專利名稱：一種制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥合成技術領域，具體的涉及一種制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法。
背景技術：
奈必洛爾(Nebivolol)為長效心臟選擇性腎上腺素β !受體阻斷藥，是一種50:50消旋混合物，有2個對映異構體——D-奈必洛爾和L-奈必洛爾，無膜穩定性和內源性擬交感活性。奈必洛爾結構如下，具有四個手性碳原子，10個異構體，它的右旋體鹽酸鹽具有很好的β I受體阻滯性能，而左旋體鹽酸鹽對此貢獻很小，但是對于控制NO的釋放卻有較好的效果，它們的消旋體鹽酸鹽混合物用于治療原發性高血壓，能有效地控制高血壓和保持左心室功能。鹽酸奈必洛爾結構式如下所示。
權利要求
1.一種制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是， (1)以式I化合物和式II化合物為原料，經偶聯縮合制備得到式III化合物； (2)式III化合物經差向異構化反應主要轉化為式IIIa化合物，并經重結晶純化得到式IIIa化合物； (3)式IIIa化合物經還原羰基后生成式IV化合物； (4)式IV化合物直接催化氫化脫除芐基保護基得到奈必洛爾消旋體粗品；奈必洛爾消旋體粗品直接用氯化氫成鹽，經重結晶得到奈必洛爾消旋體鹽酸鹽； 所述式I化合物為
2.如權利要求I所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述式I化合物為(±)-6_氟-2-(1-羥基-對甲基苯磺酰氧基-I-乙基)-3，4-二氫苯并吡喃，式II化合物為(±)-2-節氨基-1-(6-氟-3，4-二氫苯并卩比喃基)-乙酮,式III化合物為(±)-2-{節基-[2-(6-氟-3，4- 二氫苯并批喃基)-輕乙基]-氨基氟-3，4- 二氫苯并批喃基)-乙酮；式IV化合物為(±)_α，α ’-[(芐基)亞胺基]雙(亞甲基)雙(6-氟-3，4-二氫-I-苯并吡喃-2-甲醇。
3.如權利要求I或2所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是， a).在堿存在下，式I化合物與式II化合物反應，生成式III化合物，反應的溫度為-20°C 80°C，反應的時間為O. 5 24小時，反應溶劑為DMF ； b).在堿存在下，式III化合物發生差向異構化反應，反應的溫度為_20°C 80°C，反應的時間為2 24小時，反應溶劑為無水乙腈；反應產物經重結晶純化得到純度> 99. 5%的式IIIa化合物； c).在Ti(OPr-i)4存在下，式IIIa化合物與還原劑反應，還原羰基生成式IV化合物；反應的溫度為_30°C 60°C，反應的時間為O. 5^24小時，反應溶劑為醚類溶劑； d).在催化劑存在下，式IV化合物脫除保護基團生成奈必洛爾消旋體粗品，反應的溫度為0°C 80°C，反應的時間為2 48小時，反應溶劑為醇類溶劑；奈必洛爾消旋體粗品直接與氯化氫反應生成奈必洛爾消旋體粗品鹽酸鹽，經重結晶純化，得到高純度奈必洛爾消旋體鹽酸鹽。
4.如權利要求3所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述步驟a的堿選自 NaHC03、Na2CO3^ KHCO3> K2CO3> Et3N, I-Pr2Net 中的一種；所述的反應溫度為(TC "50°C ；所述的反應時間為2 6小時。
5.如權利要求3所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述步驟b的堿選自咪唑、DBU、Et3N、i-Pr2NEt、K2C03中的一種；所述的反應溫度為30°C 70°C ;所述反應時間為6 16小時。
6.如權利要求5所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述步驟a的堿為NaHCO3或KHCO3 ;所述步驟b的堿為咪唑或DBU或i_Pr2NEt。
7.如權利要求3所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述的步驟c中還原劑選自NaBH4、KBH4、LiBH4中的一種；所述的反應溫度為_15°C 10°C ;所述的反應時間為2飛小時；所述的醚類溶劑為THF、DME或二異丙醚中的任意一種。
8.如權利要求7所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述的步驟c中還原劑為NaBH4,醚類溶劑為THF。
9.如權利要求3所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述步驟d中催化劑選自Pd含量為5wt%的Pd/C、Pd含量為10wt%的Pd/C或雷尼鎳中的一種；所述的反應溫度為10°C 40°C ;所述的反應時間為2 8小時；所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。
10.如權利要求9所述的制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，其特征是，所述步驟d中催化劑為Pd含量為10wt%的Pd/C ;醇類溶劑為乙醇。
全文摘要
一種制備奈必洛爾消旋體鹽酸鹽的方法，屬于醫藥合成技術領域。該方法是以式I化合物和式II化合物為原料經偶聯縮合制備式III化合物；式III化合物經差向異構化反應將IIIa與IIIb的比例由1∶1提高至9∶1，并經重結晶純化得到高純度IIIa；IIIa經還原羰基后生成式IV化合物；式IV化合物直接催化氫化脫除芐基保護基得到奈必洛爾消旋體粗品；奈必洛爾消旋體粗品直接用氯化氫成鹽，經重結晶得到高純度奈必洛爾消旋體鹽酸鹽。該方法反應容易控制，后處理容易，生產效率高。
文檔編號C07D311/58GK102816141SQ201210331280
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月10日 優先權日2012年9月10日
發明者彭立增 申請人:濟南愛思醫藥科技有限公司