專利名稱：1，5-苯并硫氮雜衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備由式(Ⅰ)代表的1，5-苯并硫氮雜
衍生物(1，5-benzothiazepine derivative)的制備方法。
其中R表示低級烷基。
上述1，5-苯并硫氮雜
衍生物用作合成藥物化合物，例如具有優良冠狀血管舒張活性的(+)-順-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)酮(普通名硫氮
酮的中間產物是很有用的。
至此，1，5-苯并硫氮雜
衍生物(Ⅰ)的制備方法是人們至今所知道的方法，例如，該方法是在回流條件下二甲苯中使2-羥基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸進行分子內閉環反應(日本專利公報第8038/1978號)。但是，該方法的缺陷在于為了反應完全需要很長的時間(上述公報的實例中需12小時)。
本發明者已進行了種種研究，結果他們發現，在特定磺酸化合物的存在下，使特定的丙酸化合物進行分子內閉環反應時，反應時間可明顯縮短，化合物(Ⅰ)的收率良好。
即，根據本發明，在由式(Ⅲ)R1SO3H(其中R1表示低級烷基或取代或非取代苯基)的磺酸化合物存在下使式(Ⅱ)代表的丙酸衍生物進行分子內閉環反應制得式(Ⅰ)表示的所需化合物
其中R的定義同上用于本發明中分子內閉環反應的磺酸化合物(Ⅲ)的例子包括，例如，式(Ⅲ)化合物中R1是諸如甲基、乙基、丙基或丁基的具有1～4個碳原子烷基或者可被至少一個這些烷基所取代的苯基。在這些化合物中，較好的是甲磺酸和對-甲苯磺酸。所述的磺酸的用量無特定的限制，但一般說來較好地是用0.5～10W/W%的量，最好的是約1～6W/W%以化合物(Ⅱ)為基礎。
上述反應較好地是在回流中在諸如二甲苯、甲苯等高沸點溶劑中進行。
通過一些簡易的操作，例如，冷卻反應混合物、通過過濾收集沉淀的晶體并用合適的溶劑(例如，乙醇、乙醇水溶液等)對它們進行洗滌可分離出不含磺酸化合物(Ⅲ)的所需化合物(Ⅰ)的純產物。用已知的方法使這樣得到的化合物(Ⅰ)轉化成由式(Ⅳ)代表的相應的3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其藥學上可接受的鹽
(其中R的定義同上)，在已知的方法中有例如日本專利公報第18038/1978和43785/1971(已審查)和美國專利第3，562，257和4，438，035所述的方法，這里列出目錄僅供參考。
根據上述本發明的方法，分子內閉環反應所需的時間明顯縮短，并且可以高收率地得到所需化合物，且化合物的純度很高。因此，本發明的方法作為工業生產相當優良。
在說明書和權利要求書中，術語“低級烷基”特指有1～4個碳原子的烷基。
實驗實施例使12.75克(+)-蘇型-2-羥基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸在52毫升二甲苯或甲苯中加熱回流并不斷除去所形成的水來形成(+)-順-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮，檢查反應系統中磺酸存在的作用。結果如表1和2所示。
在這些表中，磺酸的用量是以起始化合物為基礎，對-甲苯磺酸則使用其單水合物。
表1(在二甲苯中)磺酸用量反應所需產物的化合物(W/W%)時間收率(1%)對-甲苯磺酸5.430分鐘942.760分鐘93.9
1.11小時95.515分鐘本發明0.62小時95.4的方法15分鐘甲磺酸5.445分鐘93對照＊--12小時82.2＊對照是日本專利公報第18038/1978號中所述的實例表2(在甲苯中)磺酸用量反應所需產物的化合物(W/W%)時間收率(%)對-甲苯本發明磺酸5.45小時92的方法甲磺酸5.45小時92對照＊--7小時50從表1和表2中可了解到，由于在反應系統中存在對-甲苯磺酸或甲磺酸，可以相當短時間內得到所需產物，其收率良好。
實施例1將12.75(+)-蘇型-2-羥基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸，140毫克對-甲苯磺酸單水合物和52毫升二甲苯的混合物加熱回流約1小時15分鐘。在反應期間，不斷除去所形成的水。冷卻后，過濾收集沉淀出來的結晶并用冷乙醇洗滌得到11.5克(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4-(5H)-酮。
收率95.5%熔點203～204℃[α]20D+116°(C＝0.5 二甲基甲酰胺)實施例2將12.75克(+)-蘇型-2-羥基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。690毫克對-甲苯磺酸單水合物和52毫升甲苯混合物加熱回流約5小時。在反應期間，不斷除去所生成的水，冷卻后，過濾收集沉淀出來的結晶并用冷乙醇洗滌得到(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)酮。
收率92%溶點203～204.5℃[α]20D+118°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
權利要求
1.一種制備下式(Ⅰ)表示的1，5-苯并硫氮雜
衍生物(1，5-benothiazepinederivative)的方法
(其中R是低級烷基)，其特征在于它包括在由式(Ⅲ)R′SO3H代表磺酸化合物的存在下(其中R1代表低級烷基或是取代或未取代苯基)使下式(Ⅱ)代表的丙酸化合物進行分子內閉環反應
2.根據權利要求1所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于在磺酸化合物(Ⅲ)中的R1是甲基、乙基、丙基、丁基或是可被至少一個選自甲基、乙基、丙基和丁基所取代的苯基。
3.根據權利要求2所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于其中的磺酸化合物(Ⅲ)是甲磺酸或對-甲苯磺酸。
4.根據權利要求1所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于其中反應在適當的溶劑中回流進行。
5.根據權利要求4所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于其中的溶劑是至少一種選自二甲苯、甲苯和二氯苯的溶劑。
6.根據權利要求1所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于其中磺酸(Ⅲ)的用量為以化合物(Ⅱ)為基礎的0.5～10W/W%。
7.根據權利要求6所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于其中磺酸(Ⅲ)的用量為以丙酸化合物(Ⅱ)為基礎1～6W/W%。
8.一種制備由下式(Ⅳ)表示的3-乙酰氧基5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其藥學上可接受鹽的方法
(其中R是低級烷基)其特征在于它包括下列步驟在式(Ⅲ)R1SO3H(其中R1表示低級烷基或是取代或非取代苯基)磺酸化合物的存在下，使下式(Ⅱ)代表的丙酸化合物進行分子由閉環反應
(其中R的定義同上)，得到下式(Ⅰ)代表的化合物
(其中R的定義同上)，并將化合物(Ⅰ)用已知的方法轉化成相應的3-乙酰氧基-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明揭示了式(I)代表的1，5-苯并硫氮雜衍生物(見附圖
)的制備方法，它包括在式(III)R
文檔編號C07D281/10GK1046901SQ9010255
公開日1990年11月14日 申請日期1990年4月28日 優先權日1989年4月28日
發明者林宏德, 西本茂, 奧野保, 北野雅資, 前田貞夫 申請人:田邊制藥株式會社