專利名稱：左布比卡因或羅哌卡因在治療偏頭痛中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及羅哌卡因和左布比卡因的治療新用途。
背景技術：
外消旋布比卡因是一種有效的長效局部麻醉藥，并可硬膜外給藥。但是，外消旋布比卡因是心臟毒性的，對心臟有抑制性電生理學或機械作用。因此，在心臟功能低下患者中應謹慎使用，而且禁止使用高劑量和高濃度。
具體地講，布比卡因已在許多患者包括分娩婦女中引起死亡，并且當用于Bier’s阻滯技術時也會引起死亡。盡管死亡率相對不高，但是已足以引起注意而停止將0.75％布比卡因用于產科學并禁止將布比卡因用于Bier’s阻滯。
另外，在較高劑量時，由于其直接作用于神經系統的作用方式，已知布比卡因有不利的中樞神經系統(CNS)副作用，初步認為所述副作用與其麻醉活性有關。事實上，CNS副作用的出現是限制這種藥物用于使用如局部浸潤、神經傳導阻滯、區域阻滯、硬膜外和脊柱阻滯技術之正常臨床實踐的一個主要因素。
已經表明左布比卡因的心臟毒性低于右旋布比卡因和外消旋布比卡因。參見，例如Vanhoutte等，英國藥物學雜志(Br.J.Pharmacol.)1031275-1281(1991)，和Denson等，局部麻醉(RegionalAnaesthesia)17311-316(1992)。但是這些報告是以體外研究為基礎的，而且不能必然推斷至任何哺乳動物，當然也不能推斷至人。
在WO-A-9510276、WO-A-9510277和Gristwood等藥物開發與研究(Exp.Opin.Invest.Drugs)3(11)1209-12(1994)中首次證明了左布比卡因在人體內的令人驚奇和有效的實用性。
通過輸注0.2mg/kg的布比卡因已檢測了治療多偏頭痛的效果。有一定程度的緩解。參見疼痛(Pain)(1984)，Suppl.2S269。這種可能性尚未得到進一步證實。
發明綜述盡管以前已表明在特定領域使用左布比卡因優于布比卡因，但是，沒有證據表明它可用于治療偏頭痛。本發明是基于令人驚奇的發現左布比卡因和羅哌卡因是用于該目的的有效藥物。
發明描述在本說明書中，按Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，27th Edition所述定義偏頭痛，即一種周期性發作的家族性血管性頭痛，通常暫時和一側發作，并通常與易怒、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、畏光有關；發作前顱動脈收縮，通常產生前驅感覺性(特別是眼的)癥狀，并隨之而發生血管舒張。可將偏頭痛分成各種具體類型，包括腹型，無頭型、急性精神混亂型、基底型、典型的、普通型、并發型、閃電狀、Harris型、偏癱型、眼型和眼肌麻痹型。
通過這兩種藥物之一或兩種藥物(它們是化學同系物)均可作為體外5HT1受體激動劑，或者在任何其他偏頭痛體外試驗中有治療作用或者在偏頭痛動物模型中有治療偏頭痛的作用而說明了治療偏頭痛的活性。適宜的模型用于下文所述的研究中。
在本發明方法中，可提供左布比卡因或羅哌卡因溶液用于如靜脈內輸注，或裝置如滴眼液、滴鼻劑/噴霧劑，真皮內貼劑，注射，或者任何浸潤制劑，外周或中樞給藥，如局部、皮下或硬膜外給藥。還可利用經口或直腸給藥。
左布比卡因或羅哌卡因給藥可以是連續給藥或快速濃注給藥。所述給藥可利用常規裝置如按需要給患者進行輸注的裝置來完成。給患者施用的每日劑量可相對低于施用外消旋布比卡因的劑量范圍，但是由于左布比卡因的CNS副作用降低，所述每日劑量可高于外消旋藥物的常規劑量。左布比卡因的總劑量為大約2mg/kg患者體重，或超過2mg/kg患者體重。
所施用的左布比卡因濃度可以是外消旋藥物所用的常規濃度。但是，本發明藥物的濃度通常比常規濃度高，例如至少0.75％w/v，并可高達2％w/v。但是，優選左布比卡因的濃度為0.8％-1.5％w/v，更優選使用1％、1.25％或1.5％w/v。溶液優選是水溶液。
通常以1-15ml，優選10毫升的單位劑量分裝溶液。但是，單位劑量可更高，例如高達40毫升或更高。單位劑量可以是安瓿形式，所述安瓿可以用任何適宜的材料例如玻璃或適宜的不透性塑料材料制成，可施用含至少75mg，但優選低于200mg左布比卡因的單位劑量，更優選的單位劑量為80-150mg。
同樣由于左布比卡因所產生的CNS副作用降低，因此，在顯著長于目前的時間的時期內可施用高于目前用于外消旋藥物濃度或上述更高濃度的左布比卡因。例如，可給患者安全施用左布比卡因至少24小時，常常高達72小時，甚至達一星期或兩星期，或者更長的時間。當然，可將左布比卡因以與外消旋藥物類似的時間施用，如0.5-6小時。
為了達到本發明目的，所述左布比卡因基本上不含右旋布比卡因，即左布比卡因至少為90％，最佳至少為99％對映體過量。在本發明說明書中，布比卡因和其對映體包括其可藥用鹽。
羅哌卡因可代替左布比卡因，后者已在上文討論過。
為了比較左布比卡因、布比卡因和右旋布比卡因使人分離的腦血管平滑肌收縮的能力，進行了一項研究。更具體地講，該項研究研究了左布比卡因、布比卡因和右旋布比卡因對離體人腦動脈環的基礎緊張性的影響，每個化合物用來自三個不同供體的組織進行一式兩份的試驗。
將來自各供體的8種制備物以累積的方式用血栓烷A2模擬物(1nM-1μM)給藥。所有制備物均以濃度-依賴方式通過收縮產生反應。
在來自各供體的兩個不同制備物中，以1nM-10μM的濃度得到累積的濃度-效應曲線。受試化合物的最大劑量后，用所有制備物進一步得到濃度-效應曲線。用來自各供體的兩種剩余制備物中，在不存在受試化合物的條件下得到第二濃度-效應曲線。
在來自三個供體的六份制備物中，布比卡因或右旋布比卡因甚至在濃度為10μM時，對基礎緊張度沒有顯著影響。但是，對于左布比卡因，在濃度為10μM時，有明顯的小的收縮。
存在布比卡因或右旋布比卡因的條件下，對于未用試驗化合物處理的制備物，對TXA2模擬物的第二濃度-效應曲線與第一曲線沒有顯著差異。但是，在用左布比卡因處理的組織中，對模擬物的最大反應有適當的增加。
這些結果表明盡管布比卡因和右旋布比卡因對人分離的腦血管平滑肌的基礎緊張度沒有作用，或對TXA2模擬物沒有反應，但是，左布比卡因卻可增加基礎緊張度并對隨后施用的模擬物起反應。在該模型的基礎上，左布比卡因在偏頭痛的治療中有有益的令人驚奇的特性。通過與同其相反對映體及其以外消旋形式混合的化合物相比，預期羅哌卡因也有這些特性。
權利要求
1.左布比卡因或羅哌卡因用于制備治療偏頭痛的藥物的用途。
全文摘要
用左布比卡因或羅哌卡因治療偏頭痛。
文檔編號C07D211/60GK1249685SQ9880299
公開日2000年4月5日 申請日期1998年3月3日 優先權日1997年3月3日
發明者I·A·艾維茨, S·J·岡寧 申請人:達爾文發現有限公司