專利名稱：環丙烷衍生物及含這些衍生物的抗病毒劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗病毒活性尤其是對于水痘-帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒有效的新的環丙烷衍生物，還涉及含有該衍生物的抗病毒劑。
水痘-帶狀皰疹病毒導致嬰兒水痘伴隨高燒，并引起成人帶狀皰疹，很痛例如神經痛等。一些抗病毒劑例如羥乙氧甲鳥嘌呤等的使用從其藥效和不利的副作用看不總是令人滿意的(Am.J.Med.，85，(Suppl·2A)，116-122(1988)，JP-A-56/87599，JP-A-5/78357)。
本發明的目的是提供對于水痘-帶狀皰疹病毒具有高抗病毒能力而且高度安全的化合物。
本發明者為解決上述問題進行了努力的研究，結果發現下面通式(Ⅰ)環丙烷衍生物對水痘-帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒具有極佳的抗病毒活性，并完成了本發明。通式(Ⅰ)是 (Ⅰ)其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自代表氫原子或酰基;R3代表鹵原子、具有2至5個碳原子的烷基、三氟甲基、2-鹵代烷基、1-鏈烯基、2-鹵代-1-鏈烯基或1-炔基。
在式(Ⅰ)中，由R1和R2代表的酰基是可衍生自具有1至6個碳原子的脂肪酸的酰基，例如包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己酰基。所述酰基可被環烷基或芳基取代，例如包括環己烷碳酰基或苯甲酰基。
所述鹵原子可以是任意的氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
所述具有2至5個碳原子的烷基是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基等。
所述2-鹵代烷基優選具有2至5個碳原子的2-鹵代烷基，例如包括2-氟乙基、2-氟丙基、2-氯乙基、2-氯丙基、2-溴乙基、2-溴丙基、2-碘乙基和2-碘丙基。特別優選的是2-氯乙基或2-溴乙基。所述1-鏈烯基是具有2至5個碳原子的1-鏈烯基，優選乙烯基、1-丙烯基等。特別優選乙烯基。
所述2-鹵代-1-鏈烯基是具有2至5個碳原子的2-鹵代-1-鏈烯基，優選的是例如包括2-氟乙烯基、2-氯乙烯基、2-溴乙烯基和2-碘乙烯基。特別優選的是2-氯乙烯基、2-溴乙烯基和2-碘乙烯基。
所述1-炔基是具有2至5個碳原子的1-炔基，優選例如乙炔基和1-丙炔基。
下面所提及的實例是本發明化合物的優選實例。
1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-溴-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-溴-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氯-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氯-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氟-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氟-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-溴-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-溴-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氯-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氯-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氟-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-氟-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-溴乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-溴乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氟乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氟乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-碘乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-碘乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-溴乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-溴乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氟乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-氟乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-碘乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-(2-碘乙基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙烯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙烯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-1-丙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-1-丙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙烯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙烯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-1-丙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-1-丙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-氯乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[
(E)-2-氯乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-氟乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-氟乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-碘乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-碘乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-氯乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-氯乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-氟乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-氟乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-碘乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-[(E)-2-碘乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-乙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′α-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮1-[1′α，2′β-二(乙酰氧基甲基)環丙-1′β-基]甲基-5-丙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮式(Ⅰ)環丙烷衍生物包括其外消旋體、光學異構體和立體異構體。考慮到每個化合物的相對構型，將環丙烷部分看作是在一個平面上，位于該平面之下的取代基用“α”表示，而位于該平面之上的取代基用“β”表示。
本發明化合物例如可采用如下方法制備 其中R4代表羥基的保護基團，X代表離去基團例如對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或鹵素等;R3與前述定義相同。
確切地說，可根據日本專利公開申請第5-78357號所述方法制備的式(Ⅰ)化合物在諸如碳酸鉀或氫化鈉之類的堿存在下，在諸如二甲亞砜、二甲基甲酰胺等極性溶劑存在下，與式(2)5位取代的尿嘧啶在攪拌加熱下反應，得到式(3)化合物。在這步中，可向反應體系中加入18-冠醚-6。接著，除去保護基團R，得到式(4)化合物。
另一方面，1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(該化合物在本發明化合物范圍內)也可按下列方法制得。

其中R4和X與上述定義相同。
確切地說，在諸如碳酸鉀或氫化鈉之類的堿存在下，在諸如二甲亞砜、二甲基甲酰胺等極性溶性存在下，使式(1)化合物與尿嘧啶在攪拌加熱下反應，得到式(5)化合物。在這步中，可向反應體系中加入18-冠醚-6。接著，除去保護其團R，得到式(6)化合物，將該化合物用碘和硝酸水溶液在二噁烷中處理進行碘化，得到式(7)化合物。然后將其在乙酸鈀(Ⅱ)、三苯膦和三乙胺存在下，在二噁烷中用丙烯酸甲酯處理，得到式(8)化合物，其后將該化合物的甲酯基皂化得到式(9)化合物。將這樣得到的式(9)化合物在極性溶劑例如二甲基甲酰胺等存在下，在碳酸氫鉀等存在下，用N-溴琥珀酰亞胺處理得到式(10)化合物。
在將本發明化合物用作抗病毒劑時，它們可通過靜脈注射、口服或皮下給藥的方式給病人使用。化合物的劑量變化取決于病人的狀況和年齡以及給病人使用該化合物的方式。一般來講，其劑量為0.1-500mg/kg/天。將本發明化合物與合適的藥用載體混合形成抗病毒組合物，將其給病人使用。至于所述抗病毒組合物的形式，例如可提及的有注射液、片劑、細顆粒劑、粉劑、膠囊劑、乳膏劑、栓劑等。作為藥物載體，例如可提及的有乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、淀粉、結晶纖維素、碳酸鈣、高嶺土、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維基、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、乙酰纖維素、白糖、二氧化鈦、苯甲酸、對羥基苯甲酸酯類、脫氫乙酸鈉、阿拉伯樹脂、黃蓍膠、甲基纖維素、蛋黃、表面活性劑、單糖漿、檸檬酸、蒸餾水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、磷酸-氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、氯化鈉、苯酚、salo-methyl、亞硫酸氫鈉等。將這些物質與本發明化合物混合以形成各種形式的藥物制劑。
在本發明抗病毒組合物中的本發明活性成分的含量變化范圍很大，這取決于藥物組合物的形式，因此不作特別限定。但一般來講，相對于所述組合物總重量，其含量可為0.01-100%(重量)，優選2-100%(重量)。
下面，將通過下列實施例來詳述本發明。
實施例11-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-氟-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備步驟1(1S，5R)-3-氧雜-2-氧代二環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯的制備在0℃氬氣氛下，將2.42g(105mmol)金屬鈉溶于200ml乙醇中。向該溶液中加入16.7g(110mmol)丙二酸二乙酯;并在室溫下向其中滴加溶于5ml乙醇中的7.8ml(100mmol)R-(-)-表氯醇。將所得溶液在75℃加熱20小時，然后冷卻至0℃，并通過過濾除去如此形成的沉淀。減壓濃縮所得濾液，向殘余物中加入水，然后用二氯甲烷提取。用無水硫酸鈉干燥有機層，然后蒸餾除去其中溶劑。將這樣得到的殘余物用硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)純化得到12.0g(70mmol，70%)標題化合物。該化合物為無色油狀物并具有下列的物理數據1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(dd，J＝4.8，5.4Hz，1H)，2.08(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，2.72(m，1H)，4.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36(dd，J＝4.5，9.6Hz，1H);FD 質譜170(M+)
步驟2(1S，2R)-1，2-二(羥甲基)環丙烷羧酸乙酯的制備將12.0g(70mmol)(1S，5R)-3-氧雜-2-氧代二環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯溶于200ml乙醇中，并向其中加入2.0g(53mmol)硼氫化鈉。在室溫下將該溶液攪拌2小時，然后向其中加入27ml2N鹽酸和100ml乙酸乙酯。過濾除去這樣形成的沉淀物，并減壓濃縮濾液。向殘余物中加入水，然后用二氯甲烷提取。將這樣得到的有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。將這樣得到的油狀殘余物用硅膠色譜(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)純化，得到8.35(48mmol，69%)標題化合物。該化合物為無色油狀物并具有下列物理數據1H-NMR(CDCl3)δ0.76(dd，J＝4.8，6.6Hz，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H)，2.05(m，1H)，3.23(d，J＝12.8Hz，1H)，3.33(dd，J＝11.1，12.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.1，12.5Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.52(d，J＝12.8Hz，1H);FD 質譜175(MH+)步驟3(1R，7R)-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛基-1-羧酸乙酯的制備將6.81g(30mmol)(1S，2R)-2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌溶于250ml1，2-二氯乙烷中，向其中逐步滴加將事先在實施例1的步驟2中得到的5.23g(30mmol)1，2-二(羥甲基)環丙烷羧酸乙酯和5.83g(30mmol)二苯基重氮甲烷溶于130ml1，2-二氯乙烷中而得到的溶液，然后在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得到的溶液，然后溶于甲苯中。用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌該甲苯溶液，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去其中的溶劑，將這樣得到的殘余物用硅膠色譜(二氯甲烷)純化，得到8.72g(25.77mmol，85%)標題化合物。該化合物為黃色油狀物并具有下列物理數據1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(dd，J＝3.6，7.1Hz，1H)，1.43(dd，J＝3.6，9.3Hz，1H)，1.8(m，1H)，3.68(d，J＝13.3Hz，1H)，3.76(dd，J＝3.1，12.9Hz，1H)，4.1(m，3H)，4.65(d，J＝13.0Hz，1H)，7.2-7.6(m，10H);FD 質譜338(M+)步驟4(1S，7R)-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛基-1-甲醇的制備將7.01g(20.7mmol)(1R，7R)-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛基-1-羧酸乙酯溶于10ml無水四氫呋喃中，向其中加入12ml2M硼氫化鋰/四氫呋喃溶液并在氬氣氛下于72℃攪拌16小時。在將其冷卻到0℃后，向其中加入飽和氯化銨水溶液。然后用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機層并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾除去其中的溶劑。將這樣得到的殘余物用硅膠色譜(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)純化得到5.54g(18.7mmol，90%)標題化合物。該化合物為白色固體，熔點為93℃，并具有下列物理數據1H-NMR(CDCl3)δ0.67(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，0.96(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，1.08(m，1H)，3.42(dd，J＝11.0，27.9Hz，2H)，3.65(dd，J＝3.9，12.9Hz，1H)，3.76(d，J＝12.7Hz，2H)，4.1(m，2H)，7.2-7.6(m，10H);FD 質譜296(M+)
步驟5(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-二氧雜二環[5.1.0]辛烷的制備將5g(16.87mmol)(1S，7R)4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛基-1-甲醇溶于100ml1，2-二氯乙烷中，向其中加入1.2ml(8.4mmol)三乙胺、7.97g(30.4mmol)三苯膦和10.1g(30.4mmol)四氯化碳，攪拌20分鐘。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將得到的混合物用乙烷提取。用水洗滌有機層并用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去其中的溶劑。將這樣得的殘余物用硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到5.45g(15.1mmol，90%)標題化合物。該化合物為黃色油狀物并具有下列物理數據1H-NMR(CDCl3)δ0.83(dd，J＝4.2，8.5Hz，1H)，1.16-1.28(m，2H)，3.13(d，J＝10.2Hz，1H)，3.60(dd，J＝3.5，12.9Hz，2H)，3.80(d，J＝12.9Hz，1H)，4.07(dd，J＝4.8，13.0Hz，2H)，7.2-7.6(m，10H);
FD 質譜358(M+)步驟61-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-氟-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將1.61g(4.48mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于83ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入700mg(5.38mmol)5-氟-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、620mg(4.49mmol)碳酸鉀和1.19g(4.48mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌3小時后，將混合物冷卻至室溫并通過過濾除去其中不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入14ml甲醇和7ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌25分鐘，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過向其中加入碳酸鉀將其pH值調至pH4，用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化，得到177mg(0.724mmol，16%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.56(t，J＝5.3Hz，1H)，0.99(dd，J＝5.3，8.7Hz，1H)，1.37-1.47(m，1H)，3.46(dd，J＝9.3，11.8Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，1H)，3.78(d，J＝12.0Hz，1H)，3.80(d，J＝15.0，1H)，3.84(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.2，11.8Hz，1H)，7.89(d，J＝14.4，1H)高分辨質譜(C10H14FN2O4，M+H)計算值245.0938實測值245.0941實施例21-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-氯-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將1.43g(3.98mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于77ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入701mg(4.78mmol)5-氯-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、550mg(3.98mmol)碳酸鉀和1.05g(3.98mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌3.5小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入20ml甲醇和7.3ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌1.5小時后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化，得到322mg(1.24mmol，31%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.56(t，J＝5.5Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.5，8.7Hz，1H)，1.38-1.48(m，1H)，3.46(dd，J＝9.3，11.4Hz，1H)，3.52(d，J＝12.2Hz，1H)，3.78(d，J＝12.2Hz，1H)，3.85(d，J＝14.6，1H)，3.87(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.87(d，J＝14.6，1H)，8.02(s，1H)
高分辨質譜(C10H14ClN2O4，M+H)計算值261.0642實測值261.0638實施例31-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-溴-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將1.10g(3.07mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于54ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入702mg(3.68mmol)5-溴-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、422mg(3.06mmol)碳酸鉀和809mg(3.06mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌4小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入15.4ml甲醇和7.4ml 1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌35分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水)純化，得到671mg(2.20mmol，72%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.56(t，J＝5.3Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.3，9.0Hz，1H)，1.38-1.48(m，1H)，3.45(dd，J＝9.2，11.8Hz，1H)，3.52(d，J＝12.2Hz，1H)，3.77(d，J＝12.2Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.87(dd，J＝6.3，11.8Hz，1H)，8.11(s，1H)高分辨質譜(C10H14BrN2O4，M+H)計算值307.0117實測值307.0110實施例41-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將3.77g(10.5mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于123ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入3.26g(13.7mmol)5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、1.46g(10.6mmol)碳酸鉀和2.76g(10.4mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌14小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入37ml甲醇和37ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌50分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝8∶2)純化，得到1.45g(4.10mmol，72%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.55(t，J＝5.4Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H)，1.36-1.47(m，1H)，3.45(dd，J＝9.0，11.7Hz，1H)，3.51(d，J＝12.0Hz，1H)，3.76(d，J＝12.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝6.3，11.7Hz，1H)，3.86(2H，s)，8.17(s，1H)高分辨質譜(C10H14IN2O4，M+H)計算值352.9998實測值353.0007實施例51-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將830mg(2.31mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于43.5ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入500mg(0.278mmol)5-三氟甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、320mg(2.32mmol)碳酸鉀和611mg(2.31mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌18.5小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入15ml甲醇和7ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌25分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化，得到246mg(0.835mmol，36%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.57(t，J＝5.3Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.3，8.9Hz，1H)，1.41-1.51(m，1H)，3.45(dd，J＝9.3，12.0Hz，1H)，3.54(d，J＝12.3Hz，1H)，3.77(d，J＝12.3Hz，1H)，3.87(d，J＝14.4，1H)，3.87(dd，J＝6.2，12.0Hz，1H)，3.98(d，J＝14.4，1H)，8.28(q，J＝1.1Hz，1H)高分辨質譜(C11H14F3N2O4，M+H)計算值295.0906實測值295.0899實施例61-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-乙烯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將325mg(0.905mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于17ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入150mg(1.09mmol)5-乙烯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、125mg(0.905mmol)碳酸鉀和239mg(0.905mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌18.5小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入8.5ml甲醇和4.0ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌30分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化，得到99.8mg(0.395mmol，44%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.55(t，J＝5.4Hz，1H)，1.02(dd，J＝5.4，8.6Hz，1H)，1.38-1.48(m，1H)，3.46(dd，J＝9.3，12.1Hz，1H)，3.51(d，J＝12.2Hz，1H)，3.77(d，J＝12.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.2，12.1Hz，1H)，3.88(s，2H)，5.21(d，J＝11.3Hz，1H)，5.99(d，17.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝11.3，17.8Hz，1H)，7.81(s，1H)高分辨質譜(C12H17N2O4，M+H)計算值253.1188實測值235.1184實施例71-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-氯乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將311mg(0.866mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于14.6ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入150mg(0.869mmol)5-[(E)-2-氯乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、120mg(0.868mmol)碳酸鉀和191mg(0.723mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌1.5小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入7ml甲醇和3.3ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌20分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝8∶2)純化，得到108mg(0.378mmol，51%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.56(t，J＝5.4Hz，1H)，1.01(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H)，1.38-1.49(m，1H)，3.45(dd，J＝9.3，12.2Hz，1H)，3.51(d，J＝12.3Hz，1H)，3.76(d，J＝12.3Hz，1H)，3.81(d，J＝14.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝5.9，12.2Hz，1H)，3.92(d，J＝14.4Hz，1H)，6.56(d，J＝13.4Hz，1H)，7.26(d，J＝13.4Hz，1H)，7.78(s，1H)
高分辨質譜(C12H16ClN2O4，M+H)計算值287.0799實測值287.0812實施例81-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將71.1mg(198μmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于4ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入42.9mg(198μmol)5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、27.4mg(198μmol)碳酸鉀和52.3mg(198μmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌2小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入2ml甲醇和0.5ml2N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌30分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝7∶3)純化，得到13.0mg(39.3μmol，20%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(DMSO-d6)δ0.42(t，J＝5.4Hz，1H)，0.80(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)，1.20-1.30(m，1H)，3.24-3.37(m，2H)，3.50(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.61(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.61(d，J＝14.1Hz，1H)，3.77(d，J＝14.1Hz，1H)，4.50-4.59(m，2H)，6.81(d，J＝13.5Hz，1H)，7.23(d，J＝13.5Hz，1H)，7.91(s，1H)高分辨質譜(C12H16BrN2O4，M+H)計算值331.0293實測值331.0298實施例91-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備步驟11-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將973mg(2.26mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于5ml二甲亞砜中，并向其中加入304mg(2.71mmol)尿嘧啶、375mg(2.71mmol)碳酸鉀和597mg(2.26mmol)18-冠醚-6。在100℃攪拌5天后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入2ml甲醇和0.5ml2N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌30分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝8∶2)純化，得到113mg(0.497mmol，22%)標題化合物。該化合物為白色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CDCl3)δ0.55(t，J＝5.4Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.4，9.0Hz，1H)，1.35-1.46(m，1H)，3.46(dd，J＝9.3，12.0Hz，1H)，3.49(d，J＝12.3Hz，1H)，3.77(d，J＝12.3Hz，1H)，3.83-3.92(m，3H)，5.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)高分辨質譜(C10H15N2O4，M+H)計算值227.1032實測值227.1008步驟21-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將45.0mg(0.199mmol)1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮溶于4ml二惡烷中，并向其中加入102mg(0.40mmol)碘和0.267ml0.8N硝酸。在95℃攪拌4小時后冷卻至室溫，并向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液直到反應液的顏色消失。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘余物用硅膠色譜(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)純化，得到33.5mg(95.5μmol，48%)標題化合物。該化合物為白色固體，并具有下列物理數據1H-NMR(CDCl3)δ0.55(t，J＝5.4Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H)，1.36-1.47(m，1H)，3.45(dd，J＝9.0，11.7Hz，1H)，3.51(d，J＝12.0Hz，1H)，3.76(d，J＝12.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝6.3，11.7Hz，1H)，3.86(2H，s)，8.17(s，1H)高分辨質譜(C10H14IN2O4，M+H)計算值352.9998實測值353.0007步驟31-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-甲氧羰基乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將無水二噁烷(6.7ml，通過堿性氧化鋁純化)脫氧。向該脫氧的無水二噁烷中加入45.1mg(0.201mmol)乙酸鈀(Ⅱ)、104.6mg(0.399mmol)三苯膦和556mg(5.49mmol)三乙胺。將該混合物在70℃攪拌40分鐘。然后向其中加入704mg(200mmol)1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮和丙烯酸甲酯(356mg，4.13mmol)，并將該混合物在70℃攪拌3小時。將反應混合物過濾，減壓下濃縮濾液。將混合物用硅膠色譜(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)純化得到458mg(1.48mmol，74%)標題化合物。該化合物為黃色固體，并具有下列數據1H-NMR(CD3OD)δ0.57(t，J＝5.4Hz，1H)，1.02(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H)，1.41-1.51(m，1H)，3.45(dd，J＝9.5，11.8Hz，1H)，3.53(d，J＝12.3Hz，1H)，3.78(d，J＝12.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.81(d，J＝14.2Hz，1H)，3.88(dd，J＝6.3，11.8Hz，1H)，4.01(d，J＝14.2Hz，1H)，6.96(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，8.12(s，1H)FAB質譜311(MH+)步驟41-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-羧基乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將216mg(0.694mmol)1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5[(E)-2-甲氧羰基乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮溶于1.5ml2N氫氧化鈉溶液中。將該溶液在室溫攪拌45分鐘，然后過濾。將濾液冷卻至0℃，并攪拌30分鐘，通過加入6N鹽酸將pH值調至pH2.0。過濾沉淀，然后用冷水洗滌，風干，然后在室溫下真空干燥過夜得到141mg(0.477mmol，69%)標題化合物。該化合物為白色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.41(t，J＝5.1Hz，1H)，0.82(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，1.23-1.33(m，1H)，3.46-3.61(m，4H)，3.65(d，J＝14.1Hz，1H)，3.82(d，J＝14.1Hz，1H)，4.57(2H，bs)，6.76(d，J＝15.8Hz，1H)，7.27(d，J＝15.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，11.5(bs，1H)FAB質譜297(MH+)步驟51-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將10.0mg(0.034mmol)1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-羧基乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮溶于183μl無水二甲基甲酰胺中，并向其中加入10.3mg(0.102mmol)碳酸氫鉀和6.8mg(0.038mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。室溫下攪拌2.5小時后，將混合物過濾，減壓濃縮濾液。將混合物用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化得到8.4mg(0.025mmol，75%)標題化合物。該化合物的1H-NMR譜和FAB質譜與實施例8制得的化合物完全相同。
實施例101-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-碘乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將61mg(0.171mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于3.9ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入45mg(0.170mmol)5-[(E)-2-碘乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、24mg(0.174mmol)碳酸鉀和38mg(0.144mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌1.5小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入0.52ml甲醇和1.0ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌20分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝7∶3)純化，得到11.2mg(29.6μmol，26%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.56(t，J＝5.4Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H)，1.38-1.48(m，1H)，3.45(dd，J＝9.6，12.3Hz，1H)，3.51(d，J＝12.3Hz，1H)，3.76(d，J＝12.3Hz，1H)，3.81(d，J＝14.6Hz)，3.88(dd，J＝5.6，12.3Hz，1H)，3.92(d，J＝14.6Hz，1H)，7.16(d，J＝14.7Hz，d)，7.34(d，J＝14.7Hz，1H)，7.80(s，1H)高分辨質譜(C12H16IN2O4，M+H)計算值379.0155實測值379.0156
實施例111-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-乙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將165mg(0.460mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于8.7ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入75mg(0.55mmol)5-乙炔基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、63.5mg(0.460mmol)碳酸鉀和122mg(0.460mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌18.5小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入3.7ml甲醇和1.8ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌20分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化，得到22.6mg(0.106mmol，23%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.56(t，J＝5.6Hz，1H)，1.01(dd，J＝5.6，8.7Hz，1H)，1.38-1.48(m，1H)，3.46(dd，J＝9.2，12.3Hz，1H)，3.51(d，J＝12.3Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.77(d，J＝12.3Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.7，12.3Hz，1H)，3.87(s，2H)，8.05(s，1H)高分辨質譜(C12H15N2O4，M+H)計算值251.1032實測值251.1027實施例121-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-(1-丙炔基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將70mg(0.195mmol)(1R，7R)-1-溴甲基-4，4-二苯基-3，5-二氧雜二環[5.1.0]辛烷溶于7ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入35mg(0.233mmol)5-(1-丙炔基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、28.5mg(0.206mmol)碳酸鉀和53mg(0.201mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌3小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入5ml甲醇和0.8ml1N鹽酸。在室溫下將混合物攪拌40分鐘后，減壓蒸餾除去其中的甲醇。通過加入碳酸鉀將其調節至pH4，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化，得到33.4mg(0.126mmol，61%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(CD3OD)δ0.55(t，J＝5.4Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.4，8.6Hz，1H)，1.36-1.46(m，1H)，2.03(s，3H)，3.46(dd，J＝9.3，12.0Hz，1H)，3.50(d，J＝12.3Hz，1H)，3.76(d，J＝12.3Hz，1H)，3.80(d，J＝14.3，1H)，3.86(dd，J＝6.2，12.0Hz，1H)，3.90(d，J＝14.3，1H)，7.87(s，1H)高分辨質譜(C13H17N2O4，M+H)計算值265.1188實測值265.1190實施例131-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-乙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將29.8mg(0.090mmol)1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮溶于0.9ml甲醇中，向其中加入2.77mg鈀炭(10%)并將混合物在氫氣氛下攪拌10小時。將混合物過濾，減壓濃縮濾液，并用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝9∶1)純化，得到22.9mg(0.090mmol，100%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據
1H-NMR(CD3OD)δ0.54(t，J＝5.4Hz，1H)，1.00(dd，J＝5.4，8.9Hz，1H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.36-1.46(m，1H)，2.37(dd，J＝1.1，7.5Hz，2H)，3.46(dd，J＝9.2，11.7Hz，1H)，3.49(d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(d，J＝12.0Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.87(dd，J＝6.0，11.7Hz，1H)，7.51(t，J＝1.1Hz，1H)高分辨質譜(C12H19N2O4，M+H)計算值255.1345實測值255.1359實施例141-[1′R，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將261mg(0.561mmol)對甲苯磺酸(1′R，2′S)-二(苯甲酰氧基甲基)環丙-1′-基]甲酯溶于5ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入121.7mg(0.561mmol)5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、78mg(0.561mmol)碳酸鉀和149mg(0.561mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌15小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入5.0ml甲醇鈉的0.1M甲醇溶液。在室溫下將混合物攪拌14小時后通過加入2N鹽酸其調至pH3，減壓蒸餾除去其中的甲醇用反相C18硅膠色譜(水∶甲醇＝2∶1)純化，得到25.6mg(0.077mmol，14%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(DMSO-d6)δ0.42(t，J＝5.4Hz，1H)，0.80(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)，1.20-1.30(m，1H)，3.24-3.37(m，2H)，3.50(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.61(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.61(d，J＝14.1Hz，1H)，3.77(d，J＝14.1Hz，1H)，4.50-4.59(m，2H)，6.81(d，J＝13.5Hz，1H)，7.23(d，J＝13.5Hz，1H)，7.91(s，1H)高分辨質譜(C12H16BrN2O4，M+H)計算值331.0293實測值331.0295
實施例151-[1′α，2′β-二(羥甲基)環丙-1′基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮的制備將475mg(0.960mmol)對甲苯磺酸(1′α，2′β)-二(苯甲酰氧基甲基)環丙-1′-基]甲酯溶于19ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入250mg(1.15mmol)5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、159mg(1.15mmol)碳酸鉀和227mg(1.15mmol)18-冠醚-6。在60℃攪拌12小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除去其中的不溶物。減壓濃縮濾液，并向其中加入89.8μl甲醇鈉的28%甲醇溶液和0.9ml甲醇。在室溫下將混合物攪拌30分鐘后，加入0.44ml1N鹽酸，減壓蒸餾除去甲醇。將混合物用硅膠色譜(二氯甲烷∶甲醇＝13∶1)純化，得到27.0mg(0.082mmol，9%)標題化合物。該化合物為無色固體并具有下列物理數據1H-NMR(DMSO-d6)δ0.50(t，J＝5.1Hz，1H)，0.58(dd，J＝5.1，8.8Hz，1H)，1.05-1.15(m，1H)，3.11-3.37(m，3H)，3.65-3.75(m，1H)，3.85(d，J＝14.6Hz，1H)，3.92(d，J＝14.6Hz，1H)，4.55(t，J＝5.4Hz，1H)，4.65(t，J＝5.4Hz，1H)，6.80(d，J＝13.7Hz，1H)，7.22(d，J＝13.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，11.48(bs，1H)高分辨質譜(C12H16BrN2O4，M+H)計算值331.0293實測值331.0313實施例16對于單純皰疹病毒的抗病毒活性采用中性紅染料吸收法(neutral red dye-uptake method)(J.Infect.Dis.148，868(1983))的改進方法測定所制得的化合物對于單純皰疹病毒抗病毒活性。
確切地說，在96井培養平板的井中的100μl體積的培養基中將所述化合物稀釋三倍，然后將60μlVero細胞(3×10 細胞/ml)的懸浮液分散在每個井中。在培養基中將HSV-l(Tomioka株)稀釋至約100TCID50/40μl，(通過在相同的染料吸收測定中事先滴定測得)，并向各井中加入40μl病毒懸浮液，在各平板中包括不含測試化合物和病毒(細胞對照)或不含細胞(空自對照)的對照井。在37℃5%CO2氣氛中培養3天后，將50μl中性紅染料(0.15%鹽水液，pH5.5)分散在各井中，在37℃將該培養物再培養45分鐘。通過用PBS漂洗除去未結合的染料。然后將被活細胞結合的染料洗提到100μl/井檸檬酸鹽-乙酸緩沖液(pH4.2，等體積的0.1M Sorensen檸檬酸鹽緩沖液和乙醇)中，測定該溶液540nm處的吸收。給定的細胞對照組的吸收為100%，空白對照組的吸收0%，并測定測試化合物50%吸收濃度(ID50)。各化合物的ID50值列于表1中。使用羥乙氧甲鳥嘌呤作對比化合物。

實施例17對于水痘-帶狀皰疹病毒的抗病毒活性采用蝕斑減少測定法(plaque reduction assay)測定測試化合物抗水痘-帶狀皰疹病毒的活性。使在6井平板中生長的人胚肺(HEL)細胞的融合單層受染上水痘-帶狀皰疹毒(Kawaguchi株)，使得各井可具有100個蝕斑單位。在37℃5%CO2氣氛中培養一小時后，除去接種物，并向其中加入3ml含有各種濃度測試化合物的維持液。繼續培養3天。培養后，將細胞固定并染色，用顯微鏡計數蝕斑的數目。與對照組相比，測定測試化合物的50%蝕斑減少濃度(PI50)。各化合物的PI50示于表2中。用羥乙氧甲鳥嘌呤作對比化合物。

實施例18注射劑和滴眼劑的制備將1g1-[1′S，2′R]-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮溶于600ml蒸餾水中，用Millipore過濾器過濾滅菌。將15g濾液放入20ml小瓶中并冷凍干燥，得到含25mg/小瓶該化合物的凍干制劑。
實施例19片劑的制備將10g1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮、40g乳糖、49g結晶纖維素和1g硬脂酸鎂充分混合，并用壓片機壓制成片劑。所述片劑含250mg/片該活性成份。
實施例20顆粒劑的制備將10g1-[1′S，2′R-二(羥甲基)環丙-1′-基]甲基-5-[(E)-2-溴乙烯基]-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮、90g乳糖、100g結晶纖維充分混合，用輥式壓制機壓制、成粉并過篩，得到20至80篩目顆粒。
本發明優點本發明化合物對水痘-帶狀皰疹病毒和單純皰疹病具有極佳的抗病毒活性，可望用作抗病毒劑。
權利要求
1.通式(Ⅰ)的環丙烷衍生物或其藥學上可接受的鹽 (Ⅰ)其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自代表氫原子或酰基；R3代表鹵原子、具有2至5個碳原子的烷基、三氟甲基、。2-鹵代烷基、1-鏈烯基、2-鹵代-1-鏈烯基或1-炔基。
2.按照權利要求1的環丙烷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是(E)-2-鹵代乙烯基。
3.包含有效量的按照權利要求1的環丙烷衍生物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
全文摘要
本發明公開了上面通式(I)環丙烷衍生物或其藥學上可接受的鹽以及含有它們作活性成分的抗病毒劑，該抗病毒劑對于水痘-帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒具有高藥效。式(I)中R
文檔編號C07D239/54GK1106392SQ9411748
公開日1995年8月9日 申請日期1994年10月21日 優先權日1993年10月21日
發明者大西智之, 辻尚志, 巖山聰, 奧西昌彥, 向井千賀, 關山隆顕 申請人:味之素株式會社