專利名稱：3'－n－氧化物、3'－n－二甲胺、9－肟紅霉素a衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及紅霉素衍生物、它們的制備及其轉化為6-O-烷基紅霉素A的方法。更具體地說，本發明涉及3’-N-氧化物、3’-二甲胺、9-肟紅霉素A衍生物及其在6-O-烷基紅霉素A制備中的用途。
本發明背景6-O-甲基紅霉素A(克拉霉素)是美國專利4331803號公開的大環內酯類抗生素，表示如下。

一般來說，制備克拉霉素的方法可以看作是由使用紅霉素A作為原料開始的四步過程步驟1任選將9-氧代基團轉化為肟；步驟2保護2’和4”羥基；
步驟3使6-羥基甲基化；步驟4在2’、4”和9-位去保護。
制備6-O-甲基紅霉素A的各種方法已有描述。6-O-甲基紅霉素A可以通過紅霉素A的2’-O-3’-N-二芐氧基羰基-des-N-甲基衍生物的甲基化制備(美國專利4331803號)。6-O-甲基紅霉素A也可以由9-肟紅霉素A衍生物制備(見如，美國專利5274085；4680386；4668776；4670549和4672109號及歐洲專利申請0260938 A2)。
在涉及9-肟紅霉素A衍生物的這些報告中，在甲基化期間用2-鏈烯基(美國專利4670549和4668776號)、芐基或取代的芐基(美國專利4680386和4670549號)或選自低級烷基、取代的烷基、低級鏈烯基、芳基取代的甲基、取代的氧烷基及取代的硫甲基(美國專利4672109號)保護所述肟。
現回到已有的生產6-O-甲基紅霉素A的方法。舉例來說，不能保護2’-羥基引起該基團不需要的甲基化。現有的保護2’-羥基的方法不能令人滿意，因為這些方法還需要保護3’-氮。美國專利4680386號公開用芐氧基羰基部分保護2’-羥基基團。然而，在這樣的情況下，3’-氮也經受N-去甲基化，接著形成N-芐氧基羰基。該3’-N-芐氧基羰基必須在6-O-甲基化后去保護。所述3’-二甲氨基在6-O-甲基化后經N-甲基化再生。美國專利4670549公開芐基或類似的取代基用2’-OH基團保護。在這些情況下，3’-氮基團必須作為季鹽來保護。該季鹽必須在6-O-甲基化后除去以再生成3’-二甲基氨基基團。另外舉例來說，用芐氧基羰基保護2’-羥基基團(美國專利4331803號)需要大量的氯代甲酸芐酯，該物質是強刺激性的和有毒的。
一直有提供快速、有效生產用于溫和的、中性合成條件下的生產6-O-烷基紅霉素化合物的方法的需求。特別是，需要提供不需要保護2’-羥基的方法。
本發明概述本發明涉及新的3’-N-氧化物、3’-N-二甲胺、9-肟、6-O-烷基紅霉素A衍生物，涉及制備這些化合物的方法，及其用于制備6-O-烷基紅霉素A的用途。
在一個方面，本發明涉及具有下式的化合物

其中R1和R2獨立為氫或羥基-保護基團；R3為低級烷基；Y選自(a)具有式N-O-R4的肟，其中R4選自低級鏈烯基；烷基芳基；取代的烷基芳基；芳基(低級烷基)，或取代的芳基(低級烷基)；或(b)具有下式的肟

其中R5選自
低級烷基，環烷基，苯基，芳基(低級烷基)；或R5和R6或R5和R7與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環；R6選自低級烷基，低級烷氧基甲基或R6和R5與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環，或R5和R6與其連接的原子一起形成的5-至7-元環烷基；及R7選自氫原子，低級烷基，苯基，芳基(低級烷基)基團，或R7和R5與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環；或R7和R6與其連接的原子一起形成的5-至7-元環烷基；需要時，只有一對取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R)可以與它們連接的原子一起形成如上定義的環，及Z為氫、羥基或保護的羥基。
在另一方面，本發明涉及制備式(I)化合物的方法，包括下列步驟a)制備具有下式化合物的9-O-保護的肟的衍生物

其中Y、R1、R2和Z如上定義；及b)氧化9-O-保護的肟的衍生物的3’-N獲得具有下式的化合物

c)用烷化劑使式(III)化合物的6-羥基烷基化。
在另一方面，本發明涉及制備6-O-烷基紅霉素A的方法，包括除去3’-N-氧基團，9-O-保護基團，和任選使式(I)化合物2’-和4’-羥基基團去保護。
本發明化合物是制備6-O-烷基紅霉素A衍生物的有用的重要中間體。制備本發明化合物及其隨后轉化為6-O-烷基紅霉素A的方法提供有效的方法，該方法不需要保護2-OH基團，且使在溫和條件下很容易引入和除去N-氧官能度。6-O-烷基紅霉素已知為如上所述的抗菌劑。
本發明詳述定義一些定義的術語用于本文表示本發明的特定的要素。當如此應用時，擬指定以下意義術語“紅霉素衍生物”指無取代基或具有在有機合成中，取代2’-和4’-羥基的氫原子的常規取代基的紅霉素A。
術語“烷基”指含有1-10個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。
術語“烷化劑”指能夠將烷基置于親核部位的的試劑，包括(但不限于)烷基鹵如甲基溴、乙基溴、正丙基溴、甲基碘、乙基碘、正丙基溴，硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯、及磺酸烷基酯或芳基酯如對甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯等。
術語“芳基(低級烷基)”指具有連接1-3個芳香烴基如芐基、二苯基芐基、三苯甲和苯乙基的低級烷基。
術語“芳氧基”指通過醚鍵(即通過氧原子)連接所述分子其余部分的芳香烴基，如苯氧基。
術語“環烷基”指環具有3-8個碳原子并任選由1-3個選自下列另外基團取代的飽和單環烴基低級烷基、鹵代(低級烷基)、低級烷氧基、鹵素。環烷基的實例包括(但不限于)環丙基、環丁基、環烷基、環己基、環庚基、1-氟代-環丙基、2-氟代-環丙基和2-氨基環丙基。
術語“羥基保護基團”在本領域每是眾所周知的，指經受化學轉變的化合物的官能羥基基團上的取代基，它們防止合成過程中的不需要的反應和降解(見，例如T.H.Greene & P G M Wutz，ProtectiveGroups in Organic Synthsis，2nd edition，John Wiley & Sons，NewYork(1992))。羥基保護基團的實例包括(但不限于)芐氧基羰基、乙酰基、或式SiR8R9R10的取代的硅烷基，其中R8、R9和R1是相同的或不相同的，且每個是氫原子、低級烷基、苯基取代的烷基(其中所述烷基部分具有1-3個碳原子)、苯基、具有5-7個碳原子的環烷基、或具有2-5個碳原子的低級鏈烯基且其中R8、R9和R1中至少一個不是氫原子，等等。
術語“低級鏈烯基”指具有2-6個碳原子且至少具有一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基。低級鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-、3-、4-或5-己烯基及其異構體形式。
術語“低級烷氧基”指通過醚鍵(即通過氧原子)連接所述分子其余部分的低級烷基。低級烷氧基的實例包括(但不限于)甲氧基和乙氧基。
術語“低級烷基”指具有1-6個碳原子的烷基。包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。
術語“烷基芳基”指具有連接于芳基的烷基取代基的芳基基團。
術語“取代的烷基芳基”如上定義的烷基芳基基團，其由如上定義的取代基如硝基、烷基、氨基、鹵代、烷氧基等取代。
術語“保護的羥基”指用如上定義的羥基保護基團保護的羥基。
術語“極性非質子溶劑”指缺乏容易除去的質子的極性有機溶劑，包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈或乙酸乙酯等。
術語“強堿性金屬堿”指具有弱共軛酸的堿金屬堿，包括(但不限于)氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、叔丁氧基鉀等。
術語“取代的芳基(低級烷基)”指具有1-3個非氫環取代基的如上定義的芳基(低級烷基)殘基，每個取代基獨立選自氫、低級烷氧基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基，及(低級烷基)氨基。取代的芳基(低級烷基)的實例包括2-氟代苯甲基、4-氟代苯乙基和2，4-二氟代苯丙基。
本發明的方法包括通過本領域已知的方法，將紅霉素衍生物轉化為9-肟衍生物的步驟。例如，使紅霉素衍生物與羥胺和堿、或在甲醇其中R9是氫，且R10由以下化學式表示

則R1和R4不能同時都是氫或甲基或乙酰基；5.如果R6是氧，則“c”和“d”都是單鍵，且“b”是單鍵；6.如果R6不存在，則“c”和“d”不存在，且“b”是雙鍵；7.如果“b”是雙鍵，則R6、“c”和“d”不存在；特別優選的是使用該化合物治療抗性(尤其是藥物抗性)腫瘤或制備用于治療藥物抗性腫瘤的藥物制劑，或用于治療患有對其它化學治療藥物(尤其是紫杉醇)產生抗性的增生性疾病的哺乳動物(尤其是人)的藥物制劑或方法，其作法是使需要這種治療的哺乳動物(尤其是人)服用該化合物，尤其是使用用于合成游離化合物的被保護形式的化合物。附圖簡介

圖1表示了環氧噻酮A(1)和B(2)的結構與編號。
圖2表示天然產物化合物環氧噻酮A(1)的逆合成分析。
圖3表示3個結構單元基體的合成，其中A)代表用以下試劑和條件合成醛7(a)1.05當量NaHMDS，2.0當量n-C5H9I，3.0當量HMPA，-78至25℃，5小時；(b)1.1當量LiAlH4THF，-78℃，15分鐘，60％(2步)；(c)1.5當量NMO，5mol％TPAP，二氯甲烷，4分子篩，25℃，0.5小時，95％。NaHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉；HMPA＝六甲基磷酰胺，NMO＝4-甲基嗎啉-N-氧化物；TPAP＝過釕酸四丙基銨；B)代表醇18a和18b的合成。試劑和條件(a)1.3當量TPSCl，2.0當量咪唑，DMF，0-25℃，1.5小時(90％17a，94％17b)；(b)1.25當量四乙烯基錫，5.0當量正丁基鋰，THF，-78℃，45分鐘，然后2.5當量CuCN/THF，-78至-30℃；隨后17a或17b在THF中，-30℃，1小時，18a(86％)，18b(83％)(TPS＝Siph2tBu)；C)代表酮酸21的合成。試劑和條件(a)1.2當量19，1.6當量NaH，THF，0→25℃，1小時，99％；(b)CF3COOH∶二氯甲烷(1∶1)，25℃，0.5小時，99％。
圖4表示通過烯烴復分解合成環氧噻酮環形骨架15S系列。試等，優選1.5-2當量。反應溫度為-20℃至溶劑的回流溫度，但通常反應在室溫下進行5分鐘至48小時。
在強堿性金屬堿存在下，在適當攪拌或攪動的極性非質子溶劑中，或者在維持反應溫度的此類極性非質子溶劑的混合物中和在足以有效烷化的時間內(優選在-15℃至室溫，1-8小時)，用烷化劑進行所得的3’-N-氧化物的烷基化。所述烷化劑包括甲基溴、乙基溴、正丙基溴、甲基碘、乙基碘、正丙基溴、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯、對甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸正丙酯。烷化劑的用量為相對于3’-N-氧化物的約1-3摩爾量。所述堿金屬堿選自堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物或堿金屬烷氧化物。堿金屬堿的實例包括氫化鈉和氫化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀及叔丁醇鉀。所述堿的用量通常為相對于3’-N-氧化物的1-2當量。
然后通過在合適的溶劑中，與還原劑反應使3’-N-氧、6-O-烷基、9-O-肟紅霉素衍生物還原為3’-N-二甲基、6-O-烷基、9-O-肟。該反應在約0℃-約60℃溫度進約1-約48小時。還原劑的實例包括在乙醇中的氫和阮內鎳、氫和氧化鉑、在乙醇中的碲氫化鈉、在二氯甲烷中的甲乙酸酐、鈉-鎳合金和在甲醇中的氫氧化鉀、在四氫呋喃(THF)中的三丁基錫、在二氧六環中的碘化釤、在THF中的羥胺鹽酸鹽、在二氧六環中的碘化鋰、在乙腈中的硝酸鐵、氯化錫和碘化鈉、在水中的Backer’s酵母、在甲醇中的硫酸鐵、在乙酸和水中的鋅等。
在美國專利4990602(結合在此作為參考)的參考實施例1-3中所述條件下，通過去肟化容易除去9-O-肟保護基團以再生9-酮基。
如果本發明化合物用羥基保護基團在2’-，及4”-位保護，這樣的羥基保護基團可在本領域熟知的合適的條件下除去。
實施例下面提供說明而不限制本發明的實施例將進一步說明本發明的方法和優點。
使用原料的混合物時，可將原料溶于合適的溶劑中并通過HPLC分析，因而提供對每一單個化合物的準確估算。對產物的混合物類似的HPLC分析以提供對每一產物化合物的準確估算。
縮略語本說明書中反復使用的縮略語如下，包括DMSO為二甲基亞砜；HPLC為高效液相色譜；IPCH縮酮為異丙基環己基縮酮；TEA為三乙胺；THF為四氫呋喃；TMS為三甲基硅烷基。
實施例1-3描述9-O-保護的肟、3’-N-O-氧紅霉素A化合物的制備。在這些實施例中的原料，9-O-保護的肟紅霉素A衍生物通過本領域熟知的方法制備，見，例如美國專利4672109。
實施例1紅霉素A異丙基環己基基縮酮肟N-氧化物的制備將3-氯代過氧化苯甲酸(3.45g)加入紅霉素A異丙基環己基縮酮肟(8.88g，10mmol)的二氯甲烷(10ml)的懸浮液中。于室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓除去溶劑得到白色固體，該固體懸浮于20％碳酸氫鈉溶液中。過濾該固體并溶于甲醇(100ml)中，然后用10％碳酸鉀溶液沉淀出來。過濾固體，用水洗滌，在真空烘箱中于40℃干燥過夜得到8.1g為白色固體的紅霉素A異丙基環己基縮酮肟N-氧化物。其結構經NMR和質譜證實。質譜(APCI)[M+H]+/z＝905，MW＝904。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.45(3H，s，6-CH3)，3.25(3H，s，O-NCH3)，3.28(3H，s，O-NCH3)，3.36(3H，s，3”-OCH3)。13C NMR(MeOH-d4)；d(ppm)＝54.7(O-NCH3)，57.8 O-NCH3)，50.1(3”-OCH3)，76.1(6-C)，97.8(1”-C)，103.1(1’-C)，171.9(9-C)，177.0(1-C)。
實施例2紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟的制備將2-氯代-芐基氯(3.2g)和85％氫氧化鉀(91.5g)加入紅霉素A9-肟(15g)的二甲基亞砜(25ml)和四氫呋喃(25ml)的冷卻(約5℃)溶液中。于5-10℃攪拌該混合物3小時。然后向該混合物加入40％甲胺水溶液(5ml)，攪拌該混合物10分鐘，加入水(50ml)。用乙酸異丙酯(200ml)萃取該產物。用水(2×100ml)洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并真空濃縮得到11g為白色固體的紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟。其結構經NMR和質譜證實。質譜(CI)[M+H]+/z＝873，MW＝872。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝2.28(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.31(3H，s，3”-OCH3)，5.16(2H，s，-OCH2)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.2(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，73.0(-OCH2)。
實施例3紅霉素A9-O-(2-氯代芐基)肟N-氧化物的制備將3-氯代過氧-苯甲酸(3.45g)加入紅霉素A9-O-(2-氯代芐基)肟(8.72g，10mmol)的二氯甲烷(100ml)的溶液中。于室溫下攪拌反應混合物1/2小時。減壓除去溶劑得到懸浮于20％碳酸氫鈉溶液的白色固體。過濾該固體并溶于甲醇(100ml)中，然后用10％碳酸鉀溶液沉淀出來。過濾固體，用水洗滌，在真空烘箱中于4Pre 0℃干燥過夜得到8.5g紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟N-氧化物。其結構經NMR和質譜證實。質譜(APCI)[M+H]+/z＝889，MW＝888。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.41(3H，s，6-CH3)，3.21(3H，s，O-NCH3)，3.23(3H，s，O-NCH3)，3.37(3H，s，3”-OCH3)，5.16(2H，s，-OCH2)，7.28-7.48(4H，m，Ar)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝54.3(O-NCH3)，58.3(O-NCH3)，50.1(3”-OCH3)，75.9(6-C)，97.8(1”-C)，103.1(1”-C)，130.2-137.0(Ar-C)，173.0(9-C)，177.4(1-C)。
實施例46-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟N-氧化物的制備將氫氧化鉀(87％純度，225mg，3.5mmol)加入在二甲基亞砜和四氫呋喃的混合物(8ml，1∶1混合物)中的實施例1的紅霉素A異丙基-環己基縮酮肟N-氧化物(904mg，1mmol)的冰冷溶液(0-5℃)中，于1-5℃攪拌反應混合物20分鐘。然后加入甲基碘(0.22，3.5mmol)。于1-5℃攪拌生成的混合物1.5小時并傾入50ml半飽和的氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取產物。分離有機層，合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到956mg為淡黃色固體的粗品6-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟N-氧化物。其可不經進一步純化而用于下一步驟。結構經質譜證實。質譜(LC-MS)[M+H]+/z＝919，MW＝918。
實施例56-O-甲基紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟N-氧化物的制備將氫氧化鉀(87％純度，193mg，3.0mmol)加入在二甲基亞砜和四氫呋喃的混合物(8ml，1∶1混合物)中的得自上面的紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟N-氧化物(888mg，1mmol)的冰冷溶液中。于1-5℃攪拌反應混合物35分鐘。然后加入甲基碘(0.19，3.0mmol)。于1-5℃攪拌生成的混合物35分鐘并傾入50ml半飽和的氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取產物。分離有機層，合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到860mg為白色玻璃狀固體的粗產物。其可不經進一步純化而用于下一步驟。結構經質譜證實。質譜(LC-MS)[M+H]+/z＝903，MW＝902。
實施例66-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟的制備將催化劑W4-阮內鎳加入粗品6-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟N-氧化物(1.0g)的乙醇(30ml)溶液中。在5psi氫氣壓力下，于40℃劇烈攪拌反應混合物3.5小時，過濾該混合物，用乙醇洗滌催化劑。合并濾液并減壓濃縮得到為玻璃狀固體的粗產物6-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟。粗產物經柱層析(100∶2∶1氯仿∶甲醇∶三乙胺)純化得到438mg6-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟，為白色固體。其結構經NMR和質譜證實。質譜(FAB)[M+H]+/z＝903，MW＝902。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.41(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.11(3H，6-OCH3)，3.33(3H，s，3”-OCH3)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1”-C)，169.8(9-C)，175.5(1-C)。
實施例76-O-甲基紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟的制備將催化劑W4-阮內鎳加入上面獲得的6-O-甲基紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟N-氧化物(500mg)的乙醇(30ml)溶液中。在5psi氫氣壓力下，于40℃劇烈攪拌反應混合物3.5小時，過濾該混合物，用乙醇洗滌催化劑。合并濾液并減壓濃縮得到為玻璃狀固體的粗產物6-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟。粗產物經柱層析(100∶2∶1氯仿∶甲醇∶三乙胺)純化得到205mg 6-O-甲基紅霉素A 9-O-(2-氯芐基)肟，為白色固體。其結構經NMR和質譜證實。質譜(LC-MS)[M+H]+/z＝887，MW＝886。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.42(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.00(3H，s，6-OCH3)，3.31(3H，s，3”-OCH3)，5.13(2H，s，-OCH2)，7.10-7.51(4H，m，Ar)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，50.8(6-OCH3)，72.6(-OCH2)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1’-C)，126.5-135.7(Ar-C)，171.0(9-C)，175.5(1-C)。
實施例86-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟的制備將硫酸氫鈉(200ml)的水(1ml)溶液加入上面獲得的6-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟N-氧化物(92mg)的異丙醇(5ml)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。減壓除去異丙醇。將更多的水(10ml)加入殘留物中，使白色固體懸浮于水中5分鐘，過濾并真空干燥得到84mg 6-O-甲基紅霉素A異丙基環己基縮酮肟。其結構經NMR和質譜證實。質譜(FAB)[M+H]+/z＝903，MW＝902。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.41(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，-N-(CH3)2)，3.11(3H，6-OCH3)，3.33(3H，s，3”-OCH3)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3 ’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1”-C)，169.8(9-C)，175.5(1-C)。
實施例9
6-O-甲基紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟的制備將硫酸氫鈉(300ml)的水(3ml)溶液加入上面獲得的6-O-甲基紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟N-氧化物(451mg)的異丙醇(15ml)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物半小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取該產物。分離有機層，合并，經硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到440mg 6-O-甲基紅霉素A 9-O-(2-氯代芐基)肟。其結構經NMR和質譜證實。質譜(LC-MS)[M+H]+/z＝887，MW＝886。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.42(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.00(3H，s，6-OCH3)，3.31(3H，s，3”-OCH3)，5.13(2H，s，-OCH2)，7.10-7.51(4H，m，Ar)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，50.8(6-OCH3)，72.6(-OCH2)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1’-C)，126.5-135.7(Ar-C)，171.0(9-C)，175.5(1-C)。
權利要求
1.具有下式的化合物
其中R1和R2獨立為氫或羥基-保護基團；R3為低級烷基；Y選自(a)具有式N-O-R4的肟，其中R4選自低級鏈烯基；烷基芳基；取代的烷基芳基；芳基(低級烷基)，或取代的芳基(低級烷基)；或(b)具有下式的肟
其中R5選自低級烷基，環烷基，苯基，芳基(低級烷基)；或R5和R6或R5和R7與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環；R6選自低級烷基，低級烷氧基甲基或R6和R5與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環，或R5和R6與其連接的原子一起形成的5-至7-元環烷基；及R7選自氫原子，低級烷基，苯基，芳基(低級烷基)基團，或R7和R5與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環；或R7和R6與其連接的原子一起形成的5-至7-元環烷基；需要時，只有一對取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R)可以與它們連接的原子一起形成如上定義的環；及Z為氫、羥基或保護的羥基。
2.權利要求1的化合物，其中R1和R2均為氫。
3.權利要求2的化合物，其中R4為2-氯代芐基。
4.權利要求1的化合物，其中所述化合物為9-異丙基環己縮酮肟、3’-N-氧紅霉素A。
5.制備下式化合物的方法
其中R1和R2獨立為氫或羥基-保護基團；R3為低級烷基；Y選自(a) 具有式N-O-R4的肟，其中R4選自低級鏈烯基；烷基芳基；取代的烷基芳基；芳基(低級烷基)，或取代的芳基(低級烷基)；或(b)具有下式的肟
其中R5選自低級烷基，環烷基，苯基，芳基(低級烷基)；或R5和R6或R5和R7與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環；R6選自低級烷基，低級烷氧基甲基或R6和R5與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環，或R5和R6與其連接的原子一起形成的5-至7-元環烷基；及R7選自氫原子，低級烷基，苯基，芳基(低級烷基)基團，或R7和R5與其連接的原子一起形成含有一個氧原子的5-至7-元環；或R7和R6與其連接的原子一起形成的5-至7-元環烷基；需要時，只有一對取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R)可以與它們連接的原子一起形成如上定義的環；及Z為氫、羥基或保護的羥基；該方法包括以下步驟a)制備具有下式的9-O-保護的肟紅霉素衍生物
其中Y、R1、R2和Z如上定義；b)氧化9-O-保護的肟的衍生物的3’-N獲得具有下式的化合物
c)用烷化劑使式(II)化合物的6-羥基烷基化。
6.權利要求5的化合物，其中R1和R2均為氫。
7.權利要求5的化合物，其中R4為2-氯代芐基。
8.權利要求5的化合物，其中所述化合物為9-異丙基環己縮酮肟、3’-N-氧紅霉素A。
9.權利要求5的方法，其中氧化在-20℃至回流溫度的溫度下，在合適的溶劑中，通過9-O-保護的肟與合適的氧化劑反應5分鐘-48小時而進行的，而烷基化在強堿性金屬堿存在下，在極性非質子溶劑中，在維持一定時間的足以有效烷化的反應溫度下，用烷化劑進行。
10.權利要求9的方法，其中烷基化在氫氧化鉀存在下，在-15℃至室溫的溫度下，用甲基碘進行1-8小時。
11.權利要求10的化合物，其中所述化合物為9-異丙基環己縮酮肟、3’-N-氧紅霉素A。
12.從下式化合物制備6-O-烷基紅霉素A的方法
其中R1和R2獨立為氫或羥基-保護基團；R3為低級烷基；Y選自(a)具有式N-O-R4的肟，其中R4選自低級鏈烯基；烷基芳基；取代的烷基芳基；芳基(低級烷基)，或取代的芳基(低級烷基)；或(b)具有下式的肟其中R9是氫，且R10由以下化學式表示
則R1和R4不能同時都是氫或甲基或乙酰基；5.如果R6是氧，則“c”和“d”都是單鍵，且“b”是單鍵；6.如果R6不存在，則“c”和“d”不存在，且“b”是雙鍵；7.如果“b”是雙鍵，則R6、“c”和“d”不存在；特別優選的是使用該化合物治療抗性(尤其是藥物抗性)腫瘤或制備用于治療藥物抗性腫瘤的藥物制劑，或用于治療患有對其它化學治療藥物(尤其是紫杉醇)產生抗性的增生性疾病的哺乳動物(尤其是人)的藥物制劑或方法，其作法是使需要這種治療的哺乳動物(尤其是人)服用該化合物，尤其是使用用于合成游離化合物的被保護形式的化合物。附圖簡介圖1表示了環氧噻酮A(1)和B(2)的結構與編號。</p><p>圖2表示天然產物化合物環氧噻酮A(1)的逆合成分析。</p><p>圖3表示3個結構單元基體的合成，其中A)代表用以下試劑和條件合成醛7(a)1.05當量NaHMDS，2.0當量n-C5H9I，3.0當量HMPA，-78至25℃，5小時；(b)1.1當量LiAlH4THF，-78℃，15分鐘，60％(2步)；(c)1.5當量NMO，5mol％TPAP，二氯甲烷，4分子篩，25℃，0.5小時，95％。NaHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉；HMPA＝六甲基磷酰胺，NMO＝4-甲基嗎啉-N-氧化物；TPAP＝過釕酸四丙基銨；B)代表醇18a和18b的合成。試劑和條件(a)1.3當量TPSCl，2.0當量咪唑，DMF，0-25℃，1.5小時(90％17a，94％17b)；(b)1.25當量四乙烯基錫，5.0當量正丁基鋰，THF，-78℃，45分鐘，然后2.5當量CuCN/THF，-78至-30℃；隨后17a或17b在THF中，-30℃，1小時，18a(86％)，18b(83％)(TPS＝Siph2tBu)；C)代表酮酸21的合成。試劑和條件(a)1.2當量19，1.6當量NaH，THF，0→25℃，1小時，99％；(b)CF3COOH∶二氯甲烷(1∶1)，25℃，0.5小時，99％。</p><p>圖4表示通過烯烴復分解合成環氧噻酮環形骨架15S系列。試Z為氫、羥基或保護的羥基；該方法包括除去3’-N-氧基團，9-O-保護基團，任選使該化合物的2’-和4’-羥基基團去保護。
全文摘要
本發明涉及新的式(Ⅰ)的3’－N－O、9－O－肟保護的、6－O－烷基紅霉素衍生物,其制備方法。本發明也涉及通過在合適的條件下,除去3’－N－氧基團和9－O－肟保護基團并任選使2’－和4’－位的羥基基團去保護制備6－O－烷基紅霉素A的方法。
文檔編號C07H17/08GK1246864SQ98802378
公開日2000年3月8日 申請日期1998年2月3日 優先權日1997年2月13日
發明者顧宜音, D·A·里萊 申請人:艾博特公司