專利名稱：磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物(制菌磺一水合物，即式I化合物)的新方法。 磺胺類藥物用于臨床已有60多年，是首先治療全身性細菌感染的化學合成藥。雖然近年來抗生素不斷發展，但磺胺類藥因其具有抗菌譜廣，療效確切，性狀穩定，便于儲存和運輸，可口服，使用方便，生產時不消耗糧食，價格低廉等優點，在全世界范圍內，仍然被廣泛地用于臨床，一直是醫藥工作者研究的一個焦點。
磺胺-6-甲氧嘧啶為長效磺胺類藥物，用于溶血性鏈球菌，肺炎球菌及腦膜炎球菌等的感染，長期以來臨床上一直使用其無水物。近年來，日本學者Takayama，Kozo等的研究(見Chem.Pharm.Bull.1978，26(1)，96-100；1969，17，499；1977，25，3125)表明，磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物較其無水物有更好的晶型、溶解性及低毒性，因此用其一水合物制成的藥劑有更高的生物利用度。在日本，已經用其一水合物代替其無水物用于臨床。(見日本藥局方，第十二改正版)關于磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的制備方法，僅在Chem.Pharm.Bull.1978，26(1)，96-100中報道是用丙酮/水溶劑系統重結晶而來，卻未描述具體的結晶條件和溶劑比。
本發明的目的是提供磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的新的制備方法，本方法所用溶劑價廉易得，結晶條件溫和，適于工業生產。所得產品純度高，晶型好。
本發明是以磺胺-6-甲氧嘧啶無水物為原料，用水/水溶性溶劑系統溶解原料，需要時用稀堿水溶液調pH至7-11，然后析晶，過濾溶液中析出的晶體，干燥，得磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物。其中磺胺-6-甲氧嘧啶∶水∶水溶性溶劑的重量(g)/體積(ml)比為1∶2-12∶1-5，優選1∶6-9∶2.5-4.5。
水溶性溶劑是指醇類，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等；酮類，如丙酮，優選丙酮。
溶解磺胺-6-甲氧嘧啶時，可在室溫下進行，也可加熱，加熱溫度為室溫—回流溫度，加熱時間視溶解狀況而定，以全溶為準，一般為10分鐘-2小時。
為了促進溶解，可在溶解過程中加入一定量的稀堿水溶液，以使原料快速溶解，并得出較好的結晶。
所用堿是指堿金屬的氫氧化物，如NaOH，KOH等；堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉；堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉；胺類，如氨水，優選稀氨水，稀氨水是指濃氨水加水稀釋1-6倍所得的氨水溶液。
堿液的用量視溶液的pH值及堿液的濃度來定，加堿液調pH至7-11，優選調pH至8-9。如以將濃氨水稀釋4倍的稀氨水調溶液的pH值時，用量一般與磺胺-6-甲氧嘧啶之比(w/v)為1∶0.5-5 。
冷卻析晶時，可將溶液在室溫靜置析晶，也可在冰箱中冷卻析晶。
本發明提供的磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的制備方法，所用試劑均為常見易得，價廉的溶劑，操作簡便，適于工業生產。所得產品為針狀結晶，純度高，晶型好，完全符合日本藥局方標準，產品目前適于出口，并為磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物將來在中國用于臨床提供了有利條件。
本發明由下列實施例可進一步說明，但不應理解為對本發明的限制。實施例1.
將10g磺胺-6-甲氧嘧啶加入由80ml水與40ml丙酮組成的溶劑系統中，加熱回流，并加入15ml稀氨水溶液，使溶液的pH值為8。繼續加熱回流1小時，停止加熱，自然冷卻，析出針狀結晶，過濾，使結晶自然干燥過夜，得8.8g無色針晶。鑒定m.p.204-206℃。IR(KBr)ν/cm-13560，3400，3350，3150，1615，1600，1500，1490，1200，1150。與磺胺-6-甲氧嘧啶的紅外光譜相比，多出3560的水吸收峰。干燥失重(105℃，干燥4小時)6.40％實施例2.
取13g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圓底燒瓶中，加入60ml水，再加入20ml丙酮，加熱至回流，緩慢加入稀氨水(由濃氨水稀釋4倍而得)24ml至pH為9 。繼續加熱回流直至固體完全溶解，冷卻至室溫，然后置于冰箱中過夜。過濾，將所得無色針晶風干十天，稱重，為10.05g。m.p.204-206℃ 。干燥失重6.45％實施例3.
取27g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圓底燒瓶中，加入80ml水，室溫攪拌下加入20ml丙酮，緩緩加入67ml稀氨水(由濃氨水稀釋4倍而得)，攪拌2小時后，固體全溶，試溶液pH值為10，放置過夜，析出少量結晶，過濾，合并所得結晶，風干，稱重，13.75g。m.p.204-206℃。干燥失重6.50％實施例4.
取10g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圓底燒瓶中，加水100ml，加入丙酮30ml，加熱至回流，2小時后仍未全溶，繼續加丙酮10ml，加熱回流2小時，固體全溶，緩慢冷卻至室溫，靜置析晶，將燒瓶中析出的無色針晶過濾，風干，稱重，3.88g。m.p.204-206℃。干燥失重6.30％實施例5.
取7.2g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圓底燒瓶中，加入20ml水，加熱回流，加入無水乙醇40ml，繼續加熱回流，加8％的NaOH水溶液(由100ml水加8.7gNaOH制備)20ml，至pH值為11，固體全溶。冷卻析晶，過濾，晶體用水洗滌三次，70℃干燥0.5小時，稱重，0.55g。m.p.204-206℃。干燥失重6.40％
權利要求
1.一種制備磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的方法，包括將磺胺-6-甲氧嘧啶無水物溶于水-水溶性溶劑系統中，如果需要，可加堿水溶液調溶液的pH值為7-11，然后冷卻析晶。原料與各溶劑的配比為磺胺-6-甲氧嘧啶無水物∶水∶水溶性溶劑＝1∶2-12∶0.5-5 。
2.按照權利要求1的方法，其特征是水溶性溶劑是甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，丙酮。
3.按照權利要求2的方法，其特征是水溶性溶劑是丙酮。
4.按照權利要求1的方法，其特征是堿水溶液選自堿金屬的氫氧化物，堿金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，及醋酸鹽或有機堿。
5.按照權利要求4的方法，其特征是所用堿為氨水。
6.按照權利要求1的方法，其特征是原料磺胺-6-甲氧嘧啶與堿水溶液的配料比為1∶0.25-5.0。
7.按照權利要求1的方法，其特征是磺胺-6-甲氧嘧啶∶水∶水溶性溶劑的配料比為1∶3.6-9∶2.0-4.5。
8.按照權利要求1的方法，其特征是在溶液中加入堿調pH至8-9。
9.按照權利要求1的方法，其特征是溶解時需加熱，加熱溫度為室溫-回流溫度。
10.按照權利要求1的方法，其特征是冷卻析晶的溫度為0℃-室溫。
全文摘要
本發明涉及磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物的制備方法，該方法是將磺胺-6-甲氧嘧啶無水物用水/水溶性溶劑系統重結晶，從而制得磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物。
文檔編號C07D239/00GK1150149SQ96106799
公開日1997年5月21日 申請日期1996年7月16日 優先權日1996年7月16日
發明者何伍, 秦紅, 廖宏標, 侯運河, 郭書銘, 李建閣 申請人:中國醫藥研究開發中心, 河南南陽益民制藥有限責任公司