專利名稱：硫辛酰胺新合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成更具體說涉及合成方法的改進。
硫辛酰胺為維生素類的保肝藥物，它的化學結構如下
目前它的制備方法主要有三個途徑。
1、以6，8-二硫辛酸為起始原料，酰胺化后制得硫辛酰胺(美國專利3223712)該方法工藝路線長，原料硫辛酸價格昂貴，不宜工業化。
2、6，8-二鹵化辛酸為原料，經酰胺化再二硫化制得硫辛酰胺(日本特許公開昭482537)此方法使用二氯亞砜，五氯化磷等有毒試劑合成酰胺，步驟也比較長，故不宜生產。
3、依6，8-二鹵代辛酸酯為起始原料，直接酰胺化，再二硫化制備成硫辛酰胺，本方法是目前工業應用的主要路線，直接由酯酰胺化，主要采用濃氨水室溫酰胺化(美國專利3231590)反應時間長達五天，且受樣品在溶劑中溶解度的影響，反應液中原料濃度較低，工業化生產時設備利用率不高，尚缺乏高效，快速和簡便的方法。它的工藝流程如下1、胺化反應
本發明目的在于尋找出一種高效，快速并且簡便能適合工業生產硫辛酰胺的新合成方法。
本發明通過下列反應式實施
其中反應式中X1，X2為相同或不相同的鹵素原子，R，R1，R2為C1-C5低烷基。
首先用6，8-二鹵代辛酸酯作為起始原料，在極性溶媒中通過醇鈉的催化作用與低烷基酰胺反應生成6，8-二鹵代辛酰胺。極性溶媒為在堿性條件下比較穩定的，能較好溶解原料6，8-二鹵代辛酸酯的例如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等溶媒，溶劑量通常為原料量的1-20倍不等，醇鈉的催化主要用甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉等簡單醇鈉作為催化劑，它的用量一般為相當于原料摩爾數的0.1-2倍，獲得中間體6，8-二鹵代辛酰胺再與二硫化鈉反應即得硫辛酰胺(III)。
本發明通過以下實施例進一步說明。
實施例1140克6.8-二氯辛酸乙酯，112克甲酰胺，375毫升四氫呋喃依次加入反應燒瓶中，攪拌加熱至75℃緩緩滴入25％(W/W)液體甲醇鈉溶液112克，30分鐘加畢，繼續攪拌反應30分鐘后冷卻，加入100毫升水，用甲苯萃取三次，萃取液合并，水洗，減壓回收甲苯，殘溜液攪拌，滴加入石油醚，析出白色結晶，過濾、濾餅用少量石油醚洗滌，干燥得6，8-二氯辛酰胺95克，稱取6，8-二氯辛酰胺5克，溶于18毫升乙醇中，緩緩滴入到由7.1克Na2S·9H2O，0.95克硫磺，42毫升乙醇而制得的二硫化鈉溶液中，1小時內加畢，在70℃±5℃攪拌反應3小時，停止加溫，加入25毫升5％NaOH溶液，繼續攪拌1小時，減壓蒸去乙醇后加入40毫升5％NaOH溶液，用甲苯提取四次，提取液濃縮至50毫升左右，放置，析出黃色結晶，過濾，水洗干燥得結晶3克，熔點124-126℃用無水乙醇重結晶，得黃色針狀結晶，熔點127-129℃，與硫辛酰胺標準品測混合熔點不下降，經板層與標準樣品比較顯示斑點無差別。
權利要求
1.一種制備硫辛酰胺的方法，其特征在于反應通式為
式中X1，X2為相同或不相同的鹵素原子，R，R1，R2為C1-C5的低烷基。由6，8-二鹵代辛酸酯(I)出發在極性溶劑中在醇鈉的催化下與低烷基酰胺反應生成6，8-二鹵代辛酰胺(II)再與二硫化鈉反應獲得硫辛酰胺(III)。
2.根據權利要求1所述硫辛酰胺的制備方法，其特征在于6，8-二鹵代辛酸酯與低烷基酰胺反應時，采用醇鈉作為催化劑在極性溶劑中反應。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于采用的醇鈉為C1-C5低烷基醇鈉。
全文摘要
硫辛酰胺的合成方法由6，8-二鹵代硫辛酸酯為起始原料經酰胺化，環化而成，本發明采用起始原料由醇鈉作為催化劑在極性溶劑中迅速反應制得6，8-二鹵代辛酰胺再與二硫化鈉反應制得最終產品，該方法優點為降低了生產成本，縮短了生產時間且產品質量符合要求。
文檔編號C07D339/04GK1161332SQ9611630
公開日1997年10月8日 申請日期1996年4月3日 優先權日1996年4月3日
發明者徐亞明, 李志田, 顧云龍 申請人:中國科學院上海藥物研究所