專利名稱:2-[2-(-n-異丁基-n-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑合成方法
技術領域:
本發明涉及藥品的制備技術,特別提供了一種質子泵抑制劑2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的合成方法。
2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑化合物是日本化學制藥公司研制開發的新一代質子泵抑制劑,它具有抑制胃酸分泌,保護胃粘膜細胞壁,促進一般胃酸所致潰瘍愈合和消炎鎮痛類藥物引起的潰瘍愈合等多種功效。該化合物的合成方法已有一些文獻報導,方法差別不大,都是圍繞下述合成工藝路線和該路線的改進,即日本專利昭64-7157所報導的方法
在該合成方法中,所使用的原料ν較昂貴,另外其工藝復雜,其中有一步反應中,使用LiAlH4還原兩個基團,使副產物較多,增加了分離的難度,由此對以后產品質量和收率都帶來一定影響,從而增加了最終產品的成本。
本發明的目的在于提供一種2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的新的合成方法,其采用經濟易得的原料,且工藝更加簡單,從而大幅度地降低2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的最終成本。
本發明提供了一種2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的合成方法,其特征在于采用鄰硝基鹵化芐做起始原料,先與巰基苯并咪唑縮合;再硝基還原成氨基;氨基與異丁酰氯反應得酰胺類化合物;酰胺類化合物經由LiAlH4還原得胺一步中,只是還原酰胺羰基而不必還原酯羰基,不似現有技術中需要還原兩個基團,使得LiAlH4還原反應變得簡單易于實現。
此外,由于酰胺類化合物經LiAlH4還原產物帶有一個氨基氫為堿性,而苯并咪唑環上N的氫為酸性氫,在用硫酸二甲酯甲基化時,要控制pH6~7,溫度20~40℃為宜,以使咪唑環N上的氫不會被甲基取代,而只有苯環上的氨基被甲基化,另外,在用間氯過氧苯甲酸氧化時,溫度為5~-40℃為宜。
以下為本發明所提供2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的具體工藝路線。(1)2-[2-(-硝基-)-硫代芐基-]-苯并咪唑的制備
(2)2-[2-(-氨基-硫代芐基-)-]-苯并咪唑的制備
(3)2-[2-(-N-異丁酰基-)-氨基-硫代芐基]-苯并咪唑的制備
(4)2-[2-(-N-異丁基-)-氨基-硫代芐基-]-苯并咪唑的制備
(5)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-硫代芐基]-苯并咪唑的制備
(6)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的制備
下面通過實施例詳述本發明。
附
圖1 2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-硫代芐基-]-苯并咪唑的液相色譜。
圖中峰號保留時間峰面積 峰高 峰面積百分量 峰高百分量14.583 24870 2.6137V0.0864 0.186426.190 23970611.7322T 0.8323 0.836837.783 28535924 1387.7517 99.0813 98.9768附圖2 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-硫代芐基]-苯并咪唑核磁共振氫譜。
測量條件為溶劑CDCl3溫度300k(27℃)頻率300兆赫附圖3 2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的核磁共振氫譜。
測量條件為溶劑CDCl3溫度300k(27℃)頻率300兆赫附圖4 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的液相色譜。
圖中峰號 保留時間 峰面積峰高峰面積百分量 峰高百分量1 4.153 86030 7.2042 0.5439 1.48842 10.957 15732171 476.811799.456198.5116實施例1. 2-[2-(-硝基-)-硫代芐基]-苯并咪唑的制備將17.2克鄰硝基氯代芐溶解于172ml無水乙醇中,在攪拌下加入15g 2-巰基苯并咪唑,在30℃以下攪拌1小時,濾出折出的沉淀,用200ml氯仿和40gK2CO3的400ml水溶液的混合物加入濾出的固體中,攪拌分層,分出氯仿層以備下步反應用。
2. 2-[2-(-氨基-硫代芐基)-]-苯并咪唑的制備將上述分出的氯仿液加1N HCl 300ml,還原鐵粉15克,室溫,劇烈攪拌5小時后,再使溫度升至50℃,攪拌1小時,濾出鐵粉,靜止分層,分出水層,在水層中加入K2CO3使pH=9后再加入氯仿溶解萃取,取氯仿層加無水Na2SO4干燥,在減壓下蒸出氧仿,剩余物供下步反應用。
3. 2-[2-(-異丁酰基-氨基-)-硫代芐基-]-苯并咪唑的制備將上述的剩余物中加入500ml苯和40g K2CO3,在劇烈攪拌下,于25℃時滴加異丁酰氯11g,然后回流反應3小對,降至室溫后,加入200ml水攪拌1小時,分出水層,苯層用無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸出苯得黃色粘狀液體。
4. 2-[-(-N-異丁基-氨基-)-硫代芐基-]-苯并咪唑的制備將上述粘稠液體加200ml乙醚溶解,將5克LiAlH4溶解于另外200ml乙醚中,然后在0℃,冰浴冷卻下,向LiAlH4的乙醚液中滴加反應物的乙醚溶解液,控制滴加速度使溫度不超過20℃,滴加完畢后回流反應1小時,然后冰鹽浴冷卻使內溫降至0℃以下,小心加入飽和Na2SO4以分解過量的LiAlH4,加完后濾出沉淀,得乙醚溶液,在蒸出乙醚后得粘稠液體,停止蒸餾轉入下步反應。
5. 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基-)-硫代芐基-]-苯并咪唑將上述粘液加入200ml水和20g CaCO3和200ml氯仿,在劇烈攪拌下加入硫酸二甲酯30g,于25℃時攪拌10小時,反應停止后濾出不溶物,分掉水層,氯仿層用10%的鹽酸溶液100ml萃取,棄掉氯仿層,水層用K2CO3中和至pH=9,然后用氯仿萃取水層,棄去水層,氯仿層用無水Na2CO3干燥后減壓蒸出氯仿,得粘稠液,加少量乙醚進行結晶化處理,將析出的結晶減壓抽干,研磨至粉狀,干燥,測熔點,mp=131℃~131.5℃,稱重11g,附其中采用新方法后,得到的產物的核磁共振譜與文獻一致。
6. 2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基-)-芐基-亞磺酰基-]-苯并咪唑取上述制得的白色粉末7.5克溶于100ml氯仿中,冷至5℃以下,然后加入5g間氯過氧苯甲酸(含量80%)攪拌30min后,將飽和NaHCO3加入反應液中,分層,氯仿層用飽和NaHCO3,10% Na2S2O3,飽和食鹽水依次清洗無水Na2SO4干燥,減壓蒸掉溶媒加入100ml乙腈后,過濾再用二氯甲烷和乙腈(1∶1)重結晶,可得5.5g精制品,mp=126~126.5℃,附用新方法后,得到的2-[2-(N-異丁基-N-甲氨苯-)-硫代芐基]苯并咪唑的核磁共振譜與文獻一致。
權利要求
1.一種2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的合成方法,其特征在于采用鄰硝基鹵化芐做起始原料,先與巰基苯并咪唑縮合;再將硝基還原成氨基;將氨基與異丁酰氯反應得酰胺類化合物;酰胺類化合物經由LiAlH4還原得胺;用硫酸二甲酯甲基化;經由間氯過氧苯甲酸氧化得最終產品。
2.按權利要求1所述2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的合成方法,其特征在于在用硫酸二甲酯甲基化時,要控制pH6~7,溫度20~30℃。
3.按權利要求1,2所述2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的合成方法,其特征在于在用間氯過氧苯甲酸氧化時,溫度在5~-40℃。
全文摘要
一種2-[2-(-N-異丁基-N-甲氨基)-芐基-亞磺酰基]-苯并咪唑的合成方法,其特征在于:采用鄰硝基鹵化芐做起始原料,先與巰基苯并咪唑縮合;再將硝基還原成氨基;將氨基與異丁酰氯反應得酰胺類化合物;酰胺類化合物經由LiAlH
文檔編號C07D235/28GK1199047SQ98113760
公開日1998年11月18日 申請日期1998年2月12日 優先權日1998年2月12日
發明者谷亨達, 張炳輝, 趙康寧 申請人:沈陽東宇企業集團有限公司研究院