專利名稱：一種cns藥物的腦靶向前藥及其制備方法以及冰片在cns藥物腦靶向前藥中的用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種CNS藥物的腦靶向前藥及其制備方法以及冰片在CNS藥物腦靶向前藥中的用途。
背景技術：
中樞神經系統(Central Neurous System, CNS)疾病,如腦血管病(腦中風)、腦腫瘤、阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)等是威脅人類健康的一大類疾病。許多CNS疾病藥物的療效都受到血腦屏障(Blood Brain Barrier, BBB)的影響，BBB是一個介于血液和腦脊液之間的通透性較低的有選擇性通過能力的動態界面，它限制和控制親水性、大分子藥物進入腦組織，即只有分子量低于600的親脂性小分子藥物才易透過BBB ;同時腦微血管內皮細胞膜上存在的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),其結構與腫瘤細胞的P-gp類似，具有ATP依賴性的藥物外排泵的功能。P-gp的高表達、多特異性以及高轉運能力不足以使損傷腦區獲得有效的藥物濃度。因此，實現CNS藥物腦靶向性就成為其療效提高的關鍵。在實現腦靶向給藥的策略中，前體藥物具有制備方法簡便、靶向機理明確、載體選擇范圍廣的特點，被認為是很有前途的腦祀向方法。穿透BBB是實現腦靶向修飾的前提條件。P-gp作為BBB的“看門人”，對于藥物通過BBB轉運具有重要意義。加入P-gp抑制劑維拉帕米(Verapamil, Ver)預處理能提高丹參素在正常大鼠腦組織的濃度及腦血濃度，而保持血漿濃度不變(Evidence-basedComplementary and Alternative Medicine2011, 1-5)。現代研究表明，冰片(龍腦)是一小分子脂溶性單萜類物質，口服后能迅速透過BBB，服用5分鐘后即 可在腦組織中檢測到，并且在腦內以較高濃度蓄積。此外，冰片還能促進多種CNS藥物通過BBB,如:冰片可增加川彎嗪(Intenational Journal ofPharmaceutics, 2007，337:74-79)、阿魏酸(中草藥，2008，39(4):551-556)、丹皮酚(浙江大學2005年陳群碩士論文)、丹參素(藥物分析雜志，2008，28(10): 1612-1615)、天麻素(Journal of Drug Targeting2008, 16 (2): 178-184)在腦組織的濃度。事實上,冰片對P-gp的活性也有明顯的抑制作用，如:冰片能抑制P-gp對長春新堿(抗腫瘤藥)、木通皂苷D的外排作用，提高其細胞內濃度(Archives of Pharmacal Research2011, 34 (7): 1161-1170 ;中藥新藥與臨床藥理學，2003，14(2):96-99)。另有報道顯示冰片與其它藥物競爭與P_gp結合，從而使藥物在腦內濃度蓄積(天津中醫藥，2006, 23 (3): 261-262)。

發明內容
本發明旨在提供一種CNS藥物的腦靶向前藥及其制備方法以及冰片在CNS藥物腦靶向前藥中的用途，所要解決的技術問題是遴選合適的CNS藥物的載體與CNS藥物組合形成CNS藥物前藥，使其具有較優的腦靶向性，并且具有長效性和低毒性。本發明解決技術問題采用如下技術方案:
本發明CNS藥物的腦靶向前藥，其結構由如下通式⑴表示:
權利要求
1.一種CNS藥物的腦靶向前藥，其特征在于其結構由如下通式(I)表示:
2.—種權利要求1所述的CNS藥物的腦靶向前藥的制備方法，通過酸催化方法制備，其特征在于: 將冰片、Drug及對甲苯磺酸按摩爾比1:1-1.5:0.1-0.15的比例加入甲苯中，回流反應6-12小時，柱層析分離純化即得目標產物(I)； 所述Drug選自丹參素、阿魏酸或咖啡酸。
3.—種權利要求1所述的CNS藥物的腦靶向前藥的制備方法，通過酰氯化方法制備，其特征在于: 首先將Drug、SOCl2及催化劑N，N' -二甲基甲酰胺按摩爾比1:1.5-2.0:0.1的比例加入甲苯中，在60-90°C下攪拌3-5小時，減壓濃縮得到酰氯；將吡啶或三乙胺、所述酰氯和冰片按摩爾比1-1.5:1-1.5:1的比例加入二氯甲烷中，室溫下反應3-5小時，柱層析分離純化即得目標產物⑴； 所述Drug選自乙酰水楊酸、煙酸或布洛芬。
4.一種CNS藥物的腦靶向前藥，其特征在于其結構由如下通式(II)表示:
5.一種權利要求4所述的CNS藥物的腦靶向前藥的制備方法，包括單酯化反應、酰胺化反應和后處理各單元過程，其特征在于: 所述單酯化反應是將冰片、酸酐及N，N' -二甲基甲酰胺按摩爾比1:1.5-2:0.1的比例加入有機溶劑中，回流反應6-10小時，經水洗、干燥、濃縮得中間體A ; 所述酸酐結構通式為:
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于: 單酯化反應中所述有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、N, N' - 二甲基甲酰胺或二氯甲烷。酰胺化反應中所述有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、丙酮、N，N' - 二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或幾種。
7.—種權利要求4所述的CNS藥物的腦靶向前藥的制備方法，包括與酸酐的反應、酯化反應和后處理各單元過程，其特征在于: 所述與酸酐的反應是將Drug、酸酐及吡啶按摩爾比1:1.5-2.0:0.1的比例混合于有機溶劑中，回流反應6-10小時，經水洗、干燥、濃縮得中間體B ； 所述酸酐結構通式為:
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于: 與酸酐的反應中所述有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、N，N' -二甲基甲酰胺或二氯甲燒。
酯化反應中所述有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、丙酮、N，N' - 二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或幾種。
9.一種冰片的用途，其特征在于: 冰片在CNS藥物腦靶向前藥中作為BBB促透載體的應用； 所述CNS藥物選自丹參素、阿魏酸、咖啡酸、乙酰水楊酸、煙酸、布洛芬、美金剛、L-多巴、他克林或丹皮酚。
10.一種冰片的用途，其特征在于: 冰片在CNS藥物腦靶向前藥中作為p-gp抑制載體的應用； 所述CNS藥物選自丹參素、阿魏酸、咖啡酸、乙酰水楊酸、煙酸、布洛芬、美金剛、L-多巴、他克林或丹皮酚。
全文摘要
本發明公開了一種CNS藥物的腦靶向前藥及其制備方法以及冰片在CNS藥物腦靶向前藥中的用途，其中CNS藥物的腦靶向前藥的結構由如下通式(I)和通式(II)表示(I) (II)本發明CNS藥物的腦靶向前藥能顯著提高B部分藥物在腦組織濃度或延長其腦部作用時間或提高腦部作用效果，同時降低藥物在外周器官的分布而減少藥物的毒副作用。另外冰片可作為血腦屏障促透和P-糖蛋白抑制載體在中樞神經系統疾病藥物腦靶向前藥設計中使用。
文檔編號C07C233/06GK103232347SQ20131012588
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月12日 優先權日2013年4月12日
發明者惠愛玲, 潘見, 朱世璟, 金日生 申請人:合肥工業大學