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，干燥和濃縮得到一種褐色固體。然后用20毫升6NHCl處理該固體，加熱回流72小時。在冷卻期間，用EtOAc萃取混合物，用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，干燥和濃縮。用制備型TLC硅膠提純產物，用1∶1 EtOAc∶己烷作為溶劑，得到產率為34％的產物。
在1.6毫升2NNaOH中處理起始物(0.5克，1.09毫摩爾)溶液而制備實施例81。當化合物開始不溶解時，加入1毫升水和1毫升THF以助溶。然后在冰浴中冷卻混合物，在5分鐘內滴加Me2SO4(0.12毫升，1.3毫摩爾)。在0℃下再攪拌混合物3小時，然后在室溫下攪拌45分鐘。加入足夠量的1NHCl驟冷該反應物，以使溶液的pH低于2。用EtOAc萃取混合物，用飽和的NaCl水溶液洗滌有機層，干燥和濃縮，得到一種黃色油體。然后用10毫升6NHCl處理該油體并加熱回流3小時。在冷卻期間，用EtOAc萃取所述混合物，用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，干燥和濃縮。用硅膠柱色譜提純產物，用1∶1 EtOAc∶己烷作為溶劑，得到產率為5％的產物。方法I.海因的N-烷基化將適宜的海因溶解在一種非質子傳遞溶劑中(例如DMF、THF或DMSO)，用1當量的堿(例如NaH、LDA、LiHMDS、KH或NaHMDS)進行處理。在約10分鐘至1小時后，加入適宜的烷基化劑，在約室溫至90℃下攪拌混合物達24小時。(可用TLC監測反應過程)。然后冷卻溶液，用有機溶劑(例如EtOAc或CH2Cl2)稀釋。相繼用稀酸(例如1NHCl)和水洗滌有機相，干燥(例如用MgSO4)并濃縮。用硅膠色譜或再結晶提純所需的海因。
按這個一般方法制備表9所列的化合物。
通過實施例97(參見表9)化合物的合成示例性地說明方法I，所述合成按如下方法進行將起始物(0.21克，0.5毫摩爾)溶解在DMF(5毫升)中，相繼用1M NaHMDS(0.5毫升，0.5毫摩爾)和EtI(0.04毫升，0.5毫摩爾)的溶液處理該溶液。1小時后，將該反應混合物分配到EtOAc和水中，用水洗滌有機相，用MgSO4干燥。進行硅膠柱色譜，得到0.17克(72％)的所需產物。方法J.雜環的C-烷基化將適宜的雜環溶解在非質子傳遞溶劑中(例如DMF、THF或DMSO)，在約-78℃至室溫下用1當量的堿(例如Et3N、LDA、KHMDS、LiHMDS或NaHMDS)進行處理。在約10分鐘至2小時后，加入適宜的烷基化劑，在約0-90℃下攪拌混合物達24小時。(可用TLC監測反應過程)。然后冷卻溶液，用有機溶劑(例如EtOAc)稀釋。相繼用稀酸(例如1NHCl)和水洗滌有機相，干燥(例如用MgSO4)和濃縮。如用硅膠色譜或再結晶提純所需的海因。
按這一般方法制備表10所列的化合物。
通過實施例148(參見表10)化合物的合成示例性地說明方法J，所述合成按如下方法進行將起始物(0.11克，0.40毫摩爾)溶解在THF(5.0毫升)中并在干冰/丙酮浴中(約-78℃)冷卻。滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(LiHMDS，405.0微升，0.40毫摩爾)。在冷卻浴中攪拌產生的黃色溶液15分鐘，此時向其中加入2-氟芐基溴。再在該溫度下攪拌混合物30分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。接著將反應混合物倒入1NHCl(40毫升)中，并萃入EtOAc(50毫升)中。用飽和NaCl水溶液(35毫升)洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮，得到0.16克粗產物。通過硅膠急驟色譜(1∶3EtOAc/己烷)提純該物質，得到0.87克(57.0％)的實施例148的化合物。方法K.用甲基碳酸鎂C-烷基化海因根據Finkbeiner(《有機化學雜志》，1965，30，3414)的報道，可用甲基碳酸鎂(MMC)以烷基鹵C-烷基化海因。在約80℃下，在約1小時的期間內，用CO2飽和溶于有機溶劑(例如DMF)中的MMC溶液。然后加入適宜的海因并和MMC一起加熱約1-2小時，此時加入適宜的烷基鹵。在約2-3小時的時間內溫熱反應混合物至約110℃，然后冷卻至約室溫。然后將混合物倒入在冰上的濃酸水溶液(例如HCl)中并冷卻。過濾收集形成的固體，用硅膠色譜和/或通過再結晶提純，得到所需產物。
按這方法制備表11所列的化合物。
通過實施例181化合物(參見表11)的合成示例性地說明方法K，所述合成按如下方法進行將干的兩頸圓底燒瓶，抽真空并充入CO2氣體。向燒瓶中加入溶于DMF(860微升，2.0M)中的甲基碳酸鎂，加熱溶液至80℃。通過與反應容器連接的套管從干冰容器輸入CO2，向溶液中鼓入氣泡1小時，此刻連接氬氣管并除去套管。加入溶于DMF(4.0毫升)中的起始物(0.21克，0.86毫摩爾)，在80℃下加熱反應混合物1.5小時。然后滴加溶于DMF(1.0毫升)中的3-吡啶甲基氯(0.12克，0.94毫摩爾-HCl鹽先用NaOH游離堿化)的溶液。使油浴的溫度升高到110℃，在該溫度下加熱混合物4.0小時。在冷卻到室溫期間，將混合物倒入5毫升濃鹽酸和10克冰的混合物中，然后存放在冷藏箱中過夜。接著用6NNaOH中和溶液至pH7-8，吸濾收集產生的固體，用冰水洗滌。在50℃的真空下干燥該化合物，得到0.20克粗產物。通過急驟色譜(5％MeOH/CH2Cl2)進行提純，得到0.06克物質，通過用EtOH再結晶進一步進行提純，得到0.04克(14.9％)的實施例181的化合物。方法L.采用Pd催化的交聯偶合合成化合物將適當取代的芳基硼酸(arylboronic acid)或芳基錫烷與芳基鹵或芳基triflate和催化量的四(三苯基膦)鈀于適當溶劑體系中(例如含乙醇的苯和Na2CO3水溶液、DMF、NMP或THF)在惰性氣氛下進行混合。按需要可加入其它化合物，例如LiCl和三乙胺。在50-150℃下加熱混合物2-48小時。接著冷卻混合物，用有機溶劑(例如EtOAc)稀釋。依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機相，干燥(如用Na2SO4)并濃縮，得到不純的物質，采用硅膠色譜分離得到所需物質。
按該方法制備表12中所列的化合物。
通過實施例182化合物(參見表12)的合成示例性地說明方法L，所述合成按如下方法進行按照Miyaura，M；Yanagi，T；Suzuki，A.Synth.Commun.1981，II，513的所述方法，將起始物(0.24克，0.54毫摩爾)與苯基硼酸(0.73克，0.60毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.31克，0.03毫摩爾)、碳酸鈉(0.19克，1.79毫摩爾)、苯(3.0毫升)、水(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)混合并攪拌回流12小時。然后將反應混合物倒入EtOAc(70毫升)中，依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，過濾和真空濃縮，得到0.25克粗產物。用兩次連續硅膠色譜柱(1∶3，然后1∶1EtOAc/己烷)提純該物質，得到0.11克(48％)的實施例182的化合物。方法M.采用羰基化的Pd催化交聯偶合合成化合物將適當取代的芳基硼酸(arylboronic acid)或芳基錫烷與芳基鹵或芳基triflate和催化量的四(三苯基膦)鈀于適當溶劑體系中(例如含乙醇的苯和Na2CO3水溶液、DMF、NMP或THF)在一氧化碳氣氛下進行混合。按需要可加入其它化合物，例如LiCl和三乙胺。在50-150℃下加熱混合物2-48小時。接著冷卻混合物，用有機溶劑(例如EtOAc)稀釋。依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機相，干燥(如用Na2SO4)并濃縮，得到不純的物質，采用硅膠色譜分離得到所需物質。
按該方法制備表13中所列的化合物。
通過實施例215化合物(參見表13)的合成示例性地說明方法M，所述合成按如下方法進行將起始物(0.23克，0.53毫摩爾)與苯基三丁基錫烷(0.86毫升，2.64毫摩爾)、雙三苯基膦-氯化鈀(II)(0.037克，0.05毫摩爾)、DMF(10.0毫升)和LiCl(5.1毫克，1.6毫摩爾)混合，用氬氣吹洗反應混合物，充入CO，在115℃下攪拌12小時。然后將反應混合物倒入1M氟化四丁基銨(10毫升)中，用95毫升EtOAc稀釋，依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，過濾和真空濃縮，得到1.2克粗產物。通過硅膠色譜(1∶3 EtOAc/己烷)提純該物質，得到0.14克(48％)的實施例215的化合物。方法N.親電子芳基取代通過親電子芳基取代，用各種試劑改變含芳基環的化合物。它們包括對這些環進行酰化、硝化、磺化和鹵化的技術。
按該方法制備表14中所列的化合物。
實施例217的化合物是這樣一種情況并按下列方法制備。用NaIO3(0.05克，0.2毫摩爾)和I2(0.06克，0.5毫摩爾)處理溶于1毫升HOAc和0.1毫升H2SO4中的起始物(0.4克，1.1毫摩爾)溶液。然后加熱混合物至70℃達19小時，在此之后，將其冷卻至室溫，用EtOAc萃取幾次。濃縮EtOAc，在用硅膠色譜提純后分離出產物。產率33毫克(30％)。方法O.脫除用酸不穩定基團保護的化合物中的保護基團可按已知方法通過在酸性條件下處理可脫除用酸不穩定基團保護的化合物中的保護基團。通常包括在加熱或未加熱條件下，用TFA、陽離子交換樹脂(H+)、HCl或HBr在AcOH中處理該物質。通過過濾或萃取收集由此形成的化合物，并按硅膠色譜或再結晶法進行提純，得到所需產物。
按這一般方法制備表15中所列的化合物。
通過實施例219化合物的合成示例性地說明方法O，所述合成按如下方法進行將溶于10毫升二氯甲烷中的起始物(0.10克，0.19毫摩爾)的攪拌溶液冷卻到0℃，然后加入2.0毫升三氟乙酸。在0℃下連續攪拌20分鐘，然后使溶液緩慢溫熱至室溫。再攪拌溶液6小時，在此刻進行濃縮，得到一種純白固體，進一步在真空中干燥16小時。接著用10毫升沸騰的己烷研制該粗制固體，使混合物冷卻至室溫。過濾收集產生的白色沉淀，用5毫升己烷洗滌，在高真空下干燥4小時，得到0.06克(產率68％)的實施例219的化合物。方法P.用氫氧化物皂化酯而成酸可按已知方法，用皂化試劑處理具有羧酸酯的某些化合物，使其轉變成羧酸。該方法一般包括用溶于溶劑例如H2O中的NaOH、KOH或LiOH(有時含有增溶劑例如THF)處理該物質。提純通常包括用一種有機溶劑例如EtOAc或CH2Cl2萃取未反應的起始物，酸化水層并通過過濾或萃入有機溶劑例如EtOAc或CH2Cl2而提純。進一步提純可采用再結晶、硅膠色譜或反相HPLC進行，得到所需產物。
按此一般方法制備表16中所列的化合物。
按下列方法制備實施例239(表16)通過將起始物(0.38克，0.65毫摩爾)溶解在4毫升H2O和8毫升含LiOH(0.08克，1.95毫摩爾)的MeOH中，在60℃加熱混合物2.5小時。濃縮除去MeOH，用1NHCl處理殘余的水溶液。用EtOAc萃取產物，在冷卻期間進行結晶。產率262毫克(72％)。方法Q.分裂鄰苯二甲酰亞胺(Pthalimide)保護基團伯胺可作為其鄰苯二甲酰亞胺衍生物而進行保護。按方法U采用鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽作為親核試劑而迅速合成這些衍生物。可用親核試劑例如溶于溶劑例如EtOH中的肼或甲基胺從鄰苯二甲酰亞胺保護基團中釋放出胺。提純一般包括酸化水層和用有機溶劑例如EtOAc或CH2Cl2萃取未反應的起始物。堿化水層，產生胺的游離堿，過濾，或用有機溶劑例如EtOAc或CH2Cl2萃取而提純。進一步提純可采用再結晶、硅膠色譜或反相HPLC進行，得到所需產物。
按此一般方法制備表17中所列的化合物。
按下列方法制備實施例240的化合物將起始物(按方法U制備，0.72克，1.2毫摩爾)溶解在73毫升EtOH中，用19.5毫升33％溶于EtOH中的MeNH2溶液進行處理。加熱回流該混合物2.5小時，然后冷卻至室溫。濃縮反應混合物，并將殘留物溶解在CH2Cl2中，進一步用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮。將黃色油溶解在EaOH中，用HCl氣處理。得到實施例240的化合物胺鹽酸鹽，產率69％(0.49克)。方法R.將腈轉化為成脒可按幾種方法將芳香腈轉化為脒基。這種轉化一般分兩步進行，其中第一步包括用酸(例如HCl)和醇(例如MeOH或EtOH)進行處理，產生一種中間體亞氨基醚。然后通過用胺處理將該衍生物轉化成脒。一般通過再結晶脒的衍生物鹽的方式進行提純。進一步的提純可采用再結晶、硅膠色譜或反相HPLC進行，得到所需產物。
按此一般方法制備表18中所列的化合物。
實施例243的化合物按下列方法制備將起始物(0.2克，0.4毫摩爾)溶解在7毫升EtOH中，在冰浴中冷卻混合物，用無水HCl氣體處理混合物15分鐘。在室溫下攪拌混合物1小時并濃縮，得到粗制亞氨基醚鹽酸鹽。將中間體溶解在EtOH(10毫升)中，在冰浴中冷卻并用無水NH3氣體處理20分鐘。在5小時后，濃縮反應混合物，產生粗制脒鹽酸鹽。用硅膠色譜(1∶9MeOH∶CH2Cl2)提純該物質，得到0.08克(38％)的產物。方法S.將羧酸還原成醇按已知方法用還原試劑處理具有羧酸的某些化合物，可使其轉化成醇。該方法一般包括用LiAlH4或BH3基試劑于溶劑例如THF或乙醚中處理該物質。在用一種水體系小心驟冷后，進行提純，一般包括將產物萃入有機溶劑例如EtOAc或CH2Cl2中并采用再結晶、硅膠色譜或反相HPLC提純，得到所需產物。
按此一般方法制備表19中所列的化合物。
按下列方法制備實施例244的化合物將起始物(按方法J和O制備，0.16克，0.32毫摩爾)溶解在1毫升THF中，在冰浴中冷卻混合物，用0.65毫升1M BH3-THF溶液(0.65毫摩爾)進行處理。使混合物溫熱到室溫，攪拌15小時。緩慢和小心地加入水驟冷所述混合物，將有機化合物萃入EtOAc。用水、飽和NaCl水溶液洗滌EtOAc層，用Na2SO4干燥。濃縮和硅膠色譜(1∶1 EtOAc∶己烷)產生的所需化合物(0.06克，42％)。方法T.用親核試劑脫保護化合物按已知方法，用某些親核試劑處理具有甲氧基保護基團的某些化合物而可脫保護而成為羥基衍生物。該方法一般包括用溶于溶劑例如CH2Cl2中的Bbr3或TMSI處理該物質，通常在冰浴中進行冷卻，接著加熱或不加熱。在約10分鐘至8小時后，用弱堿例如NaHCO3驟冷反應混合物，將有機化合物萃入溶劑例如EtOAc，在濃縮后提純，例如按硅膠色譜或再結晶法進行，得到所需產物。
按此一般方法制備表20中所列的化合物。
通過實施例246化合物的合成示例性地說明方法T，所述合成方法如下將溶于9毫升CH2Cl2中的起始物(0.35克，0.64毫摩爾)的攪拌溶液冷凍到0℃，然后加入1.0毫升BBr3(1.07毫摩爾，lM CH2Cl2)。繼續攪拌，然后使溶液緩慢溫熱到室溫。再攪拌溶液4小時，在此刻加入飽和NaHCO3水溶液，除去有機層并濃縮，得到粗產物。用硅膠色譜(1∶4EtOAc∶己烷)進行提純，得到0.16克(產率48％)的所需化合物。方法U.親核取代將適當的親電子試劑溶解在一種非質子傳遞溶劑中(例如DMF、THF或DMSO)中，并用1-3當量的親核試劑(例如Me3N、咪唑的Na鹽、Na2SO3、NaCN、P(OEt)3或鄰苯二甲酰亞胺的甲鹽)在室溫至100℃的溫度下進行處理。在約0-100℃的溫度下攪拌混合物至多達24小時。(可用TLC監測反應過程)。然后冷卻溶液，用有機溶劑(例如EtOAc)稀釋。相繼用稀酸水溶液(例如1N HCl)和水洗滌有機相，干燥(例如用MgSO4)和濃縮。提純所需化合物，如按硅膠色譜、反相HPLC或再結晶法進行。
按此一般方法制備表21中所列的化合物。

通過實施例262化合物的合成示例性地說明方法U，所述合成方法如下向起始物(0.28克，0.54毫摩爾)中加入1-H-吡唑羧基脒(0.08克，0.54毫摩爾)，接著加入7毫升DMF和0.2毫升N，N-二異苯基-乙胺。然后在室溫下攪拌產生的混合物15小時。接著加入乙醚，使混合物變成渾濁。在沒有晶體形成時，加入MeOH，再次溶解反應組分，加入1N HCl使產物以其鹽酸鹽形式沉淀。收集固體并用乙醚洗滌，得到0.11克(20％)胍鹽酸鹽。方法V.拆分對映體的混合物有幾種方法可將本發明的化合物拆分為其對映體純的形式。一種方法是手性HPLC。一個示例性的柱填充是Chiracel-OD(Diacel化學工業)。一個示例性的溶劑體系是9∶1己烷∶異-丙醇。通常首先洗脫R對映體，但是不應該用作確定立體化學的唯一標準。
按該方法制備表22中所列的化合物。
生物特性的描述式I代表性化合物的生物特性通過下文描述的試驗方案進行研究。下文表23中列出了這類試驗結果。測定抑制LFA-1結合ICAM-1的試驗試驗目的該試驗方案是通過試驗化合物來研究CAM、ICAM-1與白整聯蛋白CD18/CD11a(LFA-1)相互作用的直接拮抗。試驗方案的描述采用取自人體JY或SKW3細胞的20克丸粒的TS2/4抗體而免疫純化LFA-1，所采用的方案在現有技術中已有描述(Dustin，M.J.；等人《免疫學雜志》，1992，148，2654-2660)。通過在TS2/4LFA-1mAb瓊脂糖凝膠(Sepharose)上進行免疫親和層析而從SKW3裂解物中提純LFA-1，在pH11.5下，在2mM MgCl2和1％辛基葡糖苷的存在下進行洗脫。在收集和中和來自TS2/4柱的餾份后，合并試樣并用蛋白G瓊脂糖預清除。
按現有技術的描述構建、表達、提純和表征可溶性形式的ICAM-1(Marlin，S.；等人，《自然》，1990，344，70-72和參見Arruda，A.；等人，Antimicrob.Agents Chemother.1992，36，1186-1192)。簡言之，采用標準的寡核苷酸定向誘變將定位在胞外域的結構域5和跨膜結構域之間的推定界面處的異亮氨酸454改變到終止密碼子。這構建產生了一個與膜結合ICAM-1的第一個453氨基酸相同的分子。用倉鼠二氫葉酸還原酶基因、新霉素-抗性標記和上述sICAM-1構建的編碼區與啟動子、剪接信號和SV40早期領域的聚腺苷酸化信號一起產生表達載體。采用標準的磷酸鈣法將重組體質粒轉染到CHODUX細胞中。細胞被傳代在選擇性介質(G418)中，并采用氨甲喋呤擴增分泌sICAM-1的菌落。采用傳統的非親和色譜技術包括離子交換和大小排阻層析從無血清培養基中提純sICAM-1。
首先溫育在含有鈣和鎂的Dulbecco的磷酸鹽緩沖鹽水中的40微克/毫升sICAM-1，接著在96孔板中加入2mM MgCl2和0.1mM PMSF(稀釋緩沖液)，在室溫下溫育30分鐘以監測LFA-1與ICAM-1的結合。然后添加2％(w/v)溶于稀釋緩沖液中的牛血清白蛋白，在37℃下封閉該板1小時。從孔中除去封閉液，稀釋試驗化合物，然后加入約25毫微克免疫親和提純的LFA-1。在試驗化合物和ICAM-1的存在下，在37℃溫育LFA-11小時。用稀釋緩沖液洗滌該孔3次。添加與CD18胞質尾部(用稀釋緩沖液和1％ BSA稀釋到1∶100稀釋度)相應的針對肽的多克隆抗體而檢測結合的LFA-1，并使其在37℃溫育45分鐘。用稀緩沖液洗滌孔3次，添加1∶4000綴合到針對兔免疫球蛋白的山羊免疫球蛋白上的辣根過氧化物酶而監測結合的多克隆抗體。使試劑在37℃下溫育20分鐘，按上述方法洗滌孔，向每個孔中加入辣根過氧化物酶的底物，以展開與結合到sICAM-1上的LFA-1量成正比的定量比色信號。可溶性的ICAM-1(60微克/毫升)用作抑制LFA-1/ICAM-1相互作用的陽對照。未添加LFA-1的結合試驗用作所有試樣的背景對照。獲得所有試驗化合物的劑量-應答曲線。
按Kd′s 以μM記錄這些試驗的結果。測定細胞毒性的MTT試驗試驗目的為了獲得有意義的細胞試驗數據，必須首先在試驗中第一個測定化合物的細胞毒性。MTT試驗可用于該目的。試驗方案的描述MTT，(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物)是一種黃色底物，它們被具有活性線粒體的細胞裂解，以產生一種深藍色/紫色甲產品。該沉淀物可被溶解并可通過分光光度法定量材料的量(Gerlier，D；Thomasset，N.《免疫方法雜志》，1986，94，57-63)。顏色的量與存活細胞的數量成正比。在體外，這試驗系統是用于在體外測試試驗化合物對細胞生存力的影響。
使用表達LFA-1的SKW3細胞。將每個試驗中使用的細胞調節到1.25×106細胞/毫升并將100微升的這種貯存物分散到平底微量滴定板的96孔中的每個孔中。在具體的試驗中，對于每種條件，建立三個孔。將每個試驗化合物的連續稀釋液或單個載體加入到每個孔中。在試驗生存力之前，在37℃下用化合物溫育細胞4-24小時。接著向每個孔中加入10微升的過濾滅菌的MTT。以5毫克/毫升的濃度制備在磷酸鹽緩沖鹽水中的MTT貯存物。然后將該板在37℃，5％ CO2氣氛下溫育1小時。定期地檢測板的甲晶體的產生。
在溫育結束后，通過向每個孔中加入100微升0.04N溶于異丙基醇中的HCl溶解甲晶體。用多道移液器重復移液以完全混合每個孔。使板置于室溫下15-20分鐘，然后借助于分光光度計閱讀。在試驗波長570納米處測定吸光度。
記錄濃度范圍(μM)的數據，其中50％的細胞不再存活。測定與ICAM-1結合的SKW3細胞與纖連蛋白結合的抑制的試驗試驗目的該試驗用于測試試驗化合物拮抗LFA-1的細胞結合形式與ICAM-1相互作用的選擇能力。試驗使用人體T細胞系、SKW3細胞，它們表達CD18、CD11a和其它與CD18、CD11a無關并通過佛波酯“活化”的整聯蛋白。佛波酯增強了用于ICAM-1的CD18、CD11a的親和性。
相同的淋巴細胞系，SKW3在佛波醇酯的存在下也粘著到纖連蛋白上。該粘著通過與LFA-1/ICAM-1相互作用無關的膜蛋白質而介導的。SKW3細胞表達另一個整聯蛋白、VLA4，它們是纖連蛋白的受體。因此，作為試驗化合物對干擾白整聯蛋白/CAM的相互作用但沒有別的整聯蛋白-配合結合情況下的選擇性的初步指示，在化合物與純化的纖連蛋白相互作用的情況下，可以測試該化合物對拮抗細胞結合纖連蛋白受體的能力。抑制這種纖連蛋白粘著的化合物不是CD18、CD11a/ICAM-1結合的特異拮抗劑。試驗方案的描述在室溫下用在稀釋緩沖液中的sICAM-1(40微克/毫升)或纖連蛋白(100微克/毫升)涂覆96孔板1小時。向孔中加入100微升適當稀釋的試驗化合物或作為對照物的100微升含有15％胎牛血清的RPMI。洗滌表達CD18、CD11a和VLA4的SKW3細胞(Dustin，M.；等人《實驗醫學雜志》，1987，165，672-692)并在具有15％胎牛血清的RPMI中懸浮到濃度為106細胞/孔。在將細胞加入到孔中之前，立即用最終濃度為100微克/毫升的佛波酯12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)刺激細胞。然后向孔中加入100微升細胞，使最終濃度為50微克/毫升PMA和2細胞/孔。在37℃下溫育該板2小時。用RPMI緩慢地洗滌掉未結合或松散結合的細胞。用上述用于MTT試驗的相同試劑定量分析保持的細胞和因此結合到ICAM-1或纖連蛋白上的量。
用濃度或濃度范圍(按μM)記錄數據，其中50％的結合受到了抑制。化合物抑制JY細胞聚集試驗目的在體外進行細胞與細胞粘著試驗，該試驗可用于測試在細胞濃度下試驗化合物對依賴于LFA-1的聚集的直接抑制能力。
許多Epstein-Barr病毒轉化的細胞呈現聚集。聚集可通過添加佛波酯而增強。發現這類同型聚集(即包括僅一個細胞型的聚集)可通過抗LFA-1抗體而封閉的(Rothlein，R.R.；等人《實驗醫學雜志》，1986，163，1132-1149)。因此，LFA-1依賴性結合的程度可通過測定自發的或佛波酯依賴性聚集形式的程度來確定。
一種干擾LFA-1依賴性聚集的制劑可通過采用一種試驗來鑒別，這種試驗能確定藥物是否干擾Epstein-Barr病毒轉化細胞的自發性聚集或佛波酯依賴性聚集。優選地是使用JY細胞系的細胞(Terhost，L.；等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1976，73，910)用于同型聚集試驗。這種能測定LFA-1依賴性聚集的試驗，可用于鑒別對LFA-1依賴性聚集起拮抗劑作用的制劑。這種制劑可通過削弱LFA-1或ICAM-1介導聚集的能力而起作用。因此，如果是LFA-1聚集的拮抗劑，則制劑可通過檢測直接確定。試驗方案的描述在補充有10％胎牛血清和50微克/毫升慶大霉素的RPMI1640培養基中培養JY細胞。在37℃，5％ CO2氣氛中，在95％的相對濕度下培養該細胞。用含有5mM HEPES緩沖劑的RPMI1640培養基洗滌該試驗中所使用的JY細胞兩次并再懸浮成濃度為2×106細胞/毫升。向平底96孔微量滴定板中加入50微升稀釋在完全培養基中的試驗化合物，50微升含有或不含有純化單克隆抗體的完全培養基(分別用于抑制的陰性和陽性對照)，50微升含有200毫微克/毫升佛波酯佛波豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)的完全培養基和100微升在完全培養基中濃度為2×106細胞/毫升的細胞。得到的最終濃度為50毫微克/毫升PMA和2×105細胞/孔。使細胞自動沉降，在各個時間點記錄聚集的程度。記錄范圍從0-4，其中0表示基本上沒有細胞以群存在；1表示＜25％的細胞以群存在；2表示＜50％的細胞以群存在；3表示＜75％的細胞以群存在；4表示100％的細胞被聚集。Rothlein，R.R.；等人《實驗醫學雜志》，1986，163，1132-1149公開了這種方法。該文獻也報道了對LFA-1的抗體能夠抑制聚集的形成。而在沒有LFA-1抗體存在時，100％的細胞形成聚集，在同樣的文獻中，當加入抗LFA-1抗體時，發現低于20％的細胞形成聚集。
數據是按濃度或濃度范圍(μM)記錄的，其中50％的結合被抑制。
確定抑制混合淋巴細胞反應的試驗試驗的目的正如上文討論的，ICAM-1是在通過LFA-1依賴性細胞粘著介導的免疫應答期間的有效細胞相互作用所必需的。當一起培養兩個無關個體的淋巴細胞時，觀察到淋巴細胞的胚細胞轉化和細胞增殖。該應答作為混合淋巴細胞反應(MLR)是已知的，并且與淋巴細胞對其它抗原或促分裂原的應答類似(《免疫學》“自身-非自身辨別的科學”；Klein，J.，Ed.；John Wiley &SonsNY，1982，第453-458頁)。針對ICAM-1和LFA-1的單克隆抗體被用作對照物，以說明細胞粘著依賴性淋巴細胞刺激和增殖的抑制。
該試驗方案被用來測定試驗化合物對人體MLR的影響。試驗化合物抑制MLR和抗原特異的單核細胞應答的能力表明它們在急性移植排斥以及在有關的取決于CD18、CD11a/ICAM相互作用的免疫介導的失調方面具有治療實用性。試驗方案的描述通過靜脈穿刺法從正常的、身體健康的供體處獲得外周血。將血液收集在肝素化的試管中，并在室溫下用Puck′s G平衡的鹽溶液(BSS)(GIBCO)稀釋到1∶1。將血液混合物(20毫升)在15毫升的Ficoll/Hypaque密度梯度(Pharmacia，密度＝1.078，室溫)上分層并以1000×克離心20分鐘。然后收集界面，在Puck′s G中洗滌3次。在血細胞計上計數細胞并再懸浮在含有0.5％慶大霉素，1mM L-谷氨酰胺(GIBCO)和5％熱失活的(56℃，30分鐘)的人體AB血清(sera)(流動實驗室)(下文稱為RPMI培養基)的RPMI1640培養基(GIBCO)中。
在Linbro圓底微量滴定板中以6.25×105細胞/毫升的培養基中培養外周血液單核細胞(PBMC)。與相同濃度的反應者細胞一起培養從單獨供體的刺激細胞(已經被照射處理以使其不能增殖的細胞)。向孔中加入各種濃度的試驗化合物。每個培養基中的總體積為0.2毫升。對照物包括單個的化合物載體(DMSO)、單個的反應者細胞和單個的刺激細胞。在37℃下，在5％CO2增濕的大氣氣氛中溫育該培養基板5天。對培養基的最后18小時用0.5μCi含氚胸苷(3HT)(New England Nualcar新英格蘭核)加脈沖。在某些情況下，進行兩種方式的MLR。該方案是相同的，只是第二種供體細胞未經照射失活。
采用自動的多試樣采集機(Skatron，Norway)將細胞采集到玻璃纖維過濾器中，用水和甲醇漂洗。將過濾器在烘箱中干燥，在Aquasol中，在Beckman(LS-3801)液體閃爍計數儀中計數。
數據按給定濃度(μM)用“+”或“-”表示。
在體內異源細胞移植模型試驗目的細胞識別由自身或由其它基因不同個體(非自身)來的其它細胞的能力是保持組織和器官結構完整的一個重要特性。同種異型細胞移植應答對研究移植排斥和免疫活性是一個重要模式。該T-細胞介導的免疫應答可在成年小鼠中通過向爪中注射來自組織不相容的小鼠菌株的淋巴細胞而被誘導。該應答的特征在于T-細胞增殖，這種增殖被限制到來自注射爪區域的接受流域的淋巴結上。在體外體系內不能完全地復制這種在體內的應答。因此，這種動物模式可用來試驗試驗化合物抑制移植排斥的能力。試驗方案的描述采用雄性或雌性小鼠(20-26克)進行試驗。任何組織不相容性的小鼠菌株足以用作供體和受體群體。通常DBA小鼠被用作供體和C57b1/6小鼠被用作受體。在使用前，在根據動物源中心S.O.P保持動物一段時間的期間內，需要穩定和調節至少1周。每個研究使用36個分成6組的受體小鼠。試驗持續約4天。用CO2窒息殺死供體小鼠，除去脾臟，制成細胞懸浮液。將該細胞(1.0×107/跖骨，0.05毫升)皮內注射(按照標準方案)到受體小鼠的背面跖骨中，4天后，用CO2窒息殺死動物，除去腘結并稱重。在注射細胞前一小時，向接受推斷的免疫抑制劑的小鼠組進行皮下、腹膜內或口服給藥并以后每天按標準方案。斯氏(Studenit)T試驗用來測定未處理小鼠組和用推斷免疫抑制劑處理的那些小鼠之間的腘淋巴結的明顯差異(參見Kroczek，R.A.；Black，C.D.V.；Barbet，J.；Shevach，E.M.，《免疫學雜志》，1987，139，3597)。
數據按觀察到50％的抑制劑量和給藥化合物的方式記錄。在表23中，使用了下列符號and＝未測定。b在160微克/毫升處的抑制百分率。c直到最大劑量未觀察到抑制。由于化合物的內在毒性總是不能精確地定量(參見MTT結果)。d抑制百分率(濃度按μM計)。e近似的不完全劑量-應答曲線。F未測定；化合物是合成的中間體。
表23.生物試驗結果
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治療用途的描述在本發明方法中使用的新型和已知小分子抑制了人體淋巴細胞的ICAM-1/LFA-1依賴性同型聚集，人體淋巴細胞與ICAM-1的粘著和人體淋巴細胞對抗原的應答。這些化合物在調節免疫細胞間活性/增殖方面具有治療用途，例如作為包括CAMs和白整聯蛋白的細胞間配體/受體結合反應的競爭性抑制劑。可用本發明包括的化合物治療的炎癥疾病包括因非特異性免疫系統在哺乳類動物中的應答引起的疾病(例如成人呼吸窘迫綜合癥、休克、氧中毒、敗血病繼發的多器官損傷綜合癥、外傷繼發的多器官損傷綜合癥、因心肺分流術的組織再灌注損傷、心肌梗塞或血栓溶解藥的使用、急性腎小球性腎炎、脈管炎、反應性關節炎、急性炎癥部分的皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白細胞除去(leukapheresis)、潰瘍性結腸炎、引起壞死的小腸結腸炎和粒細胞輸液伴生的綜合癥)和由特異免疫系統在哺乳動物中的應答引起的疾病(例如牛皮癬、器官/組織移植排斥、移植物對宿主的反應和自體免疫疾病，包括雷諾(Raynaud′s)綜合癥、自體免疫甲狀腺炎、皮炎、多發性硬化、風濕病關節炎、胰島素依賴性糖尿病、眼色素層炎、炎癥性腸疾病，包括節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎，和全身紅斑狼瘡)。根據本發明，這些新型和已知化合物也可用于治療氣喘或將在治療癌癥中使用細胞激動素(cytokine)療法的毒性減至最小。通常這些化合物可使用于治療目前通過類固醇療法治療的那些疾病。
根據本發明提供的方法，這些新型和已知的化合物可對“預防”或“治療”目的以單獨或與其它免疫抑制劑或抗炎癥藥一起給藥。
當以“預防”目的給藥時，在任何炎癥應答或癥狀(例如在器官或組織移植之前、期間或之后不久但在任何器官排斥的癥狀之前)之前給藥以所述免疫抑制化合物。預防性給藥式I的化合物的作用是預防或減弱任何隨后的炎癥應答(例如移植器官或組織的排斥等)。治療性給藥式I化合物的作用是減弱任何實際的炎癥(例如移植器官或組織的排斥)。因此，根據本發明，式I的化合物可在炎癥開始前給藥(目的是抑制提前出現的炎癥)或在炎癥開始后給藥。
根據本發明，式I的新型和已知化合物可一次性或分劑量進行口服、腸胃外或局部給藥。合適的式I化合物的口服劑量為約0.5毫克-1克/天。在腸胃外制劑中，合適劑量可為0.1-250毫克的所述化合物，而局部給藥時，制劑所含的活性組分優選為0.01-1％。但是，應該清楚病人與病人的給藥劑量將是改變的，對于任何具體病人來說，劑量將取決于臨床診斷，確定適當劑量的標準是病人的年齡和狀況以及病人對藥物的應答。
當口服給藥本發明的化合物時，可以藥物制劑的藥劑形式給藥，所述藥劑含有化合物和有關的相容的藥物載體。這類載體物質可以是適合于口服的惰性有機或無機載體物質。這類載體物質的實例是水、明膠、滑石、淀粉、硬脂酸鎂、阿拉伯樹膠、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林等。
藥物制劑可按常規方法制備，最終的劑量形式可以是固體劑量形式，例如片劑、糖衣丸、膠囊等，或液體劑量形式，例如溶液、懸浮液、乳化液等。可將藥物制劑進行常規的藥物處理例如滅菌。此外，藥物制劑可含常規的助劑例如防腐劑、穩定劑、乳化劑、香味改進劑、潤濕劑、緩沖劑、改變滲透壓的鹽等。可使用的固體載體物質包括例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、滑石、二氧化硅、磷酸二氫鈣、和高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。
對于腸胃外給藥形式，式I的化合物可以水溶液或非水溶液、可藥用油的懸浮液或乳化液或液體的混合物形式給藥，它們可含有抑菌劑、抗氧化劑、防腐劑、緩沖劑或使溶液與血等滲的其它溶質、增稠劑、懸浮劑或其它可藥用添加劑。這種類型的添加劑包括例如酒石酸、檸檬酸和乙酸緩沖劑、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、配合物形成劑(例如EDTA)、抗氧化劑(例如硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和抗壞血酸)、用于調節粘度的高分子量聚合物(例如液態聚環氧乙烷)和山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。必要時也可加入防腐劑，例如苯甲酸、對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、氯芐烷銨和其它季銨化合物。
本發明的化合物也可以鼻使用的溶液形式給藥，除了本發明的化合物外，還可含有合適的緩沖劑、張力調節劑、微生物防腐劑、賦形劑水溶液形式的抗氧化劑和增粘劑。用于提高粘度的添加劑的實例是聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、多乙氧基醚或甘油。加入的微生物防腐劑可包括、氯芐烷銨、鄰乙汞硫基苯酸鈉、氯丁醇或苯乙基醇。
另外，本發明的化合物可以栓劑的形式給藥。制劑可按任何方式將式I的化合物配制成治療藥物。下面描述了幾種示例性的制劑。實施例A膠囊或片劑
將式I的化合物與預混合的上述組分的賦形劑物質(潤滑劑除外)混合，制成粉末混合物。然后混入潤滑劑，將所形成混合物壓制成片劑或裝填到硬質明膠膠囊中。實施例B腸胃外溶液
混合賦形劑物質，然后加入式I的一種化合物，其體積需達到溶解。繼續混合直到溶液透明。然后過濾溶液到適當的小瓶或安瓿中并經高壓釜滅菌。實施例C懸浮液
將賦形劑物質與水混合，然后加入式I的一種化合物，繼續混合直到懸浮液均勻。然后將懸浮液轉移到合適的小瓶或安瓿中。
權利要求
1.治療或預防炎癥或免疫細胞介導的疾病的方法，所述方法包括給藥預防或治療量的式I化合物或其可藥用鹽
其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二價基團、或氧或硫原子，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代或多取代(i)鹵素，(ii)氧，(iii)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基(pthalaninyl)、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團替代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或其中，R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或其中R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(i)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(j)氰基，或(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(iv)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(v)氰基，(vi)式-CONR17R18的基團，其中R17和R18分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R17和R18構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(viii)式-SR20的基團，其中R20是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-NR21R22的基團，其中R21和R22分別獨立地是(a)氫原子，(b)具有1-7個碳原子的烷基或酰基或具有3-7個碳原子的環烷基，(c)式-(CH2)mCOOH的基團，其中m是0、1或2，或(d)式-(CH2)nCOOR23的基團，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或其中R21和R22構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(x)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別獨立地是具有1-7個碳原子的支鏈或直鏈烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，或(I)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(x)氰基，或(xi)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，R2是(A)氫原子，或(B)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，其中所述的烷基或環烷基可以任選地被下列基團取代(i)式-OR34的基團，其中R34是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(ii)式-NR35R36的基團，其中R35和R36分別獨立地是氫原子、具有1-2個碳原子的烷基、或具有1-2個碳原子的酰基；R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基團，其中x和y分別獨立地是0或1，R37、R38和R39分別獨立地是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，R40是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(D)芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、 1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)R43，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基組成的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR44的基團，其中R44是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR45R46的基團，其中R45和R46分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R45和R46構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR47R48的基團，其中R47和R48分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R47和R48構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR49的基團，其中R49是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(i)式-SR50的基團，其中R50是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(j)氰基，(k)硝基，(l)下式的脒基
其中R51、R52和R53分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(m)鹵素，(ii)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R43單取代，(iii)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(iv)式-COOR54的基團，其中R54是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(v)式-NR55R56的基團，其中R55和R56分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R55和R56構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R55和R56中的一個基團可以另外是基團R43，(vi)式-CONR57R58的基團，其中R57和R58分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R57和R58構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R57和R58中的一個基團可以另外地是基團R43，(vii)式-COR59的基團，其中R59是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R43，(viii)式-OR60的基團，其中R60是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，(ix)式-SR61的基團，其中R61是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)鹵素，R41是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R64和R65構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R66和R67構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(xiii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R74和R75構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R76和R77構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5和R6分別獨立地是氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基；
2.式I的化合物或其可藥用鹽
其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二價基團、或氧或硫原子，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代或多取代(i)鹵素，(ii)氧，(iii)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(i)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(j)氰基，或(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(iv)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(v)氰基，(vi)式-CONR17R18的基團，其中R17和R18分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R17和R18構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(viii)式-SR20的基團，其中R20是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-NR21R22的基團，其中R21和R22分別獨立地是(a)氫原子，(b)具有1-7個碳原子的烷基或酰基或具有3-7個碳原子的環烷基，(c)式-(CH2)mCOOH的基團，其中m是0、1或2，或(d)式-(CH2)nCOOR23的基團，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R21和R22構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(x)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別獨立地是具有1-7個碳原子的支鏈或直鏈烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，或(I)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(x)氰基，或(xi)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，R2是(A)氫原子，或(B)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，其中所述的烷基或環烷基可以任選地被下列基團取代(i)式-OR34的基團，其中R34是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(ii)式-NR35R36的基團，其中R35和R36分別獨立地是氫原子、具有1-2個碳原子的烷基、或具有1-2個碳原子的酰基；R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基團，其中x和y分別獨立地是0或1，R37、R38和R39分別獨立地是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，R40是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(D)芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)R43，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR44的基團，其中R44是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR45R46的基團，其中R45和R46分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R45和R46構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR47R48的基團，其中R47和R48分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R47和R48構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR49的基團，其中R49是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(i)式-SR50的基團，其中R50是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(j)氰基，或(k)硝基，(l)下式的脒基
其中R51、R52和R53分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(m)鹵素，(ii)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R43單取代，(iii)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(iv)式-COOR54的基團，其中R54是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(v)式-NR55R56的基團，其中R55和R56分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R55和R56構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R55和R56中的一個基團可以另外地是基團R43，(vi)式-CONR57R58的基團，其中R57和R58分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R57和R58構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R57和R58中的一個基團可以另外地是基團R43，(vii)式-COR59的基團，其中R59是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R43，(viii)式-OR60的基團，其中R60是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，(ix)式-SR61的基團，其中R61是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)鹵素，R41是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的至少一個氫原子被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R64和R65構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R66和R67構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(xiii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R74和R75構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R76和R77構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5和R6分別獨立地是氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
3.根據權利要求2的式I的化合物或其可藥用鹽，其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二價基團、或氧或硫原子，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代(i)鹵素，(ii)氧，(iii)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(i)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(j)氰基，或(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(iv)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(v)氰基，(vi)式-CONR17R18的基團，其中R17和R18分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R17和R18構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(viii)式-SR20的基團，其中R20是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-NR21R22的基團，其中R21和R22分別獨立地是(a)氫原子，(b)具有1-7個碳原子的烷基或酰基或具有3-7個碳原子的環烷基，(c)式-(CH2)mCOOH的基團，其中m是0、1或2，或(d)式-(CH2)nCOOR23的基團，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R21和R22構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(x)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別獨立地是具有1-7個碳原子的支鏈或直鏈烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地可被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團；R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須和獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R64和R65構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R66和R67構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(xiii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R74和R75構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R76和R77構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5和R6分別獨立地是氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
4.根據權利要求3的式I化合物或其可藥用鹽，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代(i)氧，(ii)芳基、選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NH2的基團，(g)式-CONH2的基團，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，(i)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，(iii)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(iv)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(v)下列式的四元基團
其中R24、R25和R26分別是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，或(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，或R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子或甲基，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子或甲基，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子或甲基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子或甲基，并且其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子或甲基，并且其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、甲基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、甲基或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；R5是氫原子；和R6是Cl或三氟甲基。
5.根據權利要求4的式I化合物或其可藥用鹽，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代(i)氧，(ii)芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NH2的基團，(g)式-CONH2的基團，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，(i)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，(iii)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(iv)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(v)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，或(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基和吡嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基和吡嗪基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)-COOH，(iii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iv)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，(v)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(E)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別是甲基，并且其中R76和R77中的一個基團是甲基，另一個基團是R62，(F)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、甲基或R62，(G)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(H)氰基，(I)硝基，或(J)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是Cl或三氟甲基。
6.根據權利要求5的式I化合物或其可藥用鹽，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代(i)氧，(ii)芳基，選自苯基或吡啶基的基團其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，(f)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，(iii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(iv)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，或(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)-COOH，(iii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iv)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，或(v)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被氟或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(E)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別是甲基，并且其中R76和R77中的一個基團是甲基，另一個基團是R62，(F)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、甲基或R62，(G)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(H)氰基，(I)硝基，或(J)鹵素，R4是氯原子或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是氯原子或三氟甲基。
7.根據權利要求6的式I化合物或其可藥用鹽，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞CHR1或＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-2個碳原子的烷基，所述烷基可以被下列基團單取代(i)氧，(ii)芳基，選自苯基或吡啶基的基團其中所述芳基的一個氫原子可以任選地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子或甲基，或(f)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別是氫原子，或(iii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子或甲基，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別是氫原子，或(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別是氫原子，R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是苯基，其中所述苯基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，或(iv)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代或者可以被R62單取代，(C)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(D)式-COR78的基團，其中R78是甲基或R62，(E)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(F)氰基，(G)硝基，或(H)鹵素，R4是氯原子或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是氯原子或三氟甲基。
8.根據權利要求7的式I化合物或其可藥用鹽，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是式＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)甲基或乙基，或(C)-COCH3R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是苯基，其中所述苯基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)式-COOR63的基團，其中R63是甲基，(iii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子或甲基，或(iv)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代或者可被R62單取代，(C)式-COOR73的基團，其中R73是甲基，(D)式-COR78的基團，其中R78是甲基或R62，(E)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、甲基或R62，(F)氰基，(G)硝基，或(H)鹵素，R4是氯原子或三氟甲基；和，R5是氫原子；和R6是氯原子或三氟甲基。
9.根據權利要求8的式I化合物或其可藥用鹽，其中Y是氧原子；Z是氧原子；X是＞NR1的二價基團，其中R1是(A)氫原子，(B)甲基或乙基，或(C)-COCH3R2是(A)氫原子，或(B)甲基；R3是式-CH2R41的基團，其中R41是苯基，其中所述苯基的一個或多個氫原子必須并且獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基或吡啶基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可任選地并且獨立地被下列基團取代(i)甲基，(ii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代，(C)式-COR78的基團，其中R78是甲基或R62，(D)鹵素；R4是氯原子；R5是氫原子；和R6是氯原子。
10.選自以下化合物的化合物或其可藥用鹽
11.治療或預防炎癥、免疫細胞引起的疾病或癥狀的方法，包括給藥以預防量或治療量的權利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物。
12.權利要求1或11的方法，其中疾病或癥狀選自成人呼吸窘迫綜合癥、休克、氧中毒、敗血病繼發的多器官損傷綜合癥、外傷繼發的多器官損傷綜合癥、因心肺分流術的組織再灌注損傷、心肌梗塞或血栓溶解藥的使用、急性腎小球性腎炎、脈管炎、反應性關節炎、急性炎癥部分的皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白細胞除去(leukapheresis)、潰瘍性結腸炎、引起壞死的小腸結腸炎和粒細胞輸液伴生的綜合癥。
13.根據權利要求1或11的方法，其中疾病或癥狀選自牛皮癬、器官/組織移植排斥、移植物對宿主的反應和自體免疫疾病，包括雷諾綜合癥、自體免疫甲狀腺炎、皮炎、多發性硬化、風濕病關節炎、胰島素依賴性糖尿病、眼色素層炎、炎癥性腸疾病，包括節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎，和全身紅斑狼瘡。
14.根據權利要求1或11的方法，其中疾病或癥狀包括氣喘。
15.根據權利要求1或11的方法，其中癥狀是與細胞激動素治療法有關的毒性。
16.含有可藥用載體和式I化合物的藥物組合物
其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二價基團、或氧或硫原子，其中R1是(A)氫原子，(B)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，所述烷基或環烷基可以被下列基團單取代或多取代(i)鹵素，(ii)氧，(iii)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-3個碳原子的烷基，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(i)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(j)氰基，或(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(iv)式-COOR16的基團，其中R16是具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，(v)氰基，(vi)式-CONR17R18的基團，其中R17和R18分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R17和R18構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-OR19的基團，其中R19是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(viii)式-SR20的基團，其中R20是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-NR21R22的基團，其中R21和R22分別獨立地是(a)氫原子，(b)具有1-7個碳原子的烷基或酰基或具有3-7個碳原子的環烷基，(c)式-(CH2)mCOOH的基團，其中m是0、1或2，或(d)式-(CH2)nCOOR23的基團，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R21和R22構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(x)下式的四元基團
其中R24、R25和R26分別獨立地是具有1-7個碳原子的支鏈或直鏈烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡離子，(C)具有3-6個碳原子的支鏈或直鏈羧酸基團，(D)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈膦酸基團，(E)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈磺酸基團，(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(H)哌啶基，其中所述基團的氮原子任選地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)具有2-7個碳原子的羧酸酯基團，(iii)具有2-5個碳原子的羧酸基團，(iv)具有1-6個碳原子的膦酸基團，或(v)具有1-6個碳原子的磺酸基團，或(I)芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-3個碳原子的烷基，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR7的基團，其中R7是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR8R9的基團，其中R8和R9分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R8和R9構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR10R11的基團，其中R10和R11分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R10和R11構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR12a的基團，其中R12a是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(ix)式-SR12b的基團，其中R12b是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，(x)氰基，或(xi)下式的脒基
其中R13、R14和R15分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，R2是(A)氫原子，或(B)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，其中所述的烷基或環烷基可以任選地被下列基團取代(i)式-OR34的基團，其中R34是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(ii)式-NR35R36的基團，其中R35和R36分別獨立地是氫原子、具有1-2個碳原子的烷基、或具有1-2個碳原子的酰基；R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基團，其中x和y分別獨立地是0或1，R37、R38和R39分別獨立地是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，R40是(A)氫原子，(B)式-OR42的基團，其中R42是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基或酰基，或(C)具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(D)芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)R43，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(a)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(b)-COOH，(c)-SO2OH，(d)-PO(OH)2，(e)式-COOR44的基團，其中R44是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(f)式-NR45R46的基團，其中R45和R46分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R45和R46構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(g)式-CONR47R48的基團，其中R47和R48分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R47和R48構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(h)式-OR49的基團，其中R49是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(i)式-SR50的基團，其中R50是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(j)氰基，或(k)硝基，(l)下式的脒基
其中R51、R52和R53分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(m)鹵素，(ii)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R43單取代，(iii)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(iv)式-COOR54的基團，其中R54是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(v)式-NR55R56的基團，其中R55和R56分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R55和R56構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R55和R56中的一個基團可以另外地是基團R43，(vi)式-CONR57R58的基團，其中R57和R58分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R57和R58構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R57和R58中的一個基團可以另外地是基團R43，(vii)式-COR59的基團，其中R59是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R43，(viii)式-OR60的基團，其中R60是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，(ix)式-SR61的基團，其中R61是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)鹵素，R41是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酚寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(A)R62，是芳基，選自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-異吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酚寧基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基團，其中所述芳基的一個或多個氫原子可以任選地和獨立地被下列基團取代(i)具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(ii)-COOH，(iii)-SO2OH，(iv)-PO(OH)2，(v)式-COOR63的基團，其中R63是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(vi)式-NR64R65的基團，其中R64和R65分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R64和R65構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(vii)式-CONR66R67的基團，其中R66和R67分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R66和R67構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(viii)式-OR68的基團，其中R68是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(ix)式-SR69的基團，其中R69是氫原子、或具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，(x)氰基，(xi)硝基，或(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分別獨立地是氫原子或具有1-3個碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的兩個基團可另外構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，(xiii)鹵素，(B)甲基，可以被氟原子單取代或多取代和另外可被R62單取代，(C)具有2-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，其中烷基或環烷基可以被鹵素或氧單取代或多取代，(D)式-COOR73的基團，其中R73是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-5個碳原子的環烷基，(E)式-NR74R75的基團，其中R74和R75分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6個碳原子的環烷基或具有1-7個碳原子的酰基，或R74和R75構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R74和R75中的一個基團可以另外地是基團R62，(F)式-CONR76R77的基團，其中R76和R77分別獨立地是氫原子、具有1-6個碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6個碳原子的環烷基，或R76和R77構成具有3-5個碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環，和其中R76和R77中的一個基團可以另外地是基團R62，(G)式-COR78的基團，其中R78是氫原子、具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-5個碳原子的環烷基或R62，(H)式-OR79的基團，其中R79是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，(I)式-SR80的基團，其中R80是氫原子、具有1-7個碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，(J)氰基，(K)硝基，或(L)鹵素，R4是Cl或三氟甲基；和，R5和R6分別獨立地是氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
17.含可藥用載體和權利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物的藥物組合物。
全文摘要
通過給藥某些新型和已知小分子以治療或預防炎癥和免疫細胞介導的疾病的方法。新型化合物的實例是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的那些結構。
文檔編號C07D233/78GK1249748SQ98803012
公開日2000年4月5日 申請日期1998年3月3日 優先權日1997年3月3日
發明者特倫斯·A·凱利, 巴巴拉·J·博曼, 利厄·L·弗賴伊, 吳江平 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司