專利名稱：制備2-氯-5-烷氨基甲基吡啶的方法
技術領域：
本發明涉及新的制備2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶類化合物的方法。
已知當使2-氯-吡啶-5-甲醛先與烷基胺反應，然后在第二步中將所得烷亞氨基化合物用氫化劑如硼烷鈉(Sodium boranate)處理時，便得到了2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶酮(參見EP-A-302389)。
此外已知通過2-氯-5-氯甲基吡啶與甲胺反應可以獲得2-氯-5-甲氨基甲基吡啶(參見EP-A-366，085，EP-A-376279，GB-A-2，228，003，EP-A-425030)。
然而，兩種已知的合成方法中可達到的產品收率和質量不總是令人滿意的。
現已發現，用下述方法可以非常好的收率和高純度得到通式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶，
式中R代表烷基，所述方法包括，在20℃-200℃之間，適當時在稀釋劑存在下，使式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶與甲酸反應，
然后不分離中間體(就地)在0℃-100℃之間，適當時在酸接受體存在下，適當時在催化劑存在下，以及適當的在稀釋劑存在下，使在該方法中形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基-吡啶與式(Ⅳ)的烷化劑反應，
式中X代表囟素或基團-O-SO2-O-R，R具有上述意義，最后，在20℃至回流溫度下，適當時在蒸掉揮發性組分之后，使如此形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨基甲基)-吡啶與堿金屬氫氧化物水溶液反應，
式中R具有上述意義。
令人驚奇的是，本發明的方法雖然涉及三步反應，不分離中間體，因而不純化中間體，但是以非常好的收率和高純度得到了式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶。
本發明方法的反應過程可用例如下列反應式概括
本發明的方法優選涉及下列式(Ⅰ)化合物的制備，即式(Ⅰ)中R代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
按照本發明的方法制備的式(Ⅰ)化合物特別是其中R代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基的那些化合物。
被用作起始化合物的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶是已知的(參見EP-A-391205)。
在第一步反應中所形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶迄今為止文獻中沒有報道，是未知的。作為一類新化合物，它們是本專利申請的一個目的。
式(Ⅳ)提供了作為第二步反應的起始物的烷化劑的一般定義。在式(Ⅳ)中，X優選為氯、溴或碘，或基團-OSO2-OR，R優選為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在式(Ⅳ)中，X特別是代表溴或碘，或基團-O-SO2-O-R，R特別是代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基。
式(Ⅳ)起始物是已知的用于合成的有機化學品。
在第二步反應中形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨甲基)-吡啶迄今為止文獻中沒有報道，是未知化合物。作為新的化合物，它們是本專利申請的一個目的。
在式(Ⅴ)中，R優選代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基。
本發明方法的第一步反應優選在稀釋劑存在下進行。用于此目的的合適的稀釋劑實際上是所有的有機溶劑。這些溶劑優選包括脂肪族的和芳族的、任意囟代的烴類如己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、氯苯和鄰二氯苯，以及醚類如甲基叔丁基醚和甲基叔戊基醚。作為稀釋劑，特別優選甲苯。
在本發明方法的第一階段即式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶形成階段的反應溫度可在相當寬范圍內變化。該過程通常在20℃-200℃、優選50℃-150℃的溫度范圍內進行。
本發明方法一般在大氣壓力下進行。但是，也可以在0.1巴和10巴之間的加壓或減壓下進行。
對于進行本發明方法的第一階段，每摩爾式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶使用1-2摩爾、優選1.1-1.5摩爾的甲酸。
通常在室溫下將2-氯-5-氨甲基吡啶、甲酸和稀釋劑混合，然后將混合物加熱至沸，直到反應完全。優選是同時用脫水器除去形成的水。當反應液冷卻至室溫時，將其直接用于本發明方法的第二步。
本發明方法的第二階段即式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基氨基甲基-吡啶的形成優選在酸接受體存在下進行。
可用于此目的的酸接受體是所有的常規用于該類型反應的酸結合劑。下述物質是比較合適的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣;堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀及碳酸鈣;堿金屬乙酸鹽和乙酸鈉和乙酸鉀;堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、異丁醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、丁醇鉀、異丁醇鉀和叔丁醇鉀;還有堿性含氮化合物如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丁胺、二環己胺、乙基二異丙胺、乙基二環己胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-乙基吡啶、4-乙基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
作為酸接受體，特別優選堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉和氫氧化鉀，優選20%-50%的水溶液。
適當時，本發明方法的第二階段(式(Ⅴ)化合物的形成)在催化劑存在下進行。用于此目的的合適的催化劑具體地講是所謂的相轉移催化劑，例如，氯化三乙基芐基銨(TEBA)、氯化三甲基芐基銨、氯化三甲基十六烷基銨、氯化三辛基甲基銨、溴化四丁銨和硫酸氫四甲銨。本發明方法的第二階段的反應溫度可在相當寬的范圍內變化。通常，該過程在0℃-100℃、優選10℃-80℃的溫度范圍內進行。
對于進行本發明方法的第二階段，相對于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-2摩爾、優選1.1-1.5摩爾的式(Ⅳ)的烷化劑。
用催化劑和式(Ⅳ)的烷化劑處理由第一步得到的反應液，適當時加入另外的稀釋劑;然后慢慢地計量加入酸接受體，攪拌反應混合物直到反應完全;隨后濃縮混合物。留下的殘留物直接用于進行最后一步反應。
本發明方法的第三階段即制備式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶用堿金屬氫氧化物水溶液進行。優選使用10%-50%的堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。
本發明方法第三階段的反應溫度可在相當寬的范圍內變化。通常，該過程在20℃至回流溫度、優選50℃至回流溫度下進行。
對于進行本發明方法的第三階段，相對于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-5摩爾、優選1.5-2.5摩爾的堿金屬氫氧化物。
將由第二階段得到的主要含有式(Ⅴ)中間體的殘留物用堿金屬氫氧化物水溶液處理，然后將混合物在所要求的反應溫度下攪拌，直至反應完全。
可以按常規方法進行后處理。例如，使混合物冷卻，然后用實質上與水不相混溶的有機溶劑如甲苯提取，適當時在干燥后，通過減壓蒸餾小心地從提取液中除去溶劑。可以按常規方法進一步純化留下的主要含有式(Ⅰ)產物的殘留物，或直接將其用于進一步反應。
按本發明的方法制備的式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基吡啶可用作殺蟲劑的中間體(參見EP-A 302389、EP-A-366085、EP-A-376279)。
制備實施例實施例1
將21.5g(0.15mol)2-氯-5-氨甲基吡啶、8.3g(0.18mol)甲酸和90ml甲苯的混合物在脫水器中加熱煮沸1小時，然后將混合物冷至室溫(大約20℃)，加入0.5g氯化三乙基芐基銨及22.7g(0.18mol)硫酸二甲酯在70ml甲苯中的溶液、然后慢慢地計量加入30g(0.75mol)氫氧化鈉在65ml水中的溶液，再在20℃將反應混合物攪拌30分鐘，然后蒸掉甲苯。再向殘留物中加入12g(0.3mol)氫氧化鈉在48ml水中的溶液，將混合物回流2小時。冷卻后，用2×100ml甲苯提取混合物，合并有機提取液，用硫酸鈉干燥，過濾。先在水泵減壓下蒸餾，再在油泵減壓下蒸餾，小心地從濾液中除去溶劑。
以油狀殘留物的形式得到22.5g2-氯-5-甲氨基甲基-吡啶。沸點100-103℃/3-4巴。
HPLC測得的含量90%;由此計算的收率為理論量的92%。
類似地，可以得到化合物2-氯-5-乙氨基甲基-吡啶，沸點89-91℃/0.1-0.3巴。
權利要求
1.制備式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶的方法，
式中R代表烷基，該方法的特征在于，在20℃-200℃之間，適當時在稀釋劑存在下，使式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶與甲酸反應，
然后不分離中間體(就地)在0℃-100℃之間，適當時在酸接受體存在下，適當時在催化劑存在下，以及適當時在稀釋劑存在下，使在該方法中形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基-吡啶與式(Ⅳ)的烷化劑反應，
式中X代表鹵素或基團-O-SO2-O-R，R具有上述意義，最后，在20℃至回流溫度下，適當時在蒸掉揮發性組分之后，使如此形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨基甲基)-吡啶與堿金屬氫氧化物水溶液反應，
式中R具有上述意義。
2.根據權利要求1的方法，其中制備的化合物是其中R代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的式(Ⅰ)化合物。
3.根據權利要求1的方法，其中制備的是其中R代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基的式(Ⅰ)化合物。
4.根據權利要求1-3的方法，其特征在于，每摩爾式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶使用1-2摩爾甲酸。
5.根據權利要求1-3的方法，其特征在于，式(Ⅴ)化合物的形成反應在相轉移催化劑存在下進行。
6.根據權利要求1-4的方法，其特征在于，在形成式(Ⅴ)化合物時，相對于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶而言，使用1-2摩爾的式(Ⅳ)烷化劑。
7.根據權利要求1-3的方法，其特征在于，在本方法的第三階段，相對于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶而言，使用1-5摩爾的堿金屬氫氧化物。
8.根據權利要求7的方法，其特征在于，使用10-50%濃度的堿金屬氫氧化物的水溶液。
9.式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶，
10.式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨基甲基)-吡啶，
式中R代表烷基。
全文摘要
本發明涉及新的制備R為烷基的式(I)化合物的方法，其中包括在20—200℃下，適當時在稀釋劑存在下，使2-氯-5-氨甲基吡啶與甲酸反應；就地地在0—100℃下，適當時在酸接受體和適當時在稀釋劑存在下使形成的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶與烷化劑反應；最后在20℃至回流下，適當時在蒸掉揮發性組分后，使形成的R定義如上的式(V)化合物與堿金屬氫氧化物水溶液反應。式(I)化合物是例如制備殺蟲活性物質的中間體。
文檔編號C07D213/38GK1075958SQ9310176
公開日1993年9月8日 申請日期1993年2月19日 優先權日1992年2月19日
發明者H·-J·迪爾 申請人:拜爾公司