專利名稱：環胺化合物及其用途的制作方法
專利說明 本發明涉及藥劑，更確切地說涉及新的環胺化合物，這些化合物能有效地治療因腦缺氧或局部缺血、特別是腦水腫造成的各種病癥。
治療因腦瘤或外傷壓迫造成顱內壓提高、或腦缺血產生的腦水腫流行的方法是大量服用皮質類固醇和乙二醇(利用其滲透壓)，但沒有一種治療藥物效果滿意或不產生副作用。
本發明的目的是提供一類新的化合物，它們能有效地用作腦水腫的治療藥物。
本發明人開發出能用作為改善中樞神經系統功能的藥劑的化合物、特別是能有效地解除因腦局部缺血造成的腦水腫的化合物，并已成功地制備出這類化合物或其鹽類，該化合物的結構式為
其中B代表可以被取代的飽和或不飽和5-7元疊氮雜環基，A代表一個鍵或可以被烴基、氧代、羥亞胺基和/或羥基取代的二-或三-價脂族烴基、

代表一個單鍵或雙鍵(條件是當A代表一個鍵時，

代表一個單鍵);R2和R3分別代表氫原子或可以被取代的烴基(條件是R2和R3不都是氫原子)或與相鄰氮原子結合成一個環胺基;n是0，1或2，P是1或2〔這類化合物以下稱作化合物(Ⅰ)〕。已發現，這些化合物及其鹽類對腦水腫具有強有力的改善作用。于是，本發明人進行了進一步研究并完成了本發明。
因此，本發明一方面是針對式(Ⅰ)的環胺化合物及其鹽，另一方面是用含有所述化合物或鹽的藥物治療腦水腫、腦中風等急癥和/或提供含有所述化合物或鹽的腦/神經細胞保護劑。還發現，在不同種類的化合物(Ⅰ)中，其中B是由芐基(其本身可以被取代)在氮位上取代的5-7元疊氮雜環基的化合物還具有強有力的抗膽堿酯酶活性。
在治療腦水腫、腦微循環干擾(如紅細胞變形提高)和腦中風急癥以及預防神經元細胞死亡或膽堿酶酶抑制作用方面，在化合物(Ⅰ)中特別優選的是式(Ⅰ′)化合物及其鹽類
其中R1″是氫原子或可以被取代的芐基，l是0-4間一個整數，D′是從

、中選出的一個基團，R2′和 R3′分別是C1-6烷基或與相鄰氮原子結合成環胺基〔以下稱作化合物(Ⅰ′)〕。
參考式(Ⅰ)，由B表示的可以被取代的飽和或不飽和5-7元疊氮雜環基”包括飽和和不飽和的各種含氮5-7元雜環。特別理想的雜環包括各含有一個氮原子的飽和或不飽和5-7元雜環，例如下式表示的雜環
其中R1是氫原子、可以被取代的烴基或可以被取代的酰基，m是0、1或2。此外，在B所選的各種雜環基中，在環的一個位置(不是N-位，即碳位)連到-A-的雜環是優選的。以下，上述飽和和不飽和環有時定義為通式
在這方面，R1代表所述氫原子、可以被取代的烴基或可以被取代的酰基(僅當環在不是N位，即在碳位上連到-A-時)，而且在不包括氮的情況下既可以是飽和的也可以是部分不飽和的。
參考式(Ⅰ′)中的R1″，R1″是氫原子或在R的定義中的芐基。
由R1、R2和R3表示的“可以被取代的烴基”中的烴基和作為由A表示的“可以被烴基、氧代和/或羥基取代的亞烷基或亞烯基”上的取代基的烴基包括C1-6烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基，己基，4-甲基戊基等)、C2-4烯基(如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等)、C2-4炔基(如丙炔基，2-丁炔基等)、芳基(如苯基，萘基等)和芳烷基(如芐基，二苯基甲基，苯乙基，萘甲基和萘乙基)。對R1、R2和R3來說，芳基或芳烷基(包括R″表示的芐基)可在環上具有1-3個取代基，例如C1-3烷氧基(如甲氧基，乙氧基)、C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基)、氰基、氨基、一-或二-C1-6烷氨基;5-7元環氨基、羥基、硝基、鹵素(如氯，氟，溴)等等。所述芳烷基的烷基部分可以被氧或羥基取代。
R1、R2和R3提到的可取代烷基、烯基和炔基的取代基包括上述鹵素、C1-3烷氧基氰基、氨基、一-或二-C1-6烷基氨基、5-7元環氨基和羥基。
R1表示的“可以被取代的酰基”中的酰基部分包括羧酸酰基(如，C2-6烷基羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基等)和取代的氧羰基(如，C2-8烷基-或芳烷基氧羰基如甲氧羰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基等)。
可取代這種酰基的取代基包括鹵素(如碘，溴，氟，氯)、氨基和具有C1-6烷基取代基(如甲基，乙基，丙基，己基)的伯或仲胺基。酰基可分別具有1-3個、最好1-2個這種取代基。
由R2和R3、R2′和R3′與相鄰氮原子結合成的環氨基包括各種含氮的5-7元雜環基，例如下式的雜環
在上式中，S是0，1或2，t是1或2;R4是氫原子或可以取代由R2和R3形成的環氨基的取代基，該取代基可以是例如C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基)、C1-3烷基羰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基)、氧代、羥基、苯基、芐基、二苯基甲基或氨基。由A表示的“可以被烴基、羰基、羥亞氨基或/和羥基取代的二價或三價烴基”最好是C1-6亞烷基或C1-6亞烯基鏈和甲川。A的例子是，
-CH2CH2-，

-CH＝CH-(CH2)2-和＝CH-。
舉例來說，優選的化合物(Ⅰ)包括以下幾類。
R1最好是氫原子、C1-4烷基或可以被取代的芐基，最佳是氫原子、C1-2烷基或可以被取代的芐基。R1是芐基的化合物往往具有優異的抗膽堿酯酶活性，而R1是氫原子或烷基的化合物往往治療腦水腫的效果更好。最好，R1和R3分別代表示C1-4烷基或苯基甲基，或與相鄰氮原子結合成環氨基。最理想的是，R2和R3分別代表C1-3烷基或下式基團
(其中S是0，1或2)且R4代表氫、苯基或芐基。B最好是哌啶基、吡咯烷基、吡咯基或吡啶基。特別優選的是哌啶基。A最好是羥亞甲基、下式基團
(其中R5和R6分別是氫原子或C1-3烷基;q是1或2;碳原子總數不超過6)或下式基團
(其中l是0-4間一個整數;該基團通過

連到苯環上)。
最理想的是，A是亞甲基、羥亞甲基或

。m最好為1或2，最佳為1。n最好是0或1，最佳為0。
B是N-芐基取代的哌啶基的化合物的抗膽堿酯酶活性特別令人滿意。
關于抗膽堿酯酶活性，更好的化合物是其中R1″是芐基且D′是CO-的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰ″)的化合物，
其中l，R2′和R3′定義如上〔以下稱作化合物(Ⅰ″)〕及其鹽類。
在治療腦水腫、大腦微循環干撓(如紅細胞變形增加)和腦中風等急癥及防止神經元細胞死亡等方面，更好的是R″是氫原子且l是0的式(Ⅰ′)化合物，即式(Ⅰ′″)化合物，其中D′，R2′和R3′定義如上，及其鹽類
具體地說，R1″是氫原子、l是0且D′是-CH2-的式(Ⅰ′)化合物及其鹽類，在治療腦水腫和腦中風等急癥方面特別有效。
本發明的化合物不僅可以以式(Ⅰ)化合物形式提供，而且還可以以其酸加成鹽，特別是藥用酸加成鹽的形式提供。這類酸加成鹽的例子包括無機酸鹽(如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸的鹽)和有機酸鹽(如乙酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、灑石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸的鹽)。
以下說明本發明化合物的制備方法。
在本發明具體的式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰa)化合物
(其中R7代表N-位上的取代基(

環飽和時)和可以被取代的酰基(包括R1的定義)，D代表一個鍵或可以被烴基、氧代/或羥基取代的C1-5亞烷基;R2、R3、m和p分別按前述定義〔這些化合物統稱作化合物(Ⅰa)〕可分別按以下方法制備，例如使式(Ⅱ)化合物
(其中D、R7和m分別定義如上，X代表鹵素(如氯，溴，碘)與式(Ⅲ)化合物反應
(其中p定義如上，Y代表鹵原子(如氟，氯，溴碘)，得到式(Ⅳ)化合物
(其中D，R7，Y，m和p分別定義如上)，然后，使式(Ⅳ)化合物與例如式(Ⅴ)化合物反應
(其中R2和R3定義如上)。
可通過公知方法或類似方法制備式(Ⅱ)化合物。例如，可按照文獻(Chemical pharmaceutical bulletin 34，3747-3761，1986)介紹的方法制備化合物(Ⅱ)。
可按照公知方法進行化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)之間的反應。例如，在無溶劑或溶劑中，需要的話在存在酸或類似條件下，使化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)反應。所述酸可以是Lewis酸，如氯化鋁、氯化鋅、氯化鈦等。所述溶劑可以是任何常用溶劑(除非干擾反應)。因此，反應可以在二氯甲烷、二氯乙烷、硝基苯、二硫化碳等中，通常是在約-30℃-150℃、最好約20-100℃下進行。對每摩爾化合物(Ⅱ)，所用化合物(Ⅲ)的比例通常約為1-20摩爾、最好約2-5摩爾。也可按公知方法進行化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)之間的反應。例如，在無溶劑或溶劑中，在約-50℃-300℃、最好約20-200℃下，使化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅴ)反應。所述溶劑可以是任何常用常劑，如水、甲醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜等。需要的話，該反應可在存在有機堿(如吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，三亞乙基二胺，四甲基乙二胺等)、無機堿(如碳酸氫鈉，硫酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)、氫化鈉、氫化鉀等條件下進行。
對每摩爾化合物(Ⅳ)，所用化合物(Ⅴ)的比例通常約為1-10摩爾、最好約2-4摩爾。反應時間一般約1-48小時，最好約10-20小時。
在各種化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰb)的化合物
(其中D、R2、R3、m和p分別定義如上，條件是僅當環是飽和的時在

環的N-位上存在氫原子)可分別用酸或堿處理上述化合物(Ⅰa)加以制備。例如，在通常10-150℃、最好50-100℃下，在無機酸水溶液中(如硝酸，鹽酸，氫溴酸，碘酸，硫酸等)或在堿金屬氫氧化物中(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化鋰等)處理化合物(Ⅰa)。一般來說，以化合物(Ⅰa)計，使用10-100當量、最好20-40當量的酸或堿。酸或堿的濃度最好是約1-10N、最佳約4-10N。盡管反應時間取決于反應溫度，但一般約為1-24小時，最好約為2-10小時。
式(Ⅰc)化合物
(其中D，R2、R3、R7、m和p分別定義如上)可分別用公知方法還原式(Ⅰa)化合物加以制備。例如，在催化劑存在下，用氫使化合物(a)在溶劑中進行催化還原反應。所述溶劑可以是化學反應用的任何常用溶劑(除非反應受到不利影響)。例如，在通常約-10℃-100℃、最好約20-50℃的溫度下，在氫壓為1-100大氣壓、最好1-5個大氣壓下，需要的話存在酸，以及借助于鈀、銠、鉑、Raney鎳或其它催化劑，在水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷等中進行反應。所述的酸可以是無機酸(如鹽酸，硝酸，磷酸，氫溴酸)或有機酸(如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺等等)。也可以用金屬氫化物(如氫化二異丁基鋁，氫化三苯基錫等)、金屬氫配合物化合物(如氫化鋁鋰，氫化鋁鈉，三乙氧基，氫化鋁鈉，等)、乙硼烷或取代的甲硼烷(如硼氫化鈉)。這些金屬氫化物化合物的用量通常為每摩爾化合物(Ⅰa)0.3-5摩爾、最好1-2摩爾。所述溶劑可以是化學反應用的任何常用溶劑(除非干擾反應)。例如，可在-10℃-200℃、最好20-100℃，在質子溶劑(如水，甲醇，乙醇，丙醇，等)或質子惰性溶劑(如乙醚，四氫呋喃，二噁烷等)中進行反應。
式(Ⅰd)化合物
(其中D，R2，R3，m和p分別定義如上)可分別通過用酸或堿處理式(Ⅰc)化合物或按本領域專業人員公知的方法還原式(Ⅰb)化合物加以制備。可用于上述處理化合物(Ⅰc)的酸或堿包括無機酸(如硝酸，鹽酸，氫溴酸，碘酸，硫酸等)和堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化鋰等)。這種處理可在10-150℃、最好50-100℃下，在酸或堿的水溶液中進行。酸或堿的濃度一般約為1-10N，最好4-10N。以化合物(Ⅰc)計，酸或堿的比例通常約為20-40當量。盡管反應時間取決于所用的反應溫度，但一般約為1-24小時，最好約2-10小時。對上述還原化合物(Ⅰb)的公知方法來說，所述溶劑可以是化學反應常用的任何溶劑(除非干擾反應)。例如，可以指出的有水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷等。舉例來說，催化劑可以是鈀、銠、鉑或Raney鎳催化劑。該反應可在有這種催化劑的條件下，在約-10℃-100℃、最好約20-50℃和1-100個大氣壓、最好1-5個大氣壓的氫壓下(需要的話存在酸)進行。所述酸可以是無機酸(如鹽酸，硝酸，磷酸，氫溴酸，等)或有機酸(如乙酸，丙酸，灑石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸，等)。化合物(Ⅰd)也可以通過用金屬氫化物(如氫化二異丁基鋁，氫化三苯基錫等)、金屬氫配合物化合物(如氫化鋁鋰，氫化鋁鈉，三甲氧基氫化鋁鈉)、乙硼烷或取代的甲硼烷(如硼氫化鈉等)于溶劑中處理化合物(Ⅰb)加以制備。所述溶劑可以是化學反應常用的任何溶劑(除非干擾反應)。所以，可在質子溶劑(如水，甲醇，乙醇，丙醇等)或質子惰性溶劑(如乙醚，四氫呋喃，二噁烷等)中，在一般-10℃-200℃、最好20-100℃下進行這種處理。
通過還原式(Ⅰa)或(Ⅰc)化合物可分別制備式(Ⅰe)化合物
(其中D，R2，R3，R7，m和p定義如上)。用于該反應的溶劑可以是化學反應常用的任何常劑(除非干擾反應)。例如，可以提到的有水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二噁烷。該反應可在這樣的溶劑中借助于催化劑，在一般約-10℃-100℃、最好約20-50℃及1-100個大氣壓、最好1-5個大氣壓的氫壓下(需要的話可以有酸存在)進行。所述的催化劑可以是鈀、銠、鉑或Raney鎳催化劑。所述的酸可以是無機酸(如鹽酸，硝酸，磷酸，氫溴酸)或有機酸(如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸)。
用酸或堿處理化合物(Ⅰe)可分別制備式(Ⅰf)化合物
(其中D，R2，R3，m和p分別定義如上)。例如，在通常10-150℃、最好50-100℃下，用無機酸(如硝酸，鹽酸，氫溴酸，磺酸，硫酸等)或堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化鋰，等)處理化合物(Ⅰe)。所述酸或堿的濃度一般約為1-10N，最好約4-10N。雖然反應時間取決于反應溫度，但一般約為1-24小時，最好約為2-10小時。
式(Ⅰg)化合物
(其中D、R2、R3、R7、m和p分別定義如上，R8的定義與R和R定義的相同，即為氫原子、羥基或C1-3烷基)可通過以下方法制備，即使式(Ⅰa)化合物與式(Ⅵ)化合物 (其中R8定義如上，Z代表鹵素原子如氯、溴、碘)反應，并在催化劑存在下使反應產物用氫催化還原。化合物(Ⅰa)與化合物(Ⅵ)間的反應可在一種質子惰性溶劑(如四氫呋喃，乙醚，異丙醚，二甲氧基乙烷，苯或類似物)中，在一般約-50℃-100℃、最好約20-50℃及1-10個大氣壓、最好1-5個大氣壓的氫氣壓力下(需要的話可存在酸)進行。舉例來說，所述的催化劑可以是鉑催化劑，銠催化劑或Raney鎳催化劑。所述的酸包括無機酸(如鹽酸，硝酸，磷酸，氫溴酸)或有機酸(如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸)。
用酸或堿處理式(Ⅰg)化合物可分別制備出式(Ⅰh)化合物
(其中D、R2、R3、R8、m和p分別定義如上)。例如，在通常為10-150℃、最好50-100℃下，用無機酸(如硝酸，鹽酸，氫溴酸，碘酸，硫酸)或堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化鋰)的水溶液處理化合物(Ⅰe)。所述酸或堿的濃度可以是1-10N，最好是4-10N。以化合物(Ⅰg)計，所用的酸或堿的比例約為20-40當量。雖然反應時間取決于反應溫度，但一般約為1-24小時，最好約為2-10小時。
式(Ⅰi)化合物
(其中R1，R2，R3，p和m分別定義如上)可按以下方法制備，例如使式(Ⅶ)化合物
(其中R1和m定義如上)與式(Ⅷ)化合物
(其中R2，R3，p和x分別定義如上)反應，并使反應產物脫水。
化合物(Ⅶ)與(Ⅷ)間的反應可在一種質子惰性溶劑中(如乙醚，四氫呋喃，二噁烷等)、使用烷基鋰(如正丁基鋰，異丁基鋰等)及在一般約-78℃-20℃、最好-78～-50℃下進行。一般來說，對每摩爾化合物(Ⅷ)，使用約1-4摩爾、最好1-1.5摩爾的化合物(Ⅶ)。
脫水反應可在一種不干擾反應的常用溶劑中(例如芳族溶劑如苯，甲苯，二甲苯等)和醚類溶劑(如四氫呋喃，二噁烷等)、需要的話可存在酸催化劑(如甲苯磺酸，濃硫酸等)及50-150℃高溫條件下進行，該反應也可通過在50-110℃下在無機酸(如硝酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸)中加熱該物質化合物來進行。
用酸或堿處理式(Ⅰi)化合物或按本領域專業人員公知的方法還原化合(Ⅰi)，可制備出式(Ⅰj)化合物
(其中R2，R3，p和m分別定義如上)。用于化合物上述處理的酸或堿包括無機酸(如硝酸，鹽酸，氫溴酸，碘酸，硫酸等)或堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化鋰等)。可在10-150℃、最好50-100℃及這種酸或堿的水溶液中進行這種處理。所述酸或堿的濃度可約為1-10N，最好約為4-10N。以化合物(Ⅰj)計，所用酸或堿的比例約為20-40當量。雖然反應時間取決于反應溫度，但通常約為1-24小時，最好約為2-10小時。
對還原化合物(Ⅰj)公知的常用方法來說，溶劑可以是有機反應常用任何溶劑，如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷等，而且該反應可以在這種溶劑中，在鈀、銠、鉑、Raney鎳或其它催化劑存在下，在約-10-100℃、最好約20-50℃，在1-100個大氣壓、最好1-5個大氣壓的氫氣壓力下(若需要可存在酸)進行。上述提到的酸可以是無機酸(如鹽酸，硝酸，磷酸，鹽酸)或有機酸(如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸)。
使式(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物進行脫水反應，可分別制備式(Ⅰk)化合物
(其中A，R2，R3，p和m分別定義如上)。
這種脫水反應可在不干擾反應的常用任何溶劑中(例如，芳烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯等和醚溶劑如四氫呋喃等)、在50-150℃的高溫下、需要的話可存在一種諸如甲苯磺酸、濃硫酸一類的酸催化劑的條件下進行。也可在50-110℃下，在無機酸(如硫酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸等)中加熱混合物進行該反應。
使式(Ⅰb)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰh)、Ⅰj或(Ⅰk)的化合物與式(Ⅰx)化合物反應 (其中R1′和x定義如上)，可分別制備式(Ⅰl)化合物
(其中R1′的定義與R1相同，只是不為氫原子，即可以被取代的烴基或可以被取代的酰基;R2、R3、A、m和p分別定義如前) 化合物(Ⅰb)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰh)、(Ⅰj)或(Ⅰk)與化合物(Ⅰx)的反應可在化學反應常用的任何溶劑，即質子溶劑(如水，甲醇，乙醇，丙醇等)或質子惰性溶劑(如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，乙腈)中進行，反應溫度一般為-10～200℃、最好為20-100℃。
需要的話，該反應可在有機堿(如吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，三亞乙基二胺，四甲基亞乙基二胺等)、無機堿(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)或金屬氫化物(如氫化鈉，氫化鉀等)存在下進行。以每摩爾化合物(Ⅰb)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰh)、(Ⅰj)或(Ⅰk)計，所用式(Ⅰx)化合物的比例一般約為1-10摩爾、最好約1-2摩爾。反應時間一般約為1-48小時，最好約1-10小時。
因此，具體地說，在化合物(Ⅰ)中，化合物(Ⅰ′)可通過以下方法制備 1)使式(Ⅳ′)化合物
〔其中M定義如上，R7′是酰基，Y是鹵素，該化合物是通過使以下通式的化合物
(其中R7′和M定義如上，Ⅹ是鹵素)與式(Ⅲ′)化合物
(其中Y定義如上)反應制取的〕與式(Ⅴ)化合物反應
(其中R2和R3定義如上)得到式(Ⅰa′)化合物
(其中所有符號定義如上); 2)用酸或堿處理上式(Ⅰa′)化合物，得到式(Ⅰb′)化合物
(其中所有符號定義如上); 3)還原上式(Ⅰa′)化合物，得到式(Ⅰb′)化合物
(其中所有符號定義如上); 4)用酸式堿處理上式(Ⅰc′)化合物或還原上式(Ⅰb′)化合物，得到式(Ⅰd′)化合物
(其中所有符號定義如上); 5)還原上式(Ⅰa′)或(Ⅰc′)化合物，得到式(Ⅰe′)化合物
(其中所有符號定義如上); 6)用酸或堿處理上式(Ⅰe′)化合物，得到式(Ⅰf′)化合物
(其中所有符號定義如上)，或者 7)用式(Ⅸ)化合物 (其中R1″和X定義如上)處理上式(Ⅰb′)、(Ⅰd′)或(Ⅰf′)化合物，得到式(Ⅰl′)化合物
(其中所有符號定義如上)。
對于化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)和(Ⅰe)的制備方法來說，各反應1)-7)所用的具體條件定義如前。
如以下所述的試驗例所示，本發明的環胺化合物(Ⅰ)、特別是化合物(Ⅰ″′)及鹽類在小鼠中具有強有利的抗缺氧活性，在老鼠中具有腦抗水腫活性。
本發明的環胺化合物(Ⅰ)及其鹽類所治療的臨床病癥或疾病包括各種與大腦缺氧和局部缺血有關的病癥，各種因腫瘤或外傷壓迫造成顱內壓升高的病癥，以及其它疾病，例如腦水腫、腦中風等急病和后遺癥、意識損傷和癡呆。所以，可使用本發明的環胺化合物(Ⅰ)及其鹽類防治和治療這些急癥和疾病。
因此，本發明提供了一種治療腦中風或腦中風后遺癥有效的藥物，特別是腦水腫治療藥物和腦神經細胞保護藥物。
在治療腦中風急癥和腦微循環干擾(如紅細胞變形性提高)或預防或治療腦中風以及防止神經元細胞死亡等(包括治療腦水腫在內)使用的本發明的化合物，可以各種藥劑形式口服或腸胃外給藥到哺乳動物(包括人體在內)，例如片劑、顆粒、膠囊、注射液和栓劑。藥劑劑量取決于疾病類型、條件和其它因素。但是，對于注射來說，普通或人劑量一般為每日0.1mg-3g、最好0.3-300mg、最佳為3-50mg，而對口服來說，最好1mg-1g、最佳10-300mg。
本發明的某些化合物如化合物(Ⅰ″)及其鹽類作用于哺乳動物的中樞神經系統，在此產生強有利的抗膽堿酯酶活性，對于人和動物(如小鼠)各種類型的誘發遺忘癥顯示出優良的抗遺忘性。
與毒扁豆堿(公知的酯堿酯酶拮抗藥)相比，這些化合物的特點在于，用抗遺忘的有效劑量明顯單獨作用于中樞神經，很少產生周圍神經癥狀(如痙攣，流唾液和腹瀉)，而且長效且毒性低。不僅如此，這些化合物口服也產生明顯效果。
所以，要發明的化合物能用作哺乳動物(包括人在內)的腦功能改進劑。
本發明的化合物可治療的疾病是例如老年性癡呆、Alzheimet病、Huntington舞蹈病、運動機能亢進和躁狂癥。這種化合物能用于預防或治療這些疾病。
在使用本發明的化合物作為腦功能改善劑時，這些化合物可以不同藥劑形式口服或腸胃外給藥到哺乳動物(包括人在內)，例如片劑、顆粒、膠囊、注射液和栓劑。雖然根據疾病類型、條件可以改變劑量，但普通成人每日劑量約為0.001-100mg、最好約0.01-30mg、最佳約為0.3-10mg。
以下更詳細地用工作例、制備例和試驗例說明本發明，這些例子不意味著限制本發明的范圍。
以下說明書中所用的縮略語的意義如下 Ac乙酰基，Bz苯甲酰基，Bzl芐基， Cbz芐基氧羰基，/苯基 術語室溫指的是約10-30。
實施例1
1-乙酰基-4-(4-哌啶子基苯甲酰基)哌啶 在100℃下，將由3.73克1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶和3.0ml哌啶構成的混合物攪拌24小時，然后將反應混合物溶溶在100ml醋酸乙酯中。用碳酸氫鈉飽和水溶液和水依次洗滌溶液并用無水硫酸鎂干燥有機層。然后除掉溶劑并用醋酸乙酯-己烷重結晶殘余物，得到3.7克無色晶體的標題化合物，其熔點為122-125℃。
元素分析 C19H26N2O2 計算值C，72.58;H，8.34;N，8.91 C，72.61;N，8.28;N，8.73 實測值 實施例2
1-乙酰基-4-(4-嗎啉代苯甲酰基)哌啶 在100℃下，將由3.73克1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶和2.6ml嗎啉構成的混合物攪拌24小時，然后將反應混合物溶解在100ml的醋酸乙酯中。用碳酸氫鈉飽和水溶液和水依次洗滌溶液并用無水硫酸鎂干燥有機層。然后，除掉溶劑，并用硅膠柱層析提純殘余油(洗脫劑∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V)，得到2.4克油狀標題化合物。
元素分析 C18H24N2O3 計算值C，68.33;H，7.65;N，8.85 C，68.49;H，7.54;N，8.53 實測值 實施例3
1-芐氧羰基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)哌啶 在100℃下，將由4.1克1-芐氧羰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶和8ml吡咯烷構成的混合物攪拌24小時，然后按實施例2同樣方式處理反應混合物，得到3.2克油狀標題化合物 元素分析 C24H28N2O3 計算值C，73.44;H，7.20;N，7.14 C，73.19;H，7.16;N，7.23 實測值 實施例4 按實施例2或3基本相同的方式合成表1所示的化合物。


實施例5
1-乙酰基-4-〔2，4-二(哌啶子基)苯甲酰基〕哌啶 在100℃下，將由2.67克1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶和5.0ml哌啶構成的混合物攪拌24小時，然后按實施例2的同樣方式處理反應混合物，得到3.3克油狀標題化合物。
元素分析 C24H35N3O2 計算值C，72.51;H，8.87;N，10.57 C，72.32;H，8.63;N，10.58 實測值 實施例6
1-乙酰基-4-〔2，4-二〔(4-芐基)哌啶子基〕苯甲酰基〕哌啶 在100℃下，將由2.67克1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶和8.8ml4-芐基哌啶構成的混合物攪拌24小時，然后按實施例2的同樣方式處理反應混合物，得到4.1克油狀標題化合物。
元素分析 C38H47N3O2 計算值C，78.99;H，8.20;N，7.27 C，79.10;H，8.39;N，7.15 實測值 實施例7
1-乙酰基-3-(4-哌啶子基苯甲酰基)哌啶 在100℃下，將由3.73克1-乙酰基-3-(4-氟苯甲酰基)哌啶和5ml哌啶構成的混合物攪拌24小時，然后按實施例1的同樣方式處理反應混合物。用乙醚-正己烷重結晶殘余物，得到3.2克無色晶體，其熔點為116-120℃。
元素分析C19H28N2O2 計算值C，72.58;H，8.34;N，8.91 C，72.52;N，8.06;N，8.73 實測值 實施例8
4-(α-甲基-4-吡咯烷基芐基)哌啶二鹽酸鹽 將30ml無水乙醚加到2克金屬鎂中，然后加入碘甲烷直至消耗掉金屬鎂。往該溶液中加1.96克例3制得的1-芐氧羰基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)哌啶并將混合物回流2小時。往該溶液中加氯化銨水溶液并濾掉沉淀。用二氯甲烷萃取濾液，然后蒸掉溶劑。用硅膠柱層析(洗脫劑∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶100，V/V)提純殘余物，并將所得油(0.7克)溶解在甲醇(50ml)和1N-甲醇鹽酸(2ml)的混合物中，然后加入10%載于碳上的鈀。在大氣溫度和壓力下，在氫氣流中進行催化還原反應，歷時20小時。反應完全后，除掉催化劑并蒸掉溶劑，得到呈無色非晶態固體狀的標題化合物。
元素分析 C17H28Cl2N2 計算值C，61.62;H，8.52;N，8.45 實測值C，61.39;H，8.37;N，8.48 實施例9
4-(4-哌啶子基苯甲酰基)吡啶 在100℃下，將由4.76克4-(4-氟苯甲酰基)吡啶和9.8ml哌啶構成的混合物攪拌24小時。然后按實施例3同樣方式處理反應混合物，得到5.3克黃色油狀標題化合物。
元素分析 C17H18N2O 計算值C，76.66;H，6.81;N，10.52 實測值C，76，70;H，6.79;N，10.56 實施例10
4-(4-哌啶子基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽 將例1制得的1-乙酰基-4-(4-哌啶子基苯甲酰基)哌啶(0.63克)溶解在10ml濃鹽酸中，并在100℃下攪拌該溶液3小時。然后，減壓蒸掉溶劑，用乙醇重結晶殘余物，得到0.5克無色晶體，其熔點為256-264℃。
元素分析 C17H26Cl2N2O 計算值C，59.13;H，7.59;N，8.11 實測值C，58.92;H，7.44;N，8.31 實施例11 按實施例10基本同樣的方式合成表2所示的化合物。

實施例12
4-〔(α-羥基-4-哌啶子基)芐基〕吡啶二鹽酸鹽 將實施例9制得的4-(4-哌啶子基苯甲酰基)吡啶(2.66克)溶于30ml乙醇中，然后加入1.0ml濃鹽酸。用載于碳上的10%鈀作為催化劑，在大氣溫度和壓力下進行催化還原反應5小時。反應完畢后，依次除掉催化劑和溶劑并將殘余物用乙醇-醋酸乙酯重結晶，得到1.3克無色晶體，其熔點為151-154℃。
元素分析 C17H22Cl2N2O 計算值C，59.83;H，6.50;N，8.21 實測值C，59.70;H，6.39;N，8.14 實施例13
4-〔(α-羥基-4-哌啶子基)芐基〕哌啶二鹽酸鹽 將1.04克實施例10制得的4-(4-哌啶子基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽溶解在乙醇(10ml)和水(1ml)的溶劑混合物中，然后在室溫下滴加0.44克硼氫化鈉。在室溫下攪拌混合物4小時并濾掉不溶物。然后除掉溶劑并將殘余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。濾掉不溶物之后，加入2ml4N-甲醇鹽酸并蒸掉溶劑。用乙醇重結晶殘余物，得到1.4克無色晶體，其熔點為205-217℃。
實施例14 按實施例13基本相同的方式制備表3所示化合物。

實施例15
1-乙酰基-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶 將5.49克實施例4制得的1-乙酰基-4-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶(4號化合物)溶于100ml甲醇中，然后加入2ml濃鹽酸。用載于碳上的10%鈀作為催化劑，在大氣溫度和壓力下進行催化還原反應，歷時48小時。反應完畢，蒸掉溶劑，并將殘油溶解在醋酸乙酯(100ml)中。用碳酸氫鈉的飽和水溶液和水依次洗滌溶液。然后，蒸掉溶劑并將殘油進行硅膠柱層析(洗脫劑∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V)，得到3.9克無色油狀標題化合物。
元素分析 C16H24N2O 計算值C，73.81;H，9.29;N，10.76 實測值C，73.57;H，9.36;N，10.90 實施例16 按實施例15基本相同的方式制備表4所示的化合物。


實施例17
1-乙酰基-3-(4-哌啶子基苯甲酰基)哌啶-鹽酸鹽 按實施例15同樣方式處理實施例7制得1-乙酰基-3-(4-哌啶子基苯甲酰基)哌啶，所需化合物，再轉化成鹽酸鹽。
該方法得到1.1克無色非晶形固體。
元素分析 C19H29ClN2O 計算值C，67.74;H，8.68;N，8.31 實測值C，67.91;H，8.73;N，8.28 實施例18
1-乙酰基-4-(4-哌嗪基芐基)哌啶二鹽酸鹽 將4.8克實施例4制得的1-乙酰基-4-(4-哌嗪基苯甲酰基)哌啶(2號化合物)溶解在100ml乙醇中，然后加入3.5ml濃鹽酸。按例5和例17的同樣方式處理反應混合物得到一種固體，再用乙醇-醋酸乙酯重結晶。該方法得到3.0克吸濕性無色固體，其熔點為136-137℃。
元素分析 C18H29Cl2N3O 計算值C，57.75;H，7.81;N，11.22 實測值C，57.51;H，7.60;N，11.37 實施例19
1-乙酰基-4-(4-芐基哌嗪基芐基)哌啶 將1.16克實施例18制得的1-乙酰基-4-(4-哌嗪基芐基)哌啶二鹽酸鹽溶于20ml乙醇中，然后加入1.38克碳酸鉀和0.4ml溴芐。將混合物回流20小時，并濾掉不溶物。然后，蒸掉溶劑并分離出該油，用硅膠柱層析提純(洗脫劑∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V)，得到0.85克無色油狀標題化合物。
元素分析 C25H33N3O 計算值C，76.69;H，8.50;N，10.73 實測值C，76.82;H，8.59;N，10.59 實施例20
4-(4-二甲氨基芐基)哌啶二鹽酸鹽 將3.5克實施例15制得的1-乙酰基-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶溶于30ml濃鹽酸中，并于100℃攪拌溶液20小時。然后，蒸掉溶劑，將殘油進行硅膠柱層析(洗脫劑∶正丁醇∶乙醋∶乙酸乙酯∶水＝1∶1∶1∶1，V/V)，得到3.1克非晶形固體狀標題化合物。
元素分析 C14H24Cl2N2 計算值C，57.73;H，8.31;N，9.62 實測值C，57.49;H，8.24;N，9.68 實施例21 按實施例20基本相同的方式制備表5所示的化合物。


實施例22
3-(4-哌啶子基芐基)哌啶二鹽酸鹽 按實施例20的同樣方式處理實施例17制得的1-乙酰基-3-(4-哌啶子基芐基)哌啶-鹽酸(1.40克)，得到0.8克無色非晶形固體。
元素分析 C17H28Cl2N2 計算值C，61.62;H，8.52;N，8.45 實測值C，61.40;H，8.31;N，8.60 實施例23
1-(4-甲基)戊酰基-4-(4-哌啶子基芐基)哌啶 將0.85克實施例21制得的4-(4-哌啶子基芐基)哌啶二鹽酸鹽(1號化合物)溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后加入1.02ml三乙胺，0.42克異己酸和0.6克氫基磷酸二乙酯。在室溫下，攪拌混合物2小時，并蒸掉溶劑。用硅膠柱層析(洗脫劑∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V)提純殘油，得到0.8克無色油狀標題化合物。
元素分析 C23H36N2O 計算值C，77.48;H，10.18;N，7.86 實測值C，77.57;H，10.13;N，7.96 實施例24
1-(4-甲基)戊基-4-(4-哌啶子基芐基)哌啶二鹽酸鹽 將0.7克實施例23制得的1-(4-甲基)戊酰基-4-(4-哌啶子基芐基)哌啶溶于30ml四氫呋喃中，然后加入0.23克氫化鋁鋰。將混合物回流加熱10分鐘，然后加入0.45ml水和0.33ml10%的氫氧化鈉水溶液。將混合物于室溫下攪拌1小時，并濾掉不溶物。往濾液中加入5ml1N鹽酸并蒸掉溶劑。用二噁烷重結果剩下的固體，得到0.66克無色晶體，其烷點為174-178℃。
元素分析 C23H40Cl2N2 計算值C，66.49;H，9.70;N，6.72 實測值C，66.43;H，9.53;N，6.54 實施例25
4-(4-(吡咯烷基芐基)哌啶二鹽酸鹽 在20ml乙醇和20ml水的溶劑混合物中，加入3.33克實施例11制得的4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽(1號化合物)，然后加入載于碳上的10%鈀，并在大氣溫度和壓力下進行催化還原反應，歷時2小時。反應完畢，蒸掉溶劑并將殘余物溶于氯化鈉飽和水溶液中。加入固體碳酸氫鈉使溶液呈堿性，并用乙腈萃取。用無水硫酸鈉干燥萃取物并蒸掉溶劑。油狀殘余物中加2N甲醇化鹽酸之后，蒸掉溶劑并用乙醚-甲醇重結晶殘余物，得到0.4克無色晶體，其熔點為152-154℃。
元素分析 C16H26Cl2N2 分析值C，60.56;H，8.26;N，8.83 實測值C，60.40;H，8.45;N，8.70 實施例26
4-(4-高哌啶子基芐基)哌啶二鹽酸鹽 以實施例25同樣方式，使實施例11制得的4-(4-高哌啶子基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽(3.6克，2號化合物)進行催化還原反應，反應產物通過硅膠柱層析法提純(洗脫劑∶正丁醇∶乙酸∶乙酸乙酯∶水＝1∶1∶1∶1)。合并富含所需化合物的餾分并蒸掉溶劑。然后，按實施例25的同樣方式使產品化合物轉化成鹽酸鹽。該方法得到0.7克無色非晶形固體。
元素分析 C18H30Cl2N2 分析值C，62.60;H，8.62;N，8.11 實測值C，62.37;H，8.36;N，7.92 實施例27
4-〔(α-羥基-4-二甲氨基)芐基〕吡啶二鹽酸鹽 1)在室溫下，將由2.38克4-(4-氟苯甲酰基)吡啶和7ml50%的二甲胺水溶液構成的混合物攪拌24小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌混合物并用無水硫酸鈉干燥有機層。然后，蒸掉溶劑并用乙醇-乙酸乙酯重結晶殘余物，得到1.1克4-(4-二甲氨基苯甲酰基)吡啶淺黃色晶體，其熔點為122-124℃。
2)以實施例12同樣方式，處理4-(4-二甲氨基苯甲酰基)吡啶(1.0克)，得到呈淺黃色晶體的1.1克標題化合物，其熔點為133-136℃。
元素分析 C14H18Cl2N2O 計算值C，55.83;H，6.01;N，9.30 實測值C，55.83;H，6.21;N，9.07 實施例28
4-(4-二甲氨基苯甲酰基)吡啶富馬酸鹽 將實施例27制得的1.25克4-〔(α-羥基-4-二甲氨基)芐基)吡啶二鹽酸鹽溶于10ml乙酸中，然后加入1.75克甲酸銨。用10%的載于碳上的鈀作催化劑，在氮氣流及110℃下攪拌上述混合物30分鐘。然后，濾掉催化劑并蒸掉溶劑。剩下的油溶于氯化鈉飽和水溶液中，加入固體碳酸氫鈉使溶液呈堿性并用乙腈萃取。之后，蒸掉溶劑，并用硅膠柱層析法提純剩下油(洗脫劑∶乙酸乙酯)。通過傳統工序使剩下的油狀化合物轉化成富馬酸鹽。以上方法得到1.2克淺黃色晶體，其熔點為132-134℃。
元素分析 C18H20N2O4 計算值C，65.84;H，6.14;N，8.53 實測值C，65.89;H，6.19;N，8.31 實施例29
1-乙酰基-4-玻矗矗危危謝謝謝危危野被被被謝謝尺噲 將3.13克實施例16制得的1-乙酰基-4-〔4-(乙氨基)芐基〕哌啶(8號化合物)溶于30ml乙醇中，然后加入3.31克碳酸鉀和1.43ml溴芐。將混合物回流2小時并濾掉不溶物。然后，蒸掉溶劑，剩下的油用硅膠柱層析法提純(洗脫劑∶乙酸乙酯)，得到3.8克無色油狀標題化合物。
元素分析 C23H30N2O 計算值C，78.81;H，8.63;N，7.99 實測值C，78.53;H，8.68;N，7.75 實施例30
4-〔4-(N-芐基-N-乙氨基)芐基〕哌啶富馬酸鹽 將3.5克實施例29制得的1-乙酰基-4-〔4-(N-芐基乙氨基)芐基〕哌啶溶于30ml濃鹽酸中并于100℃攪拌溶液24小時。然后，蒸掉溶劑并將油狀殘余物溶解在水中，加入固體碳酸氫鈉使溶液呈堿性。用二氯甲烷萃取溶液，萃取物用無水硫酸鎂干燥。然后，蒸掉溶劑，并通過傳統工序使剩下的化合物轉化成富馬酸鹽。用乙醇-乙酸乙酯重結晶所得產物，得到2.0克無色晶體狀標題化合物。
元素分析 C25H32N2O4 計算值C，70.73;H，7.60;N，6.60 實測值C，70.96;H，7.62;N，6.57 實施例31
1-乙酰基-4-〔2，4-雙(二甲氨基)苯甲酰基〕哌啶 在150℃下，將由267克1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶和10ml 50%二甲胺水溶液的混合物加熱15小時，然后加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并用無水硫酸鎂干燥萃取物。蒸掉溶劑，并用硅膠柱層析法(洗脫劑∶乙酸乙酯)提純油狀殘余物，得到1.8克淺黃色油狀標題化合物。
元素分析 C18H27N3O2 計算值C，68.11;H，8.57;N，13.24 實測值C，67.86;H，8.51;N，13.36 實施例32
4-〔2，4-雙(二甲氨基)苯甲酰基〕哌啶三鹽酸鹽 以實施例10同樣方式處理實施例31制備的1-乙酰基-4-〔2，4-雙(二甲氨基)苯甲酰基〕哌啶(18克)，得到1.37克無色晶體狀標題化合物，其熔點為211-214℃。
元素分析 C16H28Cl3N3O 計算值C，49.94;H，7.33;N，10.92 實測值C，49.80;H，7.16;N，10.74 實施例33
1-乙酰基-4-(2，4-雙(二甲氨基)芐基)哌啶 以實施例15同樣方式處理實施例1制得的1-乙酰基-H-〔2，4-雙(二甲氨基)苯甲酰基〕哌啶(6.34克)，得到2.6克無色油狀標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.5(2H，m)，1.5-1.9(3H，m)，2.04 (3H，s)，2.3-2.7(1H，m)，2.53(2H，d)，2.63(6H，s)，2.8-3.2(1H，m)，2.92(6H，s)，3.6-3.9(1H，m)，4.4-4.7(1H，m)，6.4-6.6(2H，m)，6.9-7.1(1H，m) 實施例34
4-〔2，4-雙(二甲氨基)芐基〕哌啶三鹽酸鹽 以實施例20同樣方式處理實施例33制得的1-乙酰基-4-〔2，4-雙(二甲氨基)芐基〕哌啶(2.4克)，得到2.1克無色非晶形固體狀的標題化合物。
元素分析 C16H30Cl3N3 計算值C，51.83;H，8.15;N，11.33 實測值C，51.87;H，8.10;N，11.22 實施例35
1-乙基-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶富馬酸鹽 將2.6克實施例15制得的1-乙酰基-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶溶于30ml四氫呋喃中，然后加入0.56克氫化鋁鋰。將混合物在加熱下攪拌30分鐘，并加入1.1ml水和0.9ml10%氫氧化鈉水溶液。在室溫下，將混合物攪拌1小時并濾掉不溶物。然后減壓蒸掉溶劑并用二氯甲烷稀釋殘余物。濾掉不溶物并蒸掉溶劑，得到2.53克油狀化合物，然后通過傳統工序使其轉化成富馬酸鹽。用乙醇-乙酸乙酯重結晶該產物，得到2.26克無色晶體狀標題化合物，其熔點為128-132℃。
元素分析 C20H30N2O4 計算值C，66.27;H，8.34;N，7.73 實測值C，66.37;H，8.21;N，7.71 實施例36
1-芐基-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶富馬酸鹽 以實施例35同樣方式處理1-苯甲酰基-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶(1.3克)，這種物質是按公知的傳統方法從實施例20的4-(4-二甲氨基芐基)哌啶二鹽酸鹽和苯甲酰氯制取的，由此得到0.45克無色晶體狀標題化合物，其熔點為182-183℃。
元素分析 C25H32N2O4 計算值C，70.73;H，7.60;N，6.60 實測值C，70.79;H，7.35;N，6.52 實施例37
1-乙酰基-3-(4-二甲氨基芐基)哌啶 1)在室溫下，將由2.49克1-乙酰基-3-(4-氟苯甲酰基)哌啶和8ml50%二甲胺水溶液構成的混合物攪拌5天，然后加入碳酸氫鈉飽和水溶液。用乙酸乙酯萃取溶液并干燥萃取物。然后，蒸掉溶劑，并用硅膠柱層析法(洗脫劑∶乙酸乙酯)提純剩下的油，得到2.6克淺黃色油狀物1-乙酰基-3-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶。
2)以實施例15同樣方式處理1-乙酰基-3-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶(2.5克)，得到2.0克無色油。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.4(2H，m)，1.4-1.9(3H，m)，2.01 (3H，s)，2.3-3.2(2H，m)，2.45(2H，d)，2.90(6H，s)，3.4-3.8(1H，m)，4.3-4.6(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.1(2H，m) 實施例38
3-(4-二甲氨基芐基)哌啶富馬酸鹽 以實施例30同樣方式處理實施例37制得的1-乙酰基-3-(4-二甲氨基芐基)哌啶(2.55克)，得到1.3克無色晶體，其熔點為142℃。
元素分析 C18H26N2O4 計算值C，64.65;H，7.84;N，8.38 實測值C，64.68;H，7.75;N，8.24 實施例39
1-乙酰基-4-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶 1)將31.2克(N-乙酰基哌啶-4-基)乙酸溶于100ml亞硫酰氯中并攪拌溶液10分鐘。然后蒸掉過量的亞硫酰氯并將60ml氟苯加到油狀殘余物中。之后，在冰冷卻下，逐漸加入42.1克氯化鋁。在室溫下，攪拌混合物3小時，反應結束后將反應產物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物并蒸掉溶劑，得到30克1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基甲基)哌啶棕色油。
2)在室溫下，將1.84克1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基甲基)哌啶和6ml50%的二甲胺水溶液的混合物攪拌3天，并按實施例1的方法處理反應混合物，得到1.8克無色晶體，其熔點為136℃。
元素分析 C17H24N2O2 計算值C，70.80;H，8.39;N，9.71 實測值C，70.85;H，8.43;N，9.79 實施例40
4-(4-二甲氨基苯甲酰基甲基)哌啶二鹽酸鹽 將實施例39制得的1.73克1-乙酰基-4-(4-二甲氨基苯甲酰基甲基)哌啶溶于30ml濃鹽酸中，并于100℃攪拌混合物15小時。然后，蒸掉溶劑并用乙醇-乙酸乙酯重結晶殘余物，得到1.7克無色晶體，其熔點為251-255℃。
元素分析 C15H24Cl2N2O 計算值C，56.43;H，7.58;N，8.77 實測值C，56.25;H，7.47;N，8.80 實施例41
1-乙酰基-4-(4-哌啶子基苯甲酰基甲基)哌啶 在100℃加熱下，將由1.84克1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基甲基)哌啶和5ml哌啶構成的混合物攪拌20小時。反應完全后，反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋并用乙酸乙醌萃取。干燥之后，蒸掉溶劑并用硅膠柱層析法(洗脫劑∶乙酸乙酯)提純油狀殘余物，得到2.2克淺黃色油。
元素分析C20H28N2O2 計算值C，73.14;H，8.59;N，8.53 實測值C，72.98;H，8.45;N，8.38 實施例42
4-(4-哌啶子基苯甲酰基甲基)哌啶二鹽酸鹽 按實施例10的同樣方式處理實施例41制得的1-乙酰基-4-(4-哌啶子基苯甲酰基甲基)哌啶(1.71克)，得到1.93克無色晶體，其熔點為228-234℃。
元素分析 C18H28Cl2N2O 計算值C，60.16;H，7.85;N，7.80 實測值C，59.91;H，7.65;N，7.71 實施例43
1-乙酰基-4-〔2-(4-二甲氨基苯基)乙基〕哌啶 以實施例15同樣方式處理實施例39制得的1-乙酰基-4-(4-二甲氨基苯甲酰基甲基)哌啶(1.1克)，得到0.7克無色晶體，其熔點為49-51℃。
元素分析 C17H26N2O 計算值C，74.41;H，9.55;N，10.21 實測值C，74.58;H，9.64;N，10.09 實施例44
4-〔2-(4-二甲氨基苯基)乙基〕哌啶富馬酸鹽 以實施例30同樣方式處理實施例43制得的1-乙酰基-4-〔2-(4-二甲氨基苯基)乙基〕哌啶(0.5克)，得到0.5克無色晶體，其熔點為182℃。
元素分析 C19H28N2O4 計算值C，65.49;H，8.10;N，8.04 實測值C，65.32;H，7.95;N，8.17 實施例45
4-(4-二甲氨基芐基)哌啶富馬酸鹽 按公知的傳統方法處理實施例20制得的4-(4-二甲氨基芐基)哌啶二鹽酸鹽，得到相應的富馬酸鹽。(用乙醇重結晶得到熔點為178-180℃的無色晶體)。
元素分析 C18H26N2O4 計算值C，64.65;H，7.84;N，8.38 實測值C，64.94;H，7.72;N，8.50 實施例46
1-芐基-4-(4-二甲氨基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶二鹽酸鹽 將10克對溴-N，N-二甲基苯胺溶于100ml四氫呋喃的溶液急冷到-78℃，然后加入含等摩爾量正丁基鋰的己烷溶液。于-78℃攪拌混合物10分鐘，之后加入9.5克N-芐基-4-哌啶酮。再攪拌混合物1小時。然后，用100ml氯化鈉飽和水溶液稀釋反應混合物并取出有機層。從該層中蒸掉溶劑，并將200ml濃鹽酸加到油狀殘余物中。攪拌下將混合物于100℃加熱6小時。最后，蒸掉溶劑并用甲醇重結晶殘余物，得到14克無色晶體，其熔點為229-232℃。
元素分析 C20H26Cl2N2 計算值C，65.75;H，7.17;N，7.67 實測值C，65.49;H，7.03;N，7.74 實施例47
4-(4-二甲氨基苯基)哌啶二鹽酸鹽 將實施例46制得的1-芐基-4-(4-二甲氨基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶二鹽酸鹽(3.65克)溶于20ml乙醇和5ml水的溶劑混合物中。用載于碳上的10%鈀作催化劑，使混合物在大氣溫度和壓力下進行催化還原反應，歷時10小時。然后，濾掉催化劑并蒸掉溶劑。殘油用氯化鈉飽和水溶液稀釋，加入固體碳酸氫鈉使之呈堿性，并用乙腈萃取。干燥萃取物并加5ml2N乙醇鹽酸。最后蒸掉溶劑并將殘余物用乙醇重結晶，得到1.2克無色晶體，其熔點為215-220℃。
元素分析 C13H22Cl2N2 計算值C，56.32;H，8.00;N，10.10 實測值C，56.41;H，7.86;N，9.85 實施例48
1-乙酰基-4-〔2-羥基-2-(4-二甲氨基苯基)乙基〕哌啶 將實施例39制得的1-乙酰基-4-(4-二甲氨基苯甲酰基甲基)哌啶(2.93克)溶于60ml乙醇和30ml水的溶劑混合物中，并在室溫下逐漸加入1克硼氫化鈉。用二氯甲烷和水稀釋反應混合物以便分層，并將二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥。然后，蒸掉溶劑，并用硅膠柱層析法(洗脫劑∶乙酸乙酯)提純油狀殘余物，得到淺黃色固體，其熔點為119-120℃。
元素分析 C17H26N2O2 計算值C，70.31;H，9.02;N，9.65 實測值C，70.17;H，9.03;N，9.62 實施例49
4-〔2-(4-二甲氨基苯基)乙烯基〕哌啶二鹽酸鹽 將實施例48制得的1-乙酰基-4-(2-羥基-2-(4-二甲氨基苯基)乙基〕哌啶(1.0克)溶于2ml濃鹽酸、2ml水和10ml乙醇的溶劑混合物中并將混合物在攪拌下于100℃加熱15小時。之后，蒸掉溶劑并用乙醇-乙酸乙酯重結晶殘余物，得到0.6克無色晶體，其熔點為220-245℃。
元素分析 C15H24Cl2N2 計算值C，59.41;H，7.98;N，9.24 實測值C，59.70;H，7.19;N，8.98 實施例50
4-(4-吡咯烷基苯亞甲基)哌啶二鹽酸鹽 按實施例44同樣方式處理實施例4制得的1-乙酰基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)哌啶(2.0克，13號化合物)，得到1.2克1-乙酰基-4-(α-羥基-4-吡咯烷基芐基)哌啶，然后按實施例49的方法進行處理，得到1.1克非晶形固體。
元素分析 C16H24Cl2N2 計算值C，60.95;H，7.67;N，8.88 實測值C，60.75;H，7.61;N，8.76 實施例51
4-(4-高哌啶子基苯亞甲基)哌啶二鹽酸鹽 按實施例50的同樣方式處理實施例4制得的1-乙酰基-4-(4-高哌啶子基苯甲酰基)哌啶｛2.0克;14號化合物｝，得到1.3克無色非晶形固體。
元素分析 C18H28Cl2N2 計算值C，62.97;H，8.22;N，8.16 實測值C，62.67;H，8.13;N，8.04 實施例52
1-乙酰基-4-〔2-(4-二甲氨基苯甲酰基)乙基〕哌啶 1)將33克β-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯溶于300ml乙酸中，且用氧化鉑作催化劑，在70-80℃及大氣壓下進行催化還原反應。加入40ml乙酸酐之后，濾掉催化劑并減壓除掉溶劑。將殘余物溶于水，并用碳酸鉀中和，產物用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥萃取物，然后蒸掉溶劑，得到44.8克油狀物。
2)將42.9克上述油狀物溶于200ml甲醇中，然后加入12.7克氫氧化鈉溶于20ml水中的溶液。將混合物在50℃攪拌1.5小時，在室溫下攪拌12小時。然后，反應混合物用濃鹽酸中和，并蒸掉溶劑。殘余物用甲醇稀釋，并濾掉不溶物。之后，濃縮濾液，用過濾法收集所得的粗晶體，得到27克熔點為201-206℃的(N-乙酰基哌啶-4-基)丙酸。
3)用26.7克(N-乙酰基哌啶-4-基)丙酸，重復實施例39的工序，得到26.1克1-乙酰基-4-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕哌啶無色晶體，其熔點為95-96℃。
元素分析 C16H20FNO2 計算值C，69.29;H，7.27;N，5.05 實測值C，69.16;H，7.36;N，4.99 4)在100℃攪拌下，將由3.2克1-乙酰基-4-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕哌啶和10ml50%二甲胺水溶液構成的混合物加熱6小時，然后按實施例37的同樣方式進行處理，得到1.6克無色晶體，其熔點為158-160℃。
元素分析 C18H26N2O2 計算值C，71.49;H，8.67;N，9.26 C，71.54;H，8.86;N，9.15 實測值 實施例53
4-(4-吡咯烷基苯甲酰基甲基)哌啶 1-乙基酰基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰基甲基)哌啶(1.0克，按實施例41同樣方法制取)按實施例10同樣方法處理，得到相應的鹽酸鹽，然后將其溶于氯化鈉飽和水溶液中。加入固體碳酸氫鈉使溶液呈堿性，并用乙腈萃取。干燥萃取物并蒸掉溶劑。殘余物用乙酸乙酯重結晶，得到0.7克無色固體，其熔點為144-145℃。
元素分析 C17H24N2O 計算值C，74.96;H，8.88;N，10.28 實測值C，75.06;H，8.62;N，10.37 實施例54
1-乙酰基-4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶 用3.2克1-乙酰基-4-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕尺噲和6ml吡咯烷，重復實施例53的工序，得到2.7克無色油。
元素分析 C20H28N2O2 計算值C，73.14;H，8.59;N，8.53 實測值C，73.19;H，8.40;N，8.34 實施例55
4-〔2-(4-二甲氨基苯甲酰基)乙基〕哌啶二鹽酸鹽 按實施例10同樣方法處理實施例53制取的1-乙酰基-4-〔2-(4-二甲氨基苯甲酰基)乙基〕哌啶，得到熔點為182-183℃的白色固體。
元素分析 C16H26Cl2N2O 計算值C，57.66;H，7.86;N，8.40 實測值C，57.53;H，7.86;N，8.49 實施例56
4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶二鹽酸鹽 按實施例10同樣方式處理實施例54制取的1-乙酰基-4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶，得到熔點為207-209℃無色油。
元素分析 C18H28Cl2N2O 計算值C，60.16;H，7.85;N，7.80 實測值C，60.22;H，7.70;N，7.71 實施例57
1-乙酰基-4-〔3-(4-二甲氨基苯基)丙基〕哌啶 按實施例15同樣方式處理實施例52制取的1-乙酰基-4-〔2-(4-二甲氨基苯甲酰基)乙基〕哌啶(3.6克)，得到2.6克無色油。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.8(9H，m)，2.06(3H，s)，2.5-2.7 (1H，m)，2.47(2H，t)，2.7-3.2(1H，m)，2.85(6H，s)，3.6-3.9(1H，m)，4.4-4.7(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.1(2H，m) 實施例58
按實施例57制取的1-乙酰基-4-〔3-(4-二甲氨基苯基)丙基〕哌啶(2.4克)用實施例30同樣方式進行處理，得到1.6克無色晶體，其熔點為158-160℃。
元素分析C20H30N2O4 計算值C，66.27;H，8.34;N，7.73 實測值C，66.23;H，8.17;N，7.74 實施例59
1-芐基-4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶 1)將實施例52制得的1-乙酰基-4-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕哌啶(10克)溶于50ml濃鹽酸中并將溶液于100℃加熱過夜。然后，蒸掉溶劑，殘余物用乙醇-乙醚重結晶，得到9.13克無色晶體，其熔點為188-191℃。
2)將所得晶體(5.60克)溶于30ml二噁烷中，然后加入4.07克溴芐和3.45克碳酸鉀。將混合物于90℃加熱3小時并蒸掉溶劑。將殘余物用水稀釋并用乙醚萃取，有機層用水洗并干燥。蒸掉溶劑，殘余物用二氯甲烷-正己烷重結晶，得到76.72克1-芐基-4-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕哌啶無色晶體，其熔點為65-67℃。
元素分析 C21H24FNO 計算值C，77.51;H，7.43;N，4.30 實測值C，77.74;H，7.47;N，4.32 3)將由0.5克1-芐基-4-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕哌啶和2ml吡咯烷構成的混合物于150℃加熱24小時，并使反應混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分層。干燥有機層并蒸掉溶劑。殘余物用乙酸乙酯重結晶，得到0.7克無色晶體，其熔點為144-145℃。
元素分析C25H32N2O 計算值C，79.75;H，8.57;N，7.44 實測值C，79.54;H，8.56;N，7.46 實施例60 按實施例59基本相同的方式制備表6所示的化合物。





實施例61
1-芐基-4-〔4-吡咯烷基苯甲酰基甲基〕哌啶 用2.0克實施例53制取的4-(4-吡咯烷基苯甲酰基甲基)哌啶，重復實施例59-2)的芐基化工序，得到1.8克無色晶體，其熔點為110-112℃。
元素分析 C24H30N2O 計算值C，79.52;H，8.34;N，7.73 實測值C，79.55;H，8.35;N，7.77 實施例62
1-鄰甲氧芐基-4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶 用實施例56制取的4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶二鹽酸鹽和對甲氧基溴芐，重復實施例59的對甲氧基芐基化工序，得到無色晶體，其熔點為89-91℃。
元素分析C26H34N2O2 計算值C，76.81;H，8.43;N，6.89 實測值C，76.64;H，8.48;N，6.83 實施例63
1-〔(2-苯基)乙基〕-4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶 按實施例59的同樣方式，得到無色晶體狀的熔點為102-103℃的標題化合物。
元素分析C26H34N2O 計算值C，79.96;H，8.77;N，7.17 實測值C，79.75;H，8.86;N，7.02 實施例64
｛1-〔(萘-2-基)羰甲基〕-4-(4-二甲氨基苯甲酰基)｝哌啶富馬酸鹽 將實施例11制取的4-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽(5號化合物)用乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液處理，得到游離的4-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶，并將2.04克該化合物和2.19克2-溴乙酰基萘溶于正丁醇(30ml)中，往該溶液中加入0.2克碘化鉀和2.95克碳酸氫鈉，并在攪拌下將混合物于100℃加熱3小時。然后，蒸掉溶劑，并將殘余物用水(50ml)洗和用氯仿萃取。之后蒸掉溶劑。用硅膠柱層析法(洗脫劑∶甲醇-二氯甲烷＝1∶19，V/V)提純油狀殘余物并除掉溶劑。在將剩下的油溶于甲醇之后，加入0.51克富馬酸并溶解，然后蒸掉溶劑。最后，用乙醇重結晶殘余物，得到3.0克無色晶體，其熔點為170-185℃(分解)。
元素分析C30H32N2O6 計算值C，69.75;H，6.24;N，5.42 實測值C，69.80;H，6.15;N，5.56 實施例65
｛1-〔(萘酰-2-基)羰甲基〕-4-(4-二甲氨基芐基)〕-哌啶富馬酸鹽 用4-(4-二甲氨基芐基)哌啶二鹽酸鹽(制于實施例20)，重復實施例64的工序，得到熔點為190-193℃的無色晶體。
元素分析C30H34N2O5 計算值C，71.69;H，6.82;N，5.57 實測值C，71.54;H，6.87;N，5.46 實施例66
〔1-(4-氯苯甲酰基甲基)-4-(4-二甲氨基芐基)〕哌啶富馬酸鹽 按實施例64的方法使實施例20制取的4-(4-二甲氨基芐基)哌啶二鹽酸鹽轉化成游離化合物，并將3.27克所得4-(4-二甲氨基芐基)哌啶和2.8ml三乙胺溶于20ml二噁烷中。將該溶液滴加到含3.5克對氯苯酰溴的二噁烷溶液(30ml)中并將混合物于室溫攪拌10分鐘。然后，蒸掉溶劑，并將殘余物用1N氫氧化鈉水溶液(20ml)稀釋和用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥并蒸掉溶劑。用硅膠柱層析法提純油狀殘余物，然后，按實施例64的方法使其轉化成富馬酸鹽。用乙酸乙酯重結晶該富馬酸鹽，得到熔點為131-132℃的無色晶體。
元素分析C26H31ClN2O5 計算值C，64.12;H，6.42;N，5.75 實測值C，64.05;H，6.45;N，5.83 實施例67
｛1-〔2-(4-氯)苯基-2-羥基〕乙基｝-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶 按實施例64的方式，使實施例66制取的〔1-(4-氯苯甲酰基甲基)-4-(4-二甲氨基苯甲酰基)〕哌啶富馬酸鹽轉化成游離化合物，得到〔1-(4-氯苯甲酰基甲基)-4-(4-二甲氨基芐基)哌啶。然后，將1.65克該化合物溶于乙醇(50ml)和水(50ml)的溶劑混合物中。往溶液中逐漸加入0.51克硼氫化鈉，從而分離出沉淀物。將反應體系于室溫攪拌2小時，攪拌結束后蒸掉溶劑，并將殘余物用水(100ml)洗和用氯仿(100ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取物并蒸掉溶劑。殘余固體用乙醇重結晶，得到0.8克熔點為159-160℃的無色晶體。
元素分析C22H29ClN2O 計算值C，70.85;H，7.84;N，7.51 實測值C，70.62;H，7.83;N，7.27 實施例68
4-(4-二甲氨基苯亞甲基)哌啶富馬酸鹽 將實施例14合成的1.35克4-〔(α-羥基-4-二甲氨基)芐基)哌啶二鹽酸鹽(5號化合物)和0.6克氯化鋁懸浮在20ml苯中，并將所得懸浮液于80℃攪拌24小時。之后，加入50ml 1N氫氧化鈉水溶液和50ml乙酸乙酯。取出有機層并用無水硫酸鎂干燥。然后蒸掉溶劑并將油狀殘余物溶于20ml甲醇中。往該溶液中加入0.7克富馬酸并蒸掉溶劑。最后，殘余物用乙醇重結晶，得到熔點為181-184℃的無色晶體。
元素分析 C18H24N2O4 計算值C，65.04;H，7.28;N，8.43 實測值C，64.92;H，7.14;N，8.50 實施例69
1-芐基-4-〔3-(4-吡咯烷基苯甲酰基)丙基〕哌啶富馬酸鹽 1)將9克4-(吡啶-4-基)丁酸溶于160ml乙醇中，并使用1克氧化鉑作為催化劑于45-50℃和大氣壓下進行催化還原反應。加入100ml乙酸酐之后，濾掉催化劑并減壓蒸掉溶劑。將殘余物溶于乙醇中，加入5滴濃鹽酸之后，將混合物回流1小時。然后減壓蒸掉溶劑并用水稀釋殘余物，用碳酸鉀中和并用二氯甲烷萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，得到10克油狀物。
2)用10克上述油狀物，重復實施例52-2)的工序，得到8.1克4-(N-乙酰基哌啶-4-基)丁酸粘油。
3)然后，用2.15克4-(N-乙酰基哌啶-4-基)丁酸，重復實施例39的工序，得到1.95克1-乙酰基-4-〔3-(4-氟苯甲酰基)丙基〕哌啶無色晶體，其熔點為77-78℃。
元素分析 C17H22FNO2 計算值C，70.08;H，7.61;N，4.81 實測值C，69.76;H，7.65;N，4.81 4)將1-乙酰基-4-〔3-(4-氟苯甲酰基)丙基〕哌啶(1.7克)溶于濃鹽酸(15ml)中的溶液回流16小時，然后減壓蒸掉鹽酸。將殘余物溶解在水中，用5%氫氧化鈉水溶液使溶液呈弱堿性(PH約8)并用二氯甲烷萃取。水洗萃取物，用無水硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑，回收到1.3克殘余物。將0.94克碳酸鉀加到該殘余物(1.3克)溶于乙醇(10ml)的溶液中，并在冰冷卻下滴加0.9克溴芐。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后過濾并將殘余物減壓濃縮。用水稀釋殘余物，用二氯甲烷萃取，萃取物用水洗，用無水硫酸鈉干燥。最后，蒸掉溶劑，得到1.6克1-芐基-4-〔3-(4-氟苯甲酰基)丙基〕哌啶，其熔點為53-55℃。
元素分析C22H26FNO 計算值C，77.84;H，7.72;N，4.13 實測值C，77.90;H，7.76;N，3.84 5)將3ml吡咯烷加到4)中合成的1-芐基-4-〔3-(4-氟苯甲酰基)丙基〕哌啶(0.6克)溶于二噁烷(1ml)的溶液中，并將混合物于100℃加熱16小時。之后，重復實施例37的工序，得到0.58克1-芐基-4-〔3-(4-吡咯烷基苯甲酰基)丙基〕哌啶無色晶體，其熔點為115-116℃。
元素分析 C26H34N2O 計算值C，79.96;H，8.77;N，7.17 實測值C，79.95;H，8.83;N，7.03 6)將上述1-芐基-4-〔3-(4-吡咯烷基苯甲酰基)丙基〕哌啶(0.55克)用一當量的富馬酸(0.16克)處理，反應產物用乙醇重結晶，得到0.7克無色晶體狀的1-芐基-4-〔3-(4-吡咯烷基苯甲酰基)丙基〕哌啶富馬酸鹽，其熔點為220-222℃。
元素分析C26H34N2O·C4H4O4 計算值C，71.12;H，7.56;N，5.53 實測值C，71.19;H，7.57;N，5.53 實施例70
1-芐基-4-〔3-(4-二甲氨基苯甲酰基)丙基〕哌啶富馬酸鹽 1)用1-芐基-4-〔3-(4-氟苯甲酰基)丙基〕哌啶(實施例69-4)中合成)，重復實施例69-5)的工序，得到1-芐基-4-〔3-(4-二甲氨基苯甲酰基)丙基〕哌啶無色晶體，其熔點為83-85℃。
元素分析 C24H32N2O 計算值C，79.08;H，8.85;N，7.69 實測值C，79.01;H，8.72;N，7.55 2)用一當量富馬酸處理1)中得到的化合物，反應產物用乙醇重結晶，得到1-芐基-4-〔4-(4-二甲氨基苯甲酰基)丁基〕哌啶富馬酸鹽無色晶體，其熔點為210-211℃。
元素分析 C24H32N2O·C4H4O4 計算值C，69.98;H，7.55;N，5.83 實測值C，69.71;H，7.44;N，5.62 實施例71
1-芐基-4-[4-吡咯烷基苯甲酰基)丁基]哌啶富馬酸鹽 1)將5.36克吡啶-4-醛和27克(3-甲氧羰基-2-丙烯基)三苯基溴化鏻加到由1.4克鈉制得的乙醇鈉和200ml乙醇構成的乙醇溶液中。使混合物于室溫下靜置3天。然后，減壓蒸掉溶劑，并將殘余物溶于水中，用10%鹽酸酸化(pH約5)。將溶液用乙酸乙酯洗滌，并用10%氫氧化鈉水溶液使水層呈堿性(pH約8)，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥萃取物，并減壓蒸掉溶劑，得到7.0克5-(吡啶-4-基)-2，4-戊二酸甲酯油狀物。
2)用7.0克5-(吡啶-4-基-2，4-戊二酸甲酯，重復實施例69-1)和2)的工序，得到6.5克5-(N-乙酰基哌啶-4-基)戊酸吸濕晶體，其熔點為198-203℃。
3)用2.3克2)中制取的5-(N-乙酰基哌啶-4-基)戊酸，重復實施例39的工序，得到1.6克1-乙酰基-4-[4-(4-氟苯甲酰基)丁基]哌啶無色晶體，其熔點為98-100℃。
元素分析 C18H24FNO2 計算值C，70.79;H，7.92;N，4.59 實測值C，70.75;H，7.88;N，4.60 4)用1.5克1-乙酰基-4-[4-(4-氟苯甲酰基)丁基]哌啶，重復實施例69-4)的工序，得到1.45克1-芐基-4-〔4-(4-氟苯甲酰)丁基〕哌啶無色晶體，其熔點為67-68℃。
元素分析 C23H28FNO 計算值C，78.15;H，7.98;N，3.96 實測值C，78.06;H，7.78;N，3.83 5)用0.6克4)中制取的1-芐基-4-[4-(4-氟苯甲酰基)丁基]哌啶，重復實施例69-5)的工序，得到0.57克1-芐基-4-〔4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)丁基〕哌啶無色晶體，其熔點為129-131℃。
元素分析 C27H36N2O 計算值C，80.15;H，8.97;N，6.92 實測值C，80.04;H，8.89;N，6.85 6)用一當量富馬酸(0.14克)處理5)中制取的1-芐基-4-[4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)丁基]哌啶(0.5克)，反應產物用乙醇結晶，得到0.6克1-芐基-4-〔4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)丁基〕哌啶富馬酸鹽無色晶體，其熔點為183-185℃。
元素分析 C27H36N2O·C4H4O4 計算值C，71.51;H，7.74;N，5.38 實測值C，71.45;H，7.85;N，5.23 實施例72
1-芐基-4-[4-(4-二甲氨基苯甲酰基)丁基]哌啶富馬酸鹽 1)用實施例71-4)合成的1-芐基-4-[4-(4-氟苯甲酰)丁基]哌啶，重復實施例69-5)的工序，得到1-芐基-4-[4-(4-二甲氨基苯甲酰基)丁基]哌啶無色晶體，其熔點為121-123℃。
元素分析 C25H34N2O 計算值C，79.32;H，9.05;N，7.40 實測值C，79.09;H，8.98;N，7.27 2)用一當量富馬酸處理1)中得到的化合物，反應產物用乙醇重結晶，得到1-芐基-4-〔4-(4-二甲氨基苯甲酰基)丁基〕哌啶富馬酸鹽無色晶體，其熔點為143-145℃。
元素分析 C25H34N2O·C4H4O4 計算值C，70.42;H，7.74;N，5.66 實測值C，70.29;H，7.64;N，5.49 實施例73
1-芐基-4-(4-二甲氨基苯甲酰基甲基)哌啶富馬酸鹽 用實施例59-2)同樣工序，使實施例40得到的4-(4-二甲氨基苯甲酰基甲基)哌啶二鹽酸鹽(0.55克)芐基化，然后用一當量富馬酸處理，得到0.7克無色晶體，其熔點為245-247℃。
元素分析 C22H28N2O·C4H4O4 計算值C，69.01;H，7.13;N，6.19 實測值C，68.95;H，7.04;N，6.05 實施例74
1-芐基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)哌啶 用實施例59-2)介紹的同樣工序，使4-(4-吡咯烷基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽(0.66克，制于實施例11-1))芐基化，得到0.5克無色晶體，其熔點為154-156℃。
元素分析 C23H28N2O 計算值C，79.27;H，8.10;N，8.04 實測值C，79.23;H，8.03;N，8.03 實施例75
1-芐基-4-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶富馬酸鹽 用實施例59-2)介紹的同樣工序，使實施例11-5)合成的4-(4-二甲氨基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽芐基化，然后，用一當量富馬酸處理，得到無色晶體，其熔點為175-178℃。
元素分析 C21H26N2O·C4H4O4 計算值C，68.47;H，6.90;N，6.39 實測值C，68.35;H，6.74;N，6.32 實施例76
1-芐基-4-〔3-羥亞氨基-3-(4-吡咯烷基苯基)丙基〕哌啶 在含有0.8克實施例59制取的1-芐基-4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶和0.7克溶于乙醇中的羥胺鹽酸鹽的混合物溶液(20ml)中，在50-55℃加熱下，滴加1.4克氫氧化鉀溶于甲醇中的溶液(7ml)。將混合物在50-55℃再加熱1小時，加熱結束后將其加到200ml冰水中。過濾收集所得沉淀物，漂洗并溶于二氯甲烷中。用無水硫酸鈉干燥溶液并減壓蒸掉溶劑，得到粗晶體。用二氯甲烷-乙醚重結晶，得到0.55克無色晶體，其熔點為153-158℃。
元素分析 C25H33N30 計算值C，76.69;H，8.50;N，10.73 實測值C，76.53;H，8.43;N，10.65 實施例77
1-芐基-4-〔3-羥基-3-(4-吡咯烷基苯基)丙基〕哌啶 將0.6克實施例59中合成的1-芐基-4-〔2-(4-吡咯烷基苯甲酰基)乙基〕哌啶加入氫化鋁鋰(0.6克)于四氫呋喃的溶液(10ml)中，并將混合物于室溫下攪拌30分鐘。然后，將水精心地加入以分解過量的試劑，之后將反應產物用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥萃取物，并減壓蒸掉溶劑，得到粗晶體。用乙醚-己烷重結晶，得到0.5克無色晶體，其熔點為93-95℃。
元素分析 C25H34N2O 計算值C，79.32;H，9.05;N，7.40 實測值C，79.04;H，9.18;N，7.24 實施例78
(E)-1-芐基-4-〔3-(4-吡咯烷基苯基)-2-丙烯-1-基〕哌啶 在0.3克實施例77中合成的1-芐基-4-〔3-羥基-3-(4-吡咯烷基苯基)丙基〕哌啶的乙醇溶液(10ml)中，加入一滴濃鹽酸，并將混合物回流3分鐘。然后，減壓蒸掉溶劑，并將殘余物溶于二氯甲烷中。將溶液用水洗，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸掉溶劑，得到粗晶體。用己烷重結晶，得到0.25克無色晶體，其熔點為115-117℃。
元素分析 C25H32N2 計算值C，83.28;H，8.95;N，7.77 實測值C，82.96;H，9.05;N，7.62 實驗例 1.抗缺氧作用 把雄鼠(ICR/Jc1，5-6周)分為兩組，即對照組和用藥處理過的組。用真空泵使一干燥器減壓到內壓為35mmHg，然后分別連到兩個裝有這兩組雄鼠的干燥器。在干燥器之間內壓建立平衡后，測定各組中各鼠開始停止呼吸的時間并把它作為存活時間。然后，取對照組中平均存活時間為100，用藥處理過的組以百分率表示(表7)。試驗藥物是在誘使缺氧前30分鐘腹膜內給藥。對照組接受了生理鹽水。

2.抗腦水腫作用 雄鼠(Wistar/Jcl，11周)在乙醚麻醉下頸切，翼腭動脈和外頸動脈被綁扎。在普通頸動脈血流阻斷之后，從外頸動脈逆向插入套管并放在內頸動脈起點。然后，將碳微粒(50±10μm直徑)于20%代血漿的懸浮液通過套管選擇性地注入到內頸動脈，歷時約10秒。注入72小時后，取出腦并分成右和左大腦半球。然后，測定各半球的水、鈉和離子含量。試驗化合物腹膜內給藥，時間為注入微粒前30分鐘和后5小時，一天兩次(即早晨和中午)，直至實驗結束。5%阿拉伯樹膠用于對照組。結果示于表8。
表8 ＊R＜0.05，＊＊P＜0.01 3.抗膽堿酯酶作用 使用(乙酰基-〔3H〕)-乙酰基膽堿研究本發明化合物的抗膽堿酯酶作用。所以，從Wistar雄鼠取出的大腦皮層均質的S1部分用作膽堿酯酶源，并將作為底物的(乙酰基-〔3H〕)-乙酰基膽堿和作為試驗化合物的本發明的化合物保溫30分鐘，反應結束后，加入甲苯閃爍體。搖動混合物并用閃爍計數器測定于甲苯層中的反應產物〔3H〕-乙酸的放射性以評估抗膽堿酯酶活性。
試驗化合物的抗膽堿酯酶活性在表9中表示為50%抑制濃度(IC50)。
表9 化合物 抗膽堿酶酶活性 (實施例號) IC50(μm) 59 0.027 60-1 0.052 60-2 0.25 60-3 0.053 60-4 0.098 60-5 0.010 60-6 0.020 60-7 0.0084 60-8 0.15 60-10 0.040 60-11 0.032 60-12 0.028 60-13 0.048 60-14 0.0068 60-15 0.061 60-17 0.0061 60-19 0.0029 60-20 0.015 60-21 0.71 60-22 0.017 60-23 0.15 69 0.22 4、對自發更替的茛菪胺誘發損害的作用 用鼠的自發更替作為指示劑研究本發明的化合物(實施例59)對智能(nootropic)的影響(Murray和Fibiger，BehavNeurosci 10023-32，1986)使用9周齡的鼠。限制進食以便該鼠的體重減少到未進食重量的約80%。然后，開始訓練。訓練由11次試驗構成。在第一次試驗中，一塊食物(45mg)放在兩支架頂端處的各食物容器內，并使鼠自由選擇支架找食。在以后的10次試驗中，即第二次至十一次，食物只放在以前已選擇過的那個支架對面的支架上。選擇放有食物的支架被當作正確響應。在各次獲食實驗中，先將老鼠放在套間內，15秒后把門打開，讓老鼠自由尋食選擇支架。在老鼠攝取食物(正確響應)后或到達食物容器(不正確響應)后，把老鼠再送回到套間內。在實驗中，使用的老鼠達到正確響應率不高于80%。在實驗開始前30分鐘以0.3mg/kg的劑量將溴化茛菪胺腹膜內給藥，服入茛菪胺前30分鐘口服試驗化合物(實施例59)。實驗結果以正確響應率表示。對于分析各組之間的顯著差別，使用學生做的t-試驗(two-tailed)。第一次實驗中使用7-9只鼠的組，第二次實驗中使用12-14只鼠的組。結果示于表10(括號內示出的是第二次試驗結果)。

本發明的化合物(實施例59)根據劑量能抗因茛菪胺造成的正確響應下降并在10mg/kg的劑量下顯示出顯著的改善效果。
制備例1 (1)4-(4-二甲氨基芐基(哌啶二鹽酸鹽 (實施例20的化合物) 50g (2)乳糖 198g (3)玉米淀粉 50g (4)硬脂酸鎂 2g 在以上成份中，將(1)和(2)與20克玉米淀粉混合并用15克玉米淀粉和25ml水制成的糊狀物將混合物造粒。然后，加入15克玉米淀粉和(4)并將混合物壓制成1000片藥，各片直徑為5mm，含50mg的(1)。
制備例2 將2g4-(4-二甲氨基芐基)哌啶二鹽酸鹽和1.25g甘露醇溶于水中。用0.1NNaOH將溶液的PH調節為5-7，總體積為100ml。將該溶液通過0.2μm細菌性過濾器過濾并分布到100個1ml安瓶中。
權利要求
1、以下通式的環胺化合物
其中B代表可取代的飽和或不飽和5元～7元疊氮雜環基；A代表一個鍵或可由烴基、氧化羥亞胺基和/或羥基取代的二元或三元脂肪烴基；
代表一個單鍵或雙鍵(條件是若A代表一個鍵，
代表一個單鍵)；R2和R3分別代表氫原子或可以被取代的烴基(條件是R2和R3不都是氫原子)或與相鄰氮原子結合成環氨基；n是0，1或2且p是1或2，或者上述通式化合物的藥用鹽。
2、權利要求1的化合物，它以下式表示
其中R1″是氫原子或可以被取代芐基，1是0～4中一個整數且D′是下式基團之一，
R2′和R3′分別是C1-6烷基或與相鄰氮原子成環氨基。
3、權利要求2的化合物，其中以R1″表示的可以被取代的芐基是未取代的或具有從C1-3烷氧基、C1-3烷基、氰基、羥基、硝基和鹵素中選出的1～3個取代基。
4、權利要求2的化合物，其中R1″是氫原子且1是0。
5、權利要求4的化合物，其中D′是基團-CH2-。
6、權利要求2的化合物，其中R2′和R3′是甲基。
7、權利要求4的化合物，其中R2′和R3′是甲基。
8、權利要求2的化合物，其中R1″是芐基且D′是基團
9、權利要求8的化合物，其中1是2。
10、權利要求8的化合物，其中R2′和R3′是甲基或與相鄰氮原子結合成哌啶子基，吡咯烷基或嗎啉代基。
11、權利要求1的化合物，其結構式為
其中R2和R3按權利要求1定義。
12、一種制備下式化合物或其鹽的方法，
(其中所有符號均以權利要求2定義的相同)，其特征在于
1)使式(Ⅳ′)的化合物
(其中l定義如上，R7′是酰基，Y是鹵素)與式(Ⅴ)的化合物反應，
(其中R2′和R3′定義如上)，得到式(Ⅰa′)的化合物
(其中所有符號定義如上)，所述式(Ⅳ′)的化合物是通過使式(Ⅱ′)的化合物
(其中R7′和l定義如上，X是鹵素)與式(Ⅲ′)的化合物
(其中Y定義如上)反應得到的;
2)用酸或堿處理以上定義的式(Ⅰa′)化合物，得到式(Ⅰb′)的化合物
(其中所有符號定義如上);
3)還原以上定義的式(Ⅰa′)化合物，得到式(Ⅰb′)化合物
(其中所有符號定義如上);
4)用酸或堿處理以上定義的式(Ⅰc′)化合物或還原以上定義的式(Ⅰb′)化合物，得到式(Ⅰd′)化合物
(其中所有符號定義如上);
5)還原以上定義的式(Ⅰa′)或(Ⅰc′)的化合物，得到式(Ⅰe′)化合物
(其中所有符號定義如上);
6)用酸或堿處理以上定義的式(Ⅰe′)化合物，得到式(Ⅰf′)化合物
(其中所有符號定義如上)，或
7)使以上2)或4)中定義的式(Ⅰb′)、(Ⅰd′)或(Ⅰf′)的化合物分別與式(Ⅸ)化合物反應，
(其中R1″和X定義如上)得到式(Ⅰl′)化合物
(其中所有符號定義如上)，需要的話，再轉化成其鹽。
13、治療腦水腫和/或腦中風急癥的組合物，其特征在于含有權利要求4的化合物。
14、腦和神經細胞保護組合物，其特征在于含有權利要求4的化合物。
15、抗膽堿酯酶組合物，其特征在于含有權利要求3的化合物。
16、改善腦功能的組合物，其特征在于含有權利要求3的化合物。
17、治療腦中微循環干擾組合物，其特征在于含有權利要求4的化合物。
全文摘要
公開了下式環胺化合物，其中各基團如說明書中所示。這類化合物能有效地治療腦水腫、腦中風急癥和保護腦和神經細胞，而且能用作抗膽堿酯酶或腦功能改進劑。
文檔編號C07D401/14GK1053231SQ90100169
公開日1991年7月24日 申請日期1990年1月12日 優先權日1989年1月13日
發明者后藤義一, 行正秀文, 今本哲治 申請人:武田藥品工業株式會社