專利名稱：4-吡啶甲胺衍生物的制備的制作方法
技術領域：
本發明是一種化合物的生產方法，確切地說，是由4-氰基吡啶與亞胺(又稱席夫堿)反應合成4-吡啶甲胺衍生物的制備方法。
4-吡啶甲胺衍生物是一類具有生理活性的物質，可作為藥物或合成藥物的中間體(例如中樞神經抑制劑、鎮痛藥和消炎藥；抗心律不齊藥和降血壓藥；鎮咳藥；減食欲藥及抗組胺藥等)和農藥或合成農藥的中間體(例如殺蟲劑、殺菌劑、除莠劑、水中雜草生長抑制劑和植物生長調節劑等)。這類化合物的合成方法主要有下面幾種(1)用4-吡啶苯甲酮為原料，與羥胺作用合成肟，后者經還原可得4-(α-氨基證芐基)吡啶[例如E.Niemers，R.Hiltrnann，Synthesis 1976，(9)，593]，如再用鹵代勞烴進行N-勞基化反應，可得到4-吡啶甲胺的仲胺衍生物。(2)用4-比啶甲醛為原料，與苯胺作用可得到4-吡啶亞甲基苯胺[例如A.E.Siegrist et al.，Helv.Chim.Acta 1980，63(5)，1311]，如將后者還原得到的N-苯基-4-吡啶甲胺通過與烷基鋰及鹵代勞烴反應，可得到如(1)所述的帶不對稱碳原子的仲胺。(3)從4-氰基吡啶出發，與苯胺縮合得到的N-苯基-4-吡啶脒，經還原可得到N-苯基-4-吡啶甲胺[例如J.F.Boyer et al.，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C1979，289(4)，369]，后者如再按(2)法進行反應，亦可得最終產品。在已有的這些4-吡啶甲胺衍生物的制備方法中，不但制備方法較復雜，而且有些方法其原料很難得到，價格昂貴，使這類衍生物在實用上受到很大的限制。
本發明的目的是提供一種合成4-吡啶甲胺衍生物的簡便方法。本發明的制備方法，使用的原料是較易得到的4-氰基吡啶和亞胺類化合物，其特征是在無水無氧溫和條件下，在有機醚類溶劑中，加入金屬鈉，使4-氰基吡啶與亞胺發生脫氰基氨烴基化反應，一步合成4-吡啶甲胺衍生物，其反應按下式所示 式(1)中R，R′為芳基和取代芳基。
具體地說本發明的方法是在脫水脫氧的氮氣保護下，在適當的醚類溶劑中，依次加入金屬Na、4-氰基吡啶和亞胺，在-10°～50℃溫度下攪拌反應到金屬Na消失，加水水解后分離出有機層，水層用CH2Cl2抽提數次，合并到有機層中，用K2CO3干燥后蒸去溶劑，產物從母液中結晶析出，過濾，即可得到4-吡啶甲胺衍生物；或者將粗產物經哇膠柱層析，用石油醚、乙醚等混合溶劑沖洗，得到最終的純化產品。
在本方法中所用的有機醚類溶劑，例如可用四氧呋喃、乙醚、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧乙烷中一種或上述幾種醚類的混合物。適當的反應溫度為-10～50℃，最佳反應溫度視所用溶劑不同而異。
金屬鈉和亞胺的用量如反應式(1)反示，應當和反應物4-氰基吡啶成2∶1∶1當量比，但為了使反應進行完全和產品易于分離，通常金屬鈉的當量數應為4-氰基吡啶成2.5～3.5倍。為使反應充分進行，控制一定的反應時間是必要的，通常反應應當進行8～12小時。
反應物亞胺RCH＝NR′，其中R、R′為芳基或以代芳基(取代基為CH3、C2H5、F、Cl、CF3、N(CH3)2和OCH3等；R與R′可以是相同的，也可以是不同的基因。
用本發明的方法，當亞胺為N-亞芐基苯胺、N-甲基亞芐基-甲基苯胺、N-亞芐基-乙基苯胺、N-氯亞芐基-氯苯胺、N-亞芐基-三氟甲基苯胺、N-亞芐基-氟苯胺、N-甲氧基亞芐基-甲氧基苯胺、N-二甲氨基亞芐基-二甲氨基苯胺、N-亞芐基聯苯胺、N-亞芐基萘胺、N-亞芐基芴胺時，可相應制備出α，N-二苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-乙苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(氯苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-(三氟甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-氟苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲氧基苯基)-4-吡啶甲胺、α，N-二(二甲氨基苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-萘基-4-吡啶甲胺和α-苯基-N-芴基-4-吡啶甲胺。
下面對本發明的制備方法利用實例給予進一步說明實例1α，N-二苯基-4-吡啶甲胺的合成在脫水脫氧的氮氣保護下，將0.6克鈉片(26mmol)和1.3克4-氰基吡啶(12.5)mmol)，在攪拌下先后加入到40ml四氫呋喃中(溫度0～10℃)，待反應溶液出現顏色后(約需2～3分鐘)，再加入2.26克N-亞芐基苯胺(12.6mmol)，直到所有的鈉反應完為止(約需8～12小時)，然后加入20ml水水解，分出有機層，水層用二氯甲烷抽提3～4次(每次15～20ml)，合并有機層，用無水碳酸鉀干燥后，蒸去溶劑，母液放置過夜即析出無色針狀結晶，重2.9克，經核磁、紅外和質譜等鑒定為α，N-二苯基-4-吡啶甲胺，產率89％，M.P.99.5～100.5℃。C18H16N2計算值C，83.08；H，10.77％，實測值C，83.36；H，6.08；N，10.58％。
實例2α-苯基-N-(對乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成在脫水脫氧的氮氣保護下，將0.5克鈉片(22mmol)和1.06克4-氰基吡啶(10mmol)，在攪拌下先后加入到25ml四氫呋喃中(溫度-5～0℃)，待反應溶液出現顏色后，再逐漸加入2.1克N-亞芐基-對乙基苯胺(10mmol)，反應半小時后，命名反應溫度逐漸上升到室溫，繼續攪拌5小時，然后補加0.25克鈉片(11mmol)，再攪拌半小時，放置過液，次日如例1所述方法進行處理，不過粗產物通過硅膠柱純化[石油醚、乙醚和丙酮(5∶3∶0.4)混合溶劑為沖洗劑]，得產品1.88克，產物為α-苯基-N-(對乙基苯基)-4-吡啶甲胺，產率65％，M.P.115.0～115.5℃。C20H20N2計算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。實測值C，83.72；H，3.10；N，9.64％。
實例3α-苯基-N-(鄰乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用N-亞芐基-鄰乙基苯胺代替例2中的N-亞芐基-對乙基苯胺外，其它原料及加入量，反應條件和處理過程均與例2相同。產物為α-苯基-N-(鄰乙基苯基)-4-吡啶甲胺，產率61％，M.P.61.0～62.5℃。C20H20N2計算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。實測值C，83.41；H，7.20；N，9.45％。
實例4α-苯基-N-(間乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用N-亞芐基-間乙基苯胺代替例2中的N-亞芐基-對乙基苯胺外，其它原料及加入量，反應條件和處理過程均與例2相同。產物為α-苯基-N-(間乙基苯基)-4-吡啶甲胺，產率72％，M.P.107.5～108.5℃。C20H20N2計算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。實測值C，83.15；H，6.91；N，9.45％。
實例5α-苯基-N-(間三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用2.5克N-亞芐基-間三氟甲基苯胺(10mmol)代替例2中的N-亞芐基-對乙基苯胺外，其它原料及加入量，反應條件和處理過程均與例2相同。產物為α-苯基-N-(間三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺，產率70％，M.P.123.0～124.0℃。C19H15F3N2計算值C，69.51；H，4.60％，N，8.53％。實測值C，69.25；H，4.52；N，8.27％。
實例6α-對甲氧基苯基-N-(間三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用2.78克N-(對甲氧基)亞芐基-間三氟苯胺(10mmol)代替例2中的N-亞芐基-對乙基苯胺外，其它原料及加入量，反應條件和處理過程均與例2相同。產物為α-對甲氧基苯基-N-(間三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺，產率72％，M.P.147.0～148.0℃。C20H17F3NO計算值C，67.03；H，4.78％，N，7.82％。實測值C，66.91；H，4.62；N，7.61％。
從以上實例可見，利用本發明的方法，可以方便地獲得各種4-吡啶甲胺衍生物。同現有方法相比，不但反應條件溫和，過程簡單，易于控制，且產率較高，純度好。
權利要求
1.一種化合物4-吡啶甲胺衍生物的制備方法，其特征是在無水無氧、有機醚類作溶劑的條件下，加入金屬鈉，使4-氰基吡啶與亞胺發生脫氰基氨烴基化反應，一步合成4-吡啶甲胺衍生物。
2.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應物亞胺是由下式表示RCH＝NR′其中R、R′為勞基或以代勞基(取代基為CH3、C2H5、F、Cl、CF3、N(CH3)2和OCH3等；R與R′可以是相同的，也可以是不同的基團。
3.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應物金屬鈉、亞胺和4-氰基吡啶的化學當量比應為2.5～3.5∶1∶1。
4.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于有機醚類溶劑是指乙醚、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧乙烷中一種或上述幾種醚類的混合物。
5.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應溫度為-10～50℃，反應時間為8～12小時。
全文摘要
一種4-吡啶甲胺衍生物的制備方法，是由4-氰基吡啶在金屬鈉作用下，在適當的醚類溶劑中，與亞胺發生脫氰基氨烴基化反應，一步合成產物。這種方法反應條件溫和，反應過程簡單，產率高。
文檔編號C07D213/04GK1114311SQ9411035
公開日1996年1月3日 申請日期1994年6月30日 優先權日1994年6月30日
發明者曾憲謀, 蔡家強, 陳希文, 蔣筱筠, 顧以健 申請人:中國科學院大連化學物理研究所