專利名稱：殺蟲(菌)劑及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種殺蟲(菌)劑及其中間體的制備方法。尤其是，本發明涉及一種2，3-二氫茚胺化合物優選立體異構體的主要制備方法(雖然不是唯一的方法)，這種優選的2，3-二氫茚胺化合物立體異構體主要可用于制備優選殺真菌的N-2，3-二氫茚基甲酰胺衍生物立體異構體。
申請號為0，280，275的歐洲專利(Mitsubishi Kasei公司)公開了具有如下通式的殺真菌的N-2，3-二氫茚基甲酰胺衍生物 其中R表示低級烷基，n是1-6之間的一個整數，A表示各種任意取代的雜環基團。
編號為92-54173的日本特許公報(Mitsabishi kasei公司)公開了一種具有較高殺真菌活性的光學活性的N-2，3-二氫茚基噻唑甲酰胺以及它的制備方法。公開的具體化合物是4-甲基-N-(3R-1，1，3-三甲基-2，3-二氫茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺。制備這種化合物的方法包括光學拆分的4-甲基-N-(1，1，3-三甲基-2，3-二氫茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺，例如應用分離光學異構體的層析柱。上述方法的結果是優選的對映異構體可能相對較低。
本發明的根據是發現了一種制備2，3-二氫茚胺化合物的新方法。這種2，3-二氫茚胺化合物可以用來制備優選的殺真菌N-2，3-二氫茚基甲酰胺衍生物立體異構體。
按照本發明的第一內容是提供一種制備具有如下通式Ⅰ的2，3-二氫茚胺化合物的方法， 其中R1表示一個任意取代的烷基，R2、R3和R4分別表示氫原子或任意取代烷基。這種方法包括氫化通式Ⅱ的化合物和隨后產物重排反應和衍生化反應。
其中R1、R2、R3和R4與上述意義相同，R5和R6分別表示鹵原子、羥基、硝基、氰基、任意取代烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷羧基或烷基氨基(假定R5和R6表示不同的原子和基團)。
因為在制備通式為Ⅰ的化合物過程中化合物Ⅰ的優選立體異構體占優勢，所以這種方法是先進的。并且認為這是由通式為Ⅱ的化合物中R5R6CH-基團的的手征性引起的。在通式為Ⅱ的化合物中R5R6CH-基團的一種構型相對占優勢。較好地通式為Ⅱ的化合物基本上含有R5R6CH一基團的單一構型。
一般來說，當這里描述任何部分包括一個烷基，這個烷基可以是直鏈的或是支鏈的。適當地含有1至4個碳原子，適當的例子是甲基、乙基和丙基。當任何基團指定為任意取代的，選擇的取代基可以是在開發殺蟲(菌)劑化合物和/或在為影響這類化合物的結構/活性、持久性、滲透性或其他性質而修篩這些化合物過程中通常使用的任何取代基。關于這里定義的包含一個任意取代的烷基或亞烷基的部分，這些取代基的具體例子包括鹵素(特別是氟、氯或溴原子)、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基以及C1-4烷氨基。然而烷基部分較好是未取代或鹵代的，亞烷基部分較好是未取代的或僅被烷基取代的。
在本說明書中“占優勢的”這個術語是指超過50%、較好是超過60%。
R1表示未取代烷基，R1較好地表示C1-2烷基，更好地R1表示甲基。
R2較好是表示氫原子或C1-2烷。更好是R2表示氫原子。
R3和R4較好是分別表示氫原子或C1-2烷基。R3和R4更好是表示C1-2烷基。在這種情況下R3和R4最好是甲基。
R5較好是表示一個任意取代的C1-6烷基，R5更好是表示C1-4烷基，在這種情況下R5最好是表示甲基。
R6較好是表示鹵原子、羥基或任意取代的烷氧基、烷氧碳基和鏈烷羰酸基，R6更好是表示鹵素原子(特別是氯原子)、羥基或C1-6鏈烷羧酸基。R6最好是表示氯原子或羥基、乙酸基。
在上述的氫化步驟中，氫化上述的通式為Ⅱ的化合物，形成通式為Ⅲ的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述相同。
上述氫化步驟的反應物和反應條件較好是導致主要形成上述的通式為Ⅲ的化合物的優選非對映形。
上述通式為Ⅱ的化合物的氫化反應較好是在異相催化劑存在下進行。上述異相催化劑較好是過渡金屬催化劑，最好是鈀/碳催化劑。氫化反應較好地在有機溶劑存在下進行，所述溶劑較好地是極性的。優選的溶劑是醇類或低級鏈烷羧酸采用甲醇或乙酸是特別優選的。氫化反應較好地采用氫氣進行。
較好的是在室溫和常壓下進行氫化反應。在氫氣氛下以及在一段較長的時間內適當地攪拌包含上述通式為Ⅱ的化合物的溶液和上述異相催化劑。氫化反應后，除去催化劑(適當地經過濾)，用常規方法分離出通式為Ⅲ的化合物。
接著為了制備通式為Ⅰ的化合物較好是促使上述通式為Ⅲ的化合物發生重排和衍生化作用(例如水解)。這種處理方法較好是包括將通式為Ⅲ的化合物慢慢加入到強酸中。它的最初步驟可能導致形成通式為Ⅳ的中間產物。這個中間產物不需分離。
通過向反應混合物中加入水和弱酸(如鏈烷酸(乙酸))水解通式為Ⅳ的化合物。然后適當地加熱反應混合物，接著用常規方法從反應混合物中分離出所需的通式為Ⅰ的化合物。
可以理解上述通式為Ⅲ的化合物至少有二個手性原子，即帶有R1基的C-4原子和R5R6CH-的碳原子，因此上述的化合物具有不同的非對映體形式。已經發現在由通式為Ⅲ的化合物較變為通式為Ⅰ的化合物的過程中一般保持其立體異構體構型。例如在優選實施例中(其中R1、R3和R4表示甲基，R2表示氫原子，R5和R6與本說明書中其他的說明相同)已經發現在本方法中制備的通式為Ⅲ化合物的非對映純度產生具有相同對映純度的通式為Ⅰ的化合物。
同樣，在第一方面的方法中通過使用帶有一定手征性的R5R6CH-基團的通式為Ⅱ的化合物和通過立體選擇氫化通式為Ⅱ的化合物，可以控制通式為Ⅲ的化合物的立體化學從而導致形成通式為Ⅰ的化合物。結果使它主要形成一種優選的立體異構體。例如，在如上所述的優選實施例(R1、R3和R4表示甲基，R2表示氫原子)可以控制反應，結果導致主要形成通式為Ⅰ化合物的一種優選對映異構體。
通過通式為Ⅴ的化合物和通式為Ⅵ的化合物反應可以制備通式為Ⅱ的化合物。其中優選的對映異構體占優。
其中R5和R6與上述相同，L1是離去基團。
其中R1、R2、R3和R4與上述意義相同。
L1可以是鹵原子(特別是氫原子)、羥基、疊氮基、烷氧基、任意取代的苯氧基或烷基羧酸基。上述的通式為Ⅴ的組合物較好是酸酐，其中L1表示具有如下通式的基團，
其中R5和R6與上述意義相同;或L1是具有如下通式的基團 其中R7、R8和R9分別表示氫原子，任意取代的烷基、鏈烯基、炔基或苯基，R7、R8和R9較好是表示甲基。
在優選實施例中，上述通式Ⅴ的化合物表示L-(+)-乙酸基乙酸或S-(-)-2-氯丙酸的酸酐。通式Ⅴ的化合物是市售的和/或用常規方法可以制備的。
用常規方法可以制備通式為Ⅵ的化合物。
上述通式為、Ⅲ和Ⅳ的化合物被認為新型的和這些化合物本身，以及制備這些化合物的方法構成了本發明的另一方面。
通式Ⅰ的化合物可以和具有如下通式的化合物反應， 其中L2表示離去基團，A表示具有如下通式的基團;
其中X表示鹵原子、甲基或三氟甲基，Y表示氫原子、鹵原子、低級烷基、氨基、巰基或低級烷硫基;R11表示甲基或三氟甲基，R12和R13分別表示氫原子和甲基。上述反應的目的在于制備殺蟲(菌)劑的，尤其是殺真菌劑的化合物，其通式如下 L2較好是鹵原子(尤其氯原子)、或為羥基、疊氮基、任意取代酚基、鏈烷羧酸基或鏈烷氧羰基，更為優選的L1更好是烷氧基，A較好是具有如下通式的基團;
其中X和Y與上述意義相同。
A更好是通式為如下的基團， 可以用類似于編號92-54173的日本特許公報中描述的方法進行通式為Ⅰ和Ⅶ化合物間的反應。在制備通式為Ⅷ的化合物時，較好在一種溶劑中把反應物混合在一起。優選的溶劑包括一種醇和堿金屬醇鹽。反應較好在升高溫度下、適當地在回流溫度下進行，用常規方法可以分離所需產物。
當經第一方面的方法的本身制備時本發明可以擴展到制備通式為Ⅰ的化合物。
按照本發明的第二方面提供了一種如上所述的通式為Ⅷ化合物的制備方法，這個方法包括將如上所述的通式Ⅰ化合物和如上所述的通式Ⅶ化合物進行反應。
當經本發明本身的第二方面制備時，本發明可以擴展到通式Ⅷ化合物。
在優選實施例中，在由第一方面方法制備的通式Ⅰ化合物中，R1表示甲基，R2表示氫原子，R3和R4都表示甲基。R1基所連的C-3原子較好是“R”構型(左旋)占優。
參照如下實施例進一步描述本發明。
實施例1制備 4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氫化茚[富集3R-4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氫化茚立體異構體][通式Ⅰ的化合物中R1＝甲基;R2＝H;R3＝R4＝甲基]A路線1ⅰ)制備1-(2S-2-氯丙酰)-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉[通式Ⅱ化合物中R1＝甲基;R2＝氫;R3＝R4＝甲基;R5＝甲基;R6＝氫原子]向S-(一)-2-氯丙酸(10.3g，95mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液中加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(9.83g，47.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，濾去N，N′-為環己基脲付產物，濃縮溶液得到酸酐粗產物(相產物不需進一步提純就可直接使用)，酸酐粗產物和1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(6.5g，37.5mmol)進行混合，在氮氣氛下在100-105℃溫度間把混合物加熱8小時。冷卻后，產物溶于乙醚中，并進行回洗(用2×5N HCl，按著用碳酸氫鈉)，干燥后除去溶劑得到酰胺(9.9g氣相色譜測定純度為89%，產率為80%NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48，1.55，2.05，2.06(3H，s)，1.67(3H，d，J＝7Hz)，4.74(1H，q，J＝7Hz)，5.52(1H，s)，6.83(1H，bd)，7.1-7.3(3H，m).
加入手性溶劑化劑[(一)-2，2，2-三-氟-1-(9-蒽基)乙醇)顯示酰胺產物是分別由2S/2R異構體組成的3/1對映異構體混合物。
質譜M+，263/265(3/1)。
ⅱ)制備1-(2-氯丙酰基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉[在通式Ⅲ化合物中R1＝甲基;R2＝H;R3＝R4＝甲基;R5＝甲基;R6＝氯原子]由A(ⅰ)所制備的化合物(2g)的甲醇溶液(25ml)中含有5%Pd/c催化劑(0.2g)。在室溫和常壓下，在氫氣氛下將此溶液攪拌15小時。濾去催化劑，除去溶劑后得到四氫喹啉，粗產率84%。
經氣相色譜分析產物的非對映體比率和起始產物的對映體純度，這個產物是分別由(4R，2S)、(4S，2R)、(4S，2S)和(4R，2R)異構體組成的，比例為15/5/3/1的混合物。
NMR(CDCl3);[4R，2S or 4S，2R 異構體]δ(ppm)1.34，1.54(3H，d，J＝Hz)，1.52，1.63(3H，s)，2.72(1H，m)，4.58(1H，q，J＝Hz)，6.70(1H，bd)，7.1-7.3(3H，m).δ(ppm)1.33，1.69(3H，d，J＝7Hz)，1.48，1.67(3H，s)，2.82(1H，m)，4.75(1H，q，J＝7Hz)，7.1-7.3(3H，m).
ⅲ)制備4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氫化茚。
向98%硫酸中(2ml)加入由A(ⅱ)中制備的化合物(1.7g)，并在50-60℃溫度間加熱30分鐘。在小心地加入2ml水和0.5ml乙醇后，將反應混合物回流3小時。經堿化(NH3水溶液及萃取至乙醚中，分離出氨基二氫化茚產物。產量1.1g(二步總產率為83%)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24，1.35(3H，s)，1.37(3H，d，J＝Hz)，1.65(1H，dd，J＝6，12Hz)，2.23(1H，dd，J＝9，12Hz)，3.26(1H，m)，3.64(2H，bs)，6.51(1H，d，J＝7Hz)，6.62(1H，d，J＝7Hz)，7.06(1H，t，J＝7Hz).
加入手性溶劑化試劑[(一)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇]顯示產物是分別由R和S對映體組成的，比例為2/1的混合物。(經高場甲基信量的積分而確定的，R異構體的信號在S異構體信號的低場一側共振物)。
B、路線2ⅰ)制備1-(2S-2-乙酸基丙酰基)-1，2-2氫-2，2，4-三甲基喹啉[在通式Ⅱ的化合物中R1＝甲基、R2＝H、R3＝R4＝甲基、R5＝甲基、R6＝AC)室溫下在L(+)-乙醇基乳酸(72g，0.55moles)四氫呋喃(500ml)溶液中加入1.3-二環己基碳化二亞胺(DCC.56g、0.27moles)四氫呋喃(150ml)溶液并攪拌1.5小時。濾去固體付產物脲并除經閃蒸以除去濾液中溶劑。加入1.2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(38g、0.22moles)，將混合物在100℃溫度加熱8小時。產物在乙醚/水中進行分配。回流有機相(5HCl、然后碳酸氫鈉)、干燥(MgSO4)后除去溶劑得到油狀酰胺產物(59g、氣相色譜測定顯示產物純度為87%，產率為81)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.25，1.64，2.02，2.09(3H，s)，5.51(1H，s)，5.64(1H，q，J＝7Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.38(1H，bd).
ⅱ)制備1-(2-乙酸基丙酰基)-1，2，3，4-四氫-2，2-4-三甲基喹啉[通式Ⅲ化合物中R1＝甲基、R2＝H、R3＝R4＝甲基、R5＝甲基、R6＝OAC]在含有5%鈀/碳催化劑(3g)的乙酸(250ml)中加入由B(ⅰ)制備的化合物(58g、Gc測定純度87%、0.175moles)。在室溫和常壓下對此混合物加氫8小時。共吸收3.3升氫氣。濾去催化劑，除去濾液中溶劑。在甲苯/碳酸氫鈉間進行分配。用閃蒸除去溶劑后得到油狀的還原酰胺產物(57g、氣相色譜測定純度為91%，產率100%)。NMR/GC分析表明非對映異構體比率為70/30。
(主要異構體4R，2S)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.11，1.33(3H，d，J＝7Hz)，1.15(1H，t，J＝12Hz)，1.46，1.63，2.16(3H，s)，1.85(1H，dd，J＝3，12Hz)，2.68(1H，m)，5.62(1H，q，J＝7Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.55(1H，m).
ⅲ)制備4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氫化茚在25-60℃溫度間在45分鐘內把B(ⅱ)中制備的乙酸鹽化合物(55g、GC測定純度為91%、0.172moles)加入至98%硫酸(50ml)中(反應放熱)。在60℃繼續攪拌30分鐘后，小心滴加乙酸(10ml)水(50ml)溶液。此混合物在100℃加熱3小時。加入汽油(60/80b.p.100ml)，用35%氨水(150ml)將此混合物堿化至PH＝9。分離有機相，干燥(MgSO4)以及閃蒸除去溶劑后得到所需產物(22.6g、GC測定純度92%，產率69%)。使用手性溶劑化劑[(一)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇]的NMR分析表明是對映體比例為70/30的混合物[(-)-異構體較多。
實施例2制備4-甲基-N-(1，1，3-三甲基-2，3-二氫化茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺[富集4-甲基-N(3R-1，1，3-三甲基-2，3-二氫化茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺立體異構體)在類似于編號為92-54173日本特許公報中描述的條件下將實施例1中制備4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氫茚和4-甲基噻唑-5-羧酰氯反應制取。
實施例3農藥殺蟲(菌)劑已經發現實施例2中制備的化合物是有殺菌作用。另外，也已發現3R對映異構體的殺菌活性比3S對映異構體的殺菌活性要高。
權利要求
1.一種制備具有用通式Ⅰ的2，3-二氫茚胺化合物的方法， 其中R1表示任意取代的烷基，R2、R3和R4分別代表氫原子或任意取代烷基，其特征在于這種方法包括如下步驟，氫化通式Ⅱ的化合物，然后產物進行重排和衍生化， 通式Ⅱ中R1、R2、R3和R4與上述意義相同，R5和R6分別表示鹵素原子、羥基、硝基或氰基、任意取代的烷基、烷氧基、烷氧羰基、鏈烷羧酸基或烷氨基(假定R5和R6表示不同的原子和基團)。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于R1、R3和R4表示甲基，R2表示氫原子。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于R5表示C1-6烷基，R6表示氯原子、羥基或C1-6烷羧酸基。
4.如上述權利要求所述的方法，其特征在于在上述氫化步驟中氫化上述通式Ⅱ化合物形成通式Ⅲ中間體化合物。 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述意義相同。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于處理上述通式Ⅲ化合物以形成通式Ⅳ中間體化合物。 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述意義相同。
6.一種如任何上述權利要求的本身敘述了通式Ⅱ中間體化合物。
7.一種制備和權利要求6中所述的通式Ⅱ中間體化合物的方法，其特征在于，它包括將通式Ⅴ和通式Ⅵ化合物進行反應。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述意義相同，L1是離去基團。
8.一種如權利要求4本身所述的通式Ⅲ中間體化合物。
9.一種制備如權利要求8所述的通式Ⅲ中間體化合物的方法。其特征在于它包括氫化如上述權利要求中任一項所述的通式Ⅱ化合物。
10.一種如權利要求5本身中所述的通式Ⅳ中間體化合物。
11.一種如權利要求10所述的制備通式Ⅳ中間體化合物的方法，其特征在于它包括使如權利要求4所述的通式Ⅲ化合物重排的步驟。
12.一種制備通式Ⅷ化合物的方法，其特征在于 它包括使按1-5權項中方法制備的通式Ⅰ化合物與通式Ⅶ化合物反應， 其中L2表示離去基團，A表示具有如下通式的化合物類， 其中X表示鹵原子、甲基或三氟甲基;Y表示氫原子、鹵原子、低級烷基、氨基、巰基或低級烷硫基;R11表示甲基或三氟甲基;R12和R13分別表示氫原子或甲基。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于A表示上述通式Ⅷ化合物中具有如下通式的基團。
14.一種通式Ⅰ的化合物，其特征在于它由權利要求1至5的本身中任何一項所要求的方法制備。
15.一種通式Ⅷ和化合物，其特征在于它由權利要求12或13本身所要求的方法制備。
16.一種制備通式Ⅰ化合物的方法，一種通式為Ⅱ的中間體化合物，一種制備通式Ⅱ中間體化合物的方法，一種通式為Ⅲ的中間體化合物，一種制備通式Ⅲ中間體化合物的方法，一種通式為Ⅳ的中間體化合物，一種制備通式Ⅳ中間體化合物的方法，按該方法制備的通式為Ⅰ的化合物，一種制備通式Ⅷ化合物的方法和按該方法制備的通式Ⅷ化合物，每一方面都與前文參照實施例而作的說明實質相同。
全文摘要
本發明公開一種制備通式I的2，3-二氫茚胺化合物的方法，這種方法包括氫化通式II化合物，隨后使產物發生重排和衍生化。通式I化合物可用于制備殺菌的N-2，3-為氫茚基甲酰胺化合物的優先立體異構件。
文檔編號C07D277/20GK1108239SQ9411748
公開日1995年9月13日 申請日期1994年10月22日 優先權日1993年10月22日
發明者P·H·布賴納 申請人:殼牌國際研究有限公司