專利名稱：水溶性肝素型殼聚糖磺胺抗凝血劑的制作方法
水溶性肝素型殼聚糖磺胺(Sulfamic Chitosan，簡寫為SCS)抗凝血劑，是用化學方法獲得的一種藥物，用于輸血、血管外科和治療血栓形成、靜脈炎和栓塞。因此，本發明屬于細精化工或者藥物化學技術領域，也屬于生物醫學工程技術領域。
經化學改性后而能直接溶解于水的殼糖胺(chitonsan，簡寫為CS，化學式C6H11O4N)純凈溶液，分子結構中具有生物活性的-NH2基基團充分暴露出來。CS純度越高者其生理活性也越佳。水溶性CS可以去除已沉積于鼠骨中的放射性元素，磺化的CS則有阻抑癌細胞轉移的功能(shojiroKyotani et al.，Chen.Pharm.BUll.，1992，4(10)267；2814)。通常，采用氯磺酸作為磺化劑，在2位胺基質子化的苛刻條件下，得到6位磺化的水溶性CS產物(趙文偉等，化學通報，1994，(4)31-34)，但迄今未見有在CS的2位胺基上接枝引入磺酸基(-SO3H)的報導。而只有在2位與3位引入磺酸基后，這種磺化產物才有與肝素(Heparin，化學式C6H12O10NS2，一種從動物肝、肺中提取的抗凝血劑)相似的結構，也才有防止凝血素轉變成凝血酶，防止血纖維蛋白原轉變成血纖維朊，即有阻止凝血和抗血栓形成的功能。
本發明的目的是選用一種溫和條件下的磺化劑，在CS的2、3、6位上直接磺化根，從而變成水溶性肝素型殼聚糖磺胺，而且在反應過程中，使未予磺化的那部分CS分子鏈降解，加大了部分親水性，使僅能溶于稀酸液中的CS能分散于水——乙醇液中，胺基基團的生物活性更強。
為實現本發明的目的所采用的技術措施如下本發明將脫酰度80～90％，灰粉1.0～1.5％的CS，按如下方法進一步予以精制提純將20～40g/L CS溶于0.17～0.33mol/L的醋酸溶液中，邊攪拌邊慢慢滴入相當于醋酸溶液1～2倍體積的0.125～0.25mol/LNaOH溶液，使溶液pH≈7.2～7.8為止，靜置2～4h后，盡量分去含醋酸鈉的水溶液，得到脫酰度＞90％，灰份＜1.0％的潔白絮狀CS精制物。
將精制純化的CS，同200～400g/L氨磺酸(SA)在115±5℃溫度下磺化反應4～6h，靜置后分層溶液部份用CaCO3純化后得水溶性SCS；沉淀部分用2.77～4.36mol/L NaOH溶液在65±5℃溫度下堿化反應0.5～0.6h，調成中性后分層。第二次分層后得到的溶液部分經濃縮干燥得白色粉狀SCS，收率15～25％；沉淀部分經低溫干燥即得純白疏松的CS。用此方法獲得改形CS，其生物活性比目前采用的真空干燥或真空冷凍干燥制得的CS粉高得多，而其成本則僅為后者的1/2～1/3。
SCS的分子結構表征如下
n＝100-1000下面結合實例對本發明作進一步說明。實例一、按如下配比一步制取SCSCS 脲發煙硫酸 PTC20～40g/L 5～15g/L 10～30g/L 1.0～1.5g/L其余乙醇。按以上配比，先將溶于少量濃硫酸中的尿素溶液與CS乙醇液混合均勻，加入相轉移催化劑(PTC)十二烷基二甲芐基溴化物，在室溫隔離條件下加入發煙硫酸，然后在60～80℃溫度下攪拌反應1～2h，接著升溫至115±5℃反應后，分離、濃縮、干燥分別得到SCS與改形CS。
實例二，低分子量全水溶性SCS的制取將未經精制提純即濃堿脫酰反應后所直接得到的CS，用46～60g/LH2O2溶液，在60～80℃溫度下，不銹鋼攪拌桿快速攪拌反應1.5～3.0h，濾去不溶物，即去除灰粉與部分未脫酰的甲殼質(chitin)，所得含量50～100g/L CS的清亮檸檬色液中，加入20～35g/L NH2SO3H溶液，在60～80℃溫度下反應3～5h，得粽褐色的SCS粘稠液。
權利要求
1.一種以殼糖胺為原料，在磺化劑和相轉移催化劑作用下，經磺化反應得到的水溶性肝素型殼聚糖磺胺(SCS)抗凝血劑，具有如下的結構表征
n＝100-1000
2.根據權利要求1所述的SCS抗凝血劑，其特征在于按如下配比一步制取SCSCS 脲發煙硫酸PTC20～40g/L 5～15g/L 10～30g/L 1.0～1.5g/L
3.根據權利要求1所述的SCS抗凝血劑，其特征在于用經過氧化氫降解的殼聚糖溶液與氨基磺酸反應而制得低分子量全水溶性的SCS棕褐色液。
4.根據權利要求1所述的SCS抗凝血劑，其特征在于在精制提純的中和反應過程中，采用稀的殼糖胺乙酸鹽去滴定稀的堿液，從而得到潔白純化的CS，且經磺化反應后而成改形CS，在低溫下常規干燥便能得到白色疏松CS粉。
全文摘要
本發明公開了水溶性肝素型殼聚糖磺胺(SCS)抗凝血劑的配方。按此配方,用精制提純的殼糖胺或在直接脫酰后的殼糖胺為原料,以脲與發煙硫酸為磺化劑,選用一種季銨鹽為相轉移催化劑,經磺化反應而生成SCS,同時得到生物活性高的改形殼糖胺,其優點是生產工藝簡便,成本較低,無廢水、廢氣、廢物排出,不產生環境污染。
文檔編號C07B37/10GK1229071SQ9710935
公開日1999年9月22日 申請日期1997年12月30日 優先權日1997年12月30日
發明者陶映初, 陶華, 張曦, 羅光勝 申請人:武漢可太安生物工程有限公司