一種2β-疊氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種2β-疊氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，屬于醫藥【技術領域】。本發明在疊氮化反應過程中以三甲基硅疊氮取代疊氮化鈉，同時采用非質子性溶劑取代之前的以水為溶劑，有利于親核取代反應的進行，從而抑制異構體的生成，提高他唑巴坦的合成收率，控制了生產成本。
【專利說明】—種2 β -疊氮甲基-2 α -甲基青霉院-3 α -竣酸二苯甲酯的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種他唑巴坦合成中間體2 β -疊氮甲基-2 α -甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]他唑巴坦(tazuobactam)，化學名為:2-β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2α-甲基青霉燒-3 α -羧酸-1，1- 二氧化物，它是繼克拉維酸鉀(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)之后應用于臨床的β -內酰胺酶抑制劑，由日本大鵬藥業公司開發。它與哌拉西林的復合制劑于1992年由美國Cyanamid公司的Lederle子公司首先在法國上市,本品對多種酶型的抑制作用強于舒巴坦，相當于克拉維酸，但穩定性要優于后者，臨床用于治療全身性和局部感染及敗血癥等。
[0003]目前文獻報道的合成他唑巴坦的合成路線見scheme I。
【權利要求】
1.一種2 β -疊氮甲基-2 α -甲基青霉烷-3 α -羧酸二苯甲酯的合成方法，它以6，6_二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯為原料，經熱裂解反應得到3 -甲基-[2 -氧代-4 - ( 2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮雜環丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯，3 -甲基-[2 -氧代-4-(2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮雜環丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯在濃鹽酸和亞硝酸鈉溶液作用下氯甲基化后得到含有2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3 α-羧酸二苯甲酯的反應液，蒸干溶劑后得到油狀物；其特征是，上述油狀物加入非質子性溶劑，然后加入三甲基硅疊氮，進行疊氮化反應，得到產物2 β -疊氮甲基-2 α -甲基青霉烷-3 α -羧酸二苯甲酯。
2.如權利要求1所述的合成方法，其特征是，所述按摩爾比計，3-甲基-[2 -氧代-4 - ( 2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮雜環丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯:三甲基硅疊氮=1:1~2.0。
3.如權利要求2所述的合成方法，其特征是，所述按摩爾比計，3-甲基-[2 -氧代-4 - ( 2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮雜環丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯:三甲基硅疊氮=1:1.5。
4.如權利要求1所述的合成方法，其特征是，所述非質子性溶劑為DMF或者四氫呋喃。
5.如權利要求1-4中任意一項所述的合成方法，其特征是，所述反應溫度為O~50°C。
6.如權利要求5所述的合成方法，其特征是，所述反應溫度為20~30°C。
7.如權利要求1-4中任意一項所述的合成方法，其特征是，所述反應時間為I~12小時。
8.如權利要求7所述的合成方法，其特征是，所述反應時間為5~10小時。
9.如權利要求1-4中任意一項所述的合成方法，其特征是，所述三甲基硅疊氮的制備方法為:以疊氮化鈉與三甲基氯硅烷為原料，以二氯甲烷作溶劑，在40°C條件下攪拌12-20小時，再經后處理，得到產品三甲基硅疊氮。
【文檔編號】C07D499/87GK103497203SQ201310482865
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月16日 優先權日:2013年10月16日
【發明者】于志海, 王樹鵬, 李法東, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 吳兆申, 左景冉, 李保勇 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司