專利名稱：用含量為98.5%的牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法
技術領域：
本發明涉及一種鵝去氧膽酸的制備方法，尤其涉及一種用含量為98. 5%的牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法；是一種溶解膽固醇結石藥物，同時也用于治療原發性膽汁性肝硬化(PBS)、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝的保肝護肝性藥物。
背景技術：
早在1848年首先在鵝膽汁中發現了鵝去氧膽酸這一個有效成分，于1924年命名為鵝去氧膽酸(CDCA)這一名稱。1937年以來，有人試圖用含有鵝去氧膽酸的混合物溶解膽結石，后來又發現了鵝去氧膽酸具有糾正膽固醇飽和膽汁作用，英國于1972年正式開辟了溶解膽固醇結石的治療，作為第一個糾正飽和膽汁和溶解膽結石的藥物。
鵝去氧膽酸的化學名稱為3α、7α-二羥基-5β-膽烷酸，是白色針狀結晶，無味，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸及稀堿液。不溶于水、石油酸及苯，熔點141-142°C [α ]。+11. 50°。用禽膽中得到的鵝去氧膽酸純度不高，工藝復雜，而且禽膽的來源較少，無法滿足人們的要求。

發明內容
本發明針對上述現有技術中存在的問題，通過大量的摸索和試驗總結，提供了一種用含量為98. 5%牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法；解決了現有技術中禽膽來源較少的問題，而且本發明工藝簡單，成本低，提高了鵝去氧膽酸的純度，適合批量生產。本發明的技術方案包括下述步驟
取甲醇50-60kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸20-30kg，加熱1_2小時，放置室溫6_8小時后有結晶析出，過濾，濾液待回收甲醇，結晶用石油醚洗滌，在70°C真空干燥得膽酸甲酷；
取甲苯10-20kg，加入2-4kg吡啶投入反應釜中，然后再加入上述結晶的膽酸甲酯2-4kg在室溫下攪拌40-50分鐘，然后加水120-150kg，再次攪拌40-50分鐘，然后靜置5_6小時后，分離出甲苯后進行回收，析出結晶，結晶在70°C下真空干燥；結晶用石油醚反復洗滌得3α、7α_ 二乙酰膽酸甲酯；
取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯l_3kg，加入2_4kg醋酸鈉，加入10_15kg甲醇進行回流30分鐘，待溫度達到5-10°C時加入次氯酸鈉I. 0-4. 0kg，繼續攪拌4-5小時，然后加入IOOkg水中，待結晶后過濾，結晶在70°C下真空干燥；結晶為3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取上述3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯20_30kg加入乙二醇200_250kg，水合肼溶劑20-30kg回流12-15小時，然后再升溫至195-200°C再回流3_4小時，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500-700kg水稀釋，然后用稀硫酸調節PH2. O,待析出結晶，過濾，結晶在70°C真空干燥，結晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
本發明的優點和有益效果如下
本發明是采用牛羊膽酸經過酯化、乙酰化等步驟，將同分異構體的膽酸轉化成鵝去氧膽酸的結構，形成了鵝去氧膽酸的化合物；克服了只能從禽膽中提取鵝去氧膽酸的局限性，另外，禽膽的膽汁較少，牛羊的膽汁大而且較多，將牛羊膽酸轉化成鵝去膽酸的工藝生產成本低，適合大批量生產；而且適合生產的熊去氧膽酸純度高，達到了國際的先進水平。發明生產工藝簡單，原料來源易得，成本低，提高了鵝去氧膽酸的純度，生產運輸儲存無任何風險，具有廣闊市場前景。
具體實施例方式實施例I
取含量98. 5%牛羊膽酸25kg，加入甲醇50kg，加熱回流I小時后，室溫下放置至產生結晶，過濾，結晶用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥結晶得干燥品，然后取干燥品2kg，取甲苯10kg，取吡啶2kg —起放入反應罐中，在室溫下攪拌40分鐘，然后加入120kg水再次攪拌45分鐘，然后靜置5小時后，分離出甲苯進行回收，析出結晶，結晶用型號90-120石油醚反復多次洗滌得3α、7α-二乙酰膽酸甲酯，在70°C真空干燥，取干燥后的3α、7α- 二乙酰膽酸甲酯I. 5kg加入2kg醋酸鈉,然后取IOkg甲醇一起放入反應罐中一起回流30分鐘，然后將溫度降至5°C加入次氯酸鈉1kg，繼續攪拌4小時，然后加水100kg，繼續攪拌30分鐘后，析出結晶，過濾，結晶在70°C真空干燥。取上述干燥品25 kg加入乙二醇250kg，含量85%的水合肼25kg于130°C回流15小時，然后再升溫至195_200°C再回流3小時，然后停止升溫冷卻至室溫后再加入600kg水稀釋，然后用稀硫酸調PH2. O待析出結晶后過濾，結晶在70°C真空干燥，結晶為含量98. 5%以上的鵝去氧膽酸。實施例2
取甲醇60kg，加入含量98. 5%以上的膽酸25kg，加熱回流I. 5小時，室溫下放置至有結晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥，得膽酸甲酯；
取甲苯15kg，加入3kg吡啶加入上述結晶的膽酸甲酯3kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水140kg，再次攪拌40分鐘，靜置6小時后，分離出甲苯后進行回收，析出結晶，結晶在70°C下真空干燥；結晶用含量85%的型號90-120石油醚反復洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯3kg，加入3kg醋酸鈉，加入12kg甲醇進行回流30分鐘，待溫度達到8°C時加入次氯酸鈉2kg，繼續攪拌5小時，然后加入IOOkg水中，待結晶后過濾，結晶在70°C下真空干燥；結晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶劑25kg于100°C回流14小時，然后再升溫至195°C再回流3小時，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入600kg水稀釋，然后用稀硫酸調節PH2. 0，待析出結晶，過濾，結晶在70°C真空干燥。結晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。實施例3
取甲醇58kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸28kg，加熱回流2小時，室溫下放置8小時至有結晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥，得膽酸甲酯；
取甲苯19kg，加入3kg吡啶投入反應釜中，加入上述結晶的膽酸甲酯3kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水140kg，再次攪拌40分鐘，靜置6小時后，分離出甲苯后進行回收，析出結晶，結晶在70°C下真空干燥；結晶用型號90-120石油醚反復洗滌得3a、7a -二乙酰膽酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯3kg，加入3kg醋酸鈉，加入Ilkg甲醇進行回流30分鐘，待溫度達到10°C時加入次氯酸鈉3kg，繼續攪拌4小時，然后加入IOOkg水中，待結晶后過濾，結晶在70°C下真空干燥；結晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶劑23kg于130°C回流14小時，然后再升溫至198°C再回流3小時，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入650kg水稀釋，然后用稀硫酸調節PH2. O,待析出結晶，過濾，結晶在70°C真空干燥。結晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
實施例4
取甲醇60kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸30kg，加熱回流2小時，室溫下放置6小時至有結晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥得膽酸甲酯；
取甲苯20kg，加入4kg吡啶投入反應釜中，加入上述結晶的膽酸甲酯4kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水150kg，再次攪拌50分鐘，然后靜置6小時后，分離出甲苯后進行回收，析出結晶，結晶在70°C下真空干燥；結晶用型號90-120石油醚反復洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯3kg，加入4kg醋酸鈉，加入15kg甲醇進行回流30分鐘，待溫度達到10°C時加入次氯酸鈉4kg，繼續攪拌5小時，然后加入IOOkg水中，待結晶后過濾，結晶在70°C下真空干燥；結晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇250kg，含量85%的水合肼溶劑30kg于70°C回流15小時，然后再升溫至200°C再回流4小時，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入700kg水稀釋，然后用稀硫酸調節PH2. 0，待析出結晶，過濾，結晶在70°C真空干燥。結晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。本發明的各項技術指標及有益效果，參照國家標準進行了全面系統的檢驗，其檢測結果為了便于參照，列于表I。結論綜合上述比較和對本發明的各項技術指標按國家標準進行的檢測可知，本發明的各項技術指標均符合標準。并且充分證明本發明的鵝去氧膽酸純度高，適合批量生產。
權利要求
1.一種用含量為98. 5%的牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法，其特征在于包括下述步驟 取甲醇50-60kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸20-30kg，加熱1_2小時，放置室溫6_8小時后有結晶析出，過濾，濾液待回收甲醇，結晶用石油醚洗滌，在70°C真空干燥得膽酸甲酷； 取甲苯10-20kg，加入2-4kg吡啶投入反應釜中，然后再加入上述結晶的膽酸甲酯2-4kg在室溫下攪拌40-50分鐘，然后加水120-150kg，再次攪拌40-50分鐘，然后靜置5_6小時后，分離出甲苯后進行回收，析出結晶，結晶在70°C下真空干燥；結晶用石油醚反復洗滌得3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯； 取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯l_3kg，加入2_4kg醋酸鈉，加入10_15kg甲醇進行回流30分鐘，待溫度達到5-10°C時加入次氯酸鈉I. 0-4. 0kg，繼續攪拌4-5小時，然后加入IOOkg水中，待結晶后過濾，結晶在70°C下真空干燥；結晶為3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯； 取上述3 α -7 α -二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯20_30kg加入乙二醇200_250kg，水合肼溶劑20-30kg回流12-15小時，然后再升溫至195-200°C再回流3_4小時，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500-700kg水稀釋，然后用稀硫酸調節PH2. O,待析出結晶，過濾，結晶在70°C真空干燥，結晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
2.根據權利要求I所述的用含量為98.5%的牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法，其特征在于包括下述步驟 取甲醇58kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸28kg，加熱回流2小時，室溫下放置8小時至有結晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥，得膽酸甲酯； 取甲苯19kg，加入3kg吡啶投入反應釜中，加入上述結晶的膽酸甲酯3kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水140kg，再次攪拌40分鐘，靜置6小時后，分離出甲苯后進行回收，析出結晶，結晶在70°C下真空干燥；結晶用型號90-120石油醚反復洗滌得3a、7a -二乙酰膽酸甲酯； 取上述3 α、7 α -二乙酰膽酸甲酯3kg,加入3kg醋酸鈉,加入Ilkg甲醇進行回流30分鐘，待溫度達到10°C時加入次氯酸鈉3kg，繼續攪拌4小時，然后加入IOOkg水中，待結晶后過濾，結晶在70°C下真空干燥；結晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯； 取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶劑23kg于130°C回流14小時，然后再升溫至198°C再回流3小時，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入650kg水稀釋，然后用稀硫酸調節PH2. 0，待析出結晶，過濾，結晶在70°C真空干燥；結晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
3.根據權利要求I所述的用含量為98.5%的牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法，其特征在于所述的石油醚為型號90-120石油醚。
4.根據權利要求I所述的用含量為98.5%的牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法，其特征在于所述的水合肼溶劑為含量85%的水合肼溶劑。
全文摘要
本發明涉及一種用含量為98.5%的牛羊膽酸生產鵝去氧膽酸的生產方法，采用牛羊膽酸經過酯化、乙酰化等步驟，將同分異構體的膽酸轉化成鵝去氧膽酸的結構，形成了鵝去氧膽酸的化合物，然后再進行純化，分離得到純度98.5%的鵝去氧膽酸，該生產方法工藝過程簡單，生產成本低，解決了禽膽汁量較少，難以收集的問題，達到了國際的先進水平。
文檔編號C07J9/00GK102964416SQ20121052677
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月10日 優先權日2012年12月10日
發明者姚鳳云, 劉墨涵 申請人:遼寧百鳳生物藥業有限公司, 遼寧百隆生物工程有限公司, 劉墨涵