專利名稱：普羅布考原料藥的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種有機有效成分的醫藥制品的合成方法。
普羅布考(Probucol,C31H48O2S2)是降膽固醇和抗動脈粥樣硬化藥，它的強抗氧化作用是其它降脂藥適不及的，該藥還可使皮膚或腱黃瘤明顯消退，或完全消除，其副作用是西藥降脂藥中最小的。普羅布考的合成方法主要是以2,6-二叔丁基苯酚為原料，制得中間體2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚，再與丙酮縮合成本品。Spa485474、EP0200212、US4801611、J.Med.Chem 1970 15(4)等文獻公開了幾種合成方法。目前的合成方法主要有以下幾種1、2,6-二叔丁基苯酚經乙酰化，氯磺化，還原，縮合，四步反應得產物；2、2,6-二叔丁基苯酚用S2CL2硫化后，以MoS2/AL2O3為催化劑，加氫還原，最后縮合而得產物；3、2,6-二叔丁基苯酚與NH4SCN或KSCN以及CL2或Br2作用后，用Na/NH3或LiALH4或Ph3P或Et3P還原，再經縮合完成反應；4、2,6二叔丁基苯酚用S或SeCL2硫化，再經蘭尼鎳加氫還原，最后縮合而得產物。上述合成方法1反應步驟多，操作復雜，成本較高，乙酰化和氯磺化兩步反應，操作環境惡劣；方法2和4中，加氫還原一步需加壓，設備要求較高，有一定危險性，且收率低；方法3中或因用有毒氣體及揮發性液體，或因用危險品，或因輔助試劑較多，或因操作復雜，不利于生產。
本發明的目的就是要提供一種反應步驟少、成本低、反應條件溫和、收率高的合成普羅布考的方法。
本發明的目的是這樣實現的，(1)硫化將甲苯、2,6-二叔丁基苯酚和碘，冰鹽浴冷卻至-10℃-0℃，滴加一氯化硫，保溫反應，將反應液用KI溶液洗滌，得甲苯溶液；(2)還原將上述甲苯溶液加入鋅粉，滴加濃鹽酸，繼續反應，回流至甲苯液無色，除去甲苯，冷凝，得固體2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚；(3)縮合將甲醇預熱，加入上述固體，攪拌溶解，加入鹽酸和丙酮，攪拌反應，冷卻，靜置，過濾，得固體普羅布考。
硫化時，2,6-二叔丁基苯酚與一氯化硫的量為1∶0.50-1.00mol，硫化溫度為-5℃-20℃，硫化時間2-8小時。
還原時，加酸時間為1-2小時，繼續反應時間為0.5-3小時。
縮合反應時間為2.5-5小時，靜置時間為過夜。
將所得的固體普羅布考用90％的乙醇重結晶，制得精品。
采用上述方法合成普羅布考，反應步驟少，所用原料少，操作簡單，成本低，反應條件溫和，各步收率明顯提高。如硫化后，用KI溶液洗滌，使還原時間縮短，操作環境改善；縮合反應的后處理采用靜置過夜，與用乙醚提取，蒸乙醚后再精制相比，減少了輔料，降低了成本，使該步收率由現有技術的64％提高到70％，三步反應總收率提高10％左右。
圖1是本發明的工藝流程圖。
圖2是本發明的化學反應式及反應條件。
下面是本發明的一個實施例。
1、硫化在裝有攪拌機、溫度計及滴液漏斗的硫化罐中，加入甲苯17kg，攪拌下加入2,6-二叔丁基苯酚20.6kg，碘53g，冰鹽浴至-5℃左右，慢慢滴加一氯化硫60kg，反應放出的氯化氫氣體用氫氧化鈉溶液吸收，控制滴加速度，使溫度保持在0℃以下，滴完后在此溫度下攪拌，繼續反應約2小時，至無氯化氫氣體產生。將反應液用10％KI溶液洗滌5次，得甲苯溶液備用。
2、還原在裝有攪拌機、回流冷凝器、滴液漏斗的還原罐中，攪拌下將上步甲苯溶液加入，加入鋅粉7.6kg，甲苯4.3kg，水15kg，升溫回流，滴加濃鹽酸29kg，繼續反應至鋅粉反應完全，稍冷后，再加入甲苯濕潤的鋅粉7.6kg及濃鹽酸22kg，然后回流至甲苯層無色，濾除過量鋅粉，水洗無水硫酸鈉干燥，回收甲苯，得油狀物，冷卻，凝固得白色固體2,6-二叔丁基-4巰基苯酚19kg。
3、縮合在裝有攪拌機和回流冷凝器的縮合罐中，將甲醇15.5kg預熱至50℃，加入上述2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚，攪拌使其溶解，加入濃鹽酸1.2kg，丙酮2.8kg，升溫至60℃左右，攪拌反應2小時，冷卻，靜置過夜，過濾，得粗品，90％乙醇重結晶，得普羅布考精品。
權利要求
1.一種普羅布考原料藥的合成方法，其特征在于(1)硫化將甲苯、2,6-二叔丁基苯酚和碘，冰鹽浴冷卻至-10℃-0℃，滴加一氯化硫，保溫反應，將反應液用KI溶液洗滌，得甲苯溶液；(2)還原將上述甲苯溶液加入鋅粉，滴加濃鹽酸，繼續反應，回流至甲苯液無色，除去甲苯，冷凝，得固體2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚；(3)縮合將甲醇預熱，加入上述固體，攪拌溶解，加入鹽酸和丙酮，攪拌反應，冷卻，靜置，過濾，得固體普羅布考。
2.根據權利要求1所述的普羅布考原料藥的合成方法，其特征在于硫化時，2,6-二叔丁基苯酚與一氯化硫的量為1∶0.60-1.00mol，硫化溫度為-5℃-20℃，硫化時間2-8小時。
3.根據權利要求1所述的普羅布考原料藥的合成方法，其特征在于還原時，加酸時間為1-2小時，繼續反應時間為0.5-3小時。
4.根據權利要求1所述的普羅布考原料藥的合成方法，其特征在于縮合反應時間為2.5-5小時，靜置時間為過夜。
5.根據權利要求1、2、3或4所述的普羅布考原料藥的合成方法，其特征在于將所得的固體普羅布考用90％的乙醇重結晶，制得精品。
全文摘要
本發明公開了一種合成普羅布考的方法,在甲苯、2,6－二叔丁基苯酚和碘中,滴加一氯化硫,進行硫化,得甲苯溶液,將上述甲苯溶液加入鋅粉和濃鹽酸還原,回流至甲苯液無色,除去甲苯,冷凝,得固體中間體,加入鹽酸和丙酮,進行縮合,靜置過夜,過濾,得固體普羅布考。采用上述方法合成普羅布考,反應步驟少,所用原料少,操作簡單,成本低,反應條件溫和,各步收率明顯提高。
文檔編號C07C323/20GK1228419SQ98106550
公開日1999年9月15日 申請日期1998年3月10日 優先權日1998年3月10日
發明者方樹青, 王文信, 許樹旭, 黃飛龍, 陸輝明, 盧麗君, 張德祥 申請人:承德市普寧制藥廠