專利名稱：一種制備頭孢唑啉化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種抗菌化合物的制備方法，特別涉及一種頭孢唑啉化合物的制備方法。
背景技術：
頭孢唑啉，化學名稱為^R，7R) -3-[ (5-甲基-I，3，4-噻二唑_2_基)硫甲基]-8_氧代_7-[[2-(四唑-I-基)乙酰]氨基]-5_硫雜-I-氮雜雙環[4. 2. O]辛-2-烯-2-甲酸，頭孢唑啉為第一代半合成頭孢菌素，抗菌譜與頭孢氨芐相同，但作用較強，在同等劑量下其血藥濃度較高。本品的特點是對革蘭陰性菌的作用較強，具有耐酸、高效、低毒的優點。臨床適用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、膽囊炎、肝膿腫、腹膜炎、盆腔炎、心內膜炎、中耳炎、敗血癥及軟組織感染等。有關頭孢唑啉的制備方法有許多，如中國專利一種頭孢唑啉鈉的制備方法，申請號201110214214一種2-甲基-5-巰基-I，3，4-噻二唑的合成方法，申請號201110218412一種新路線的五水頭孢唑啉鈉化合物，申請號200910169646頭孢唑啉三位中間體的制備方法，申請號200410043639頭孢唑啉的制備方法，申請號00121531制備頭孢唑啉的方法，申請號96117398但現有技術中的方法，多使用具有一定毒性的有機溶劑和試劑，處理起來比較困難，對環境有一定的污染，另外，為得到純度高的產品和收率高的路線同時消除污染，需要在合成過程中使用合適的溶劑和試劑，本發明經過篩選，找到了一種合成方法，解決了上述問題。

發明內容
本發明公開了一種制備頭孢唑啉化合物的制備方法。本發明的制備方法包括以下步驟步驟I、頭孢唑林鈉三位中間體(TDA)的合成，噻二唑和7-ACA反應得到，反應以碳酸二甲酯為溶劑，三氟化硼-碳酸二甲酯為催化劑，用碳酸鈉調溶液等電點；步驟2、酸酐的制備，四氮唑乙酸和特戊酰氯反應得到酸酐；步驟3、頭孢唑林的合成，TDA溶液和酸酐反應，反應溶液經過三氧化二鋁柱子脫色，提純。其中，步驟I中所用溶劑為碳酸二甲酯；反應結束后，調反應液PH所用試劑為無機堿，優選綠色環保的碳酸鈉，三氟化硼和7-ACA重量比范圍O. 7-1. 3。步驟3中，需要滴加鹽酸至PHl. 3-1. 6，優選I. 5，頭孢唑啉酸結晶時，采用的分散相是乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒，乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比范圍為O. 5-1. 5.新方法較原有技術相比對比如下(頭孢唑啉指標對比)
權利要求
1.一種頭孢唑啉的制備方法，包括以下步驟步驟I、頭孢唑林鈉三位中間體(TDA)的合成，噻二唑和7-ACA反應得到，反應以碳酸二甲酯為溶劑，三氟化硼-碳酸二甲酯為催化劑，反應結束后，調反應液PH所用試劑為無機堿；步驟2、酸酐的制備，四氮唑乙酸和特戊酰氯反應得到酸酐；步驟3、頭孢唑林的合成，TDA溶液和酸酐反應，反應溶液經過三氧化二鋁柱子脫色，提純。
2.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，其中，步驟I中所用溶劑為碳酸二甲酯；反應結束后，調反應液PH所用試劑為碳酸鈉，三氟化硼和7-ACA重量比范圍O. 7-1. 3。
3.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，其中，步驟3中，需要滴加鹽酸至PHl. 3-1. 6，頭孢唑啉酸結晶時，采用的分散相是乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒，乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比范圍為O. 5-1. 5。
4.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，其中，步驟3中，需要滴加鹽酸至PHl.5。
5.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟如下步驟I頭孢唑林鈉三位中間體(TDA)合成，向縮合罐內加入50g碳酸二甲酯，69g三氟化硼-碳酸二甲酯，開攪拌，向罐內投入噻二唑13g，7-ACA25g，同時升溫，反應溫度30 40°C，反應至7-ACA的殘留小于I. 0%。反應完后，降溫至10度以下，將反應液移入已裝有300ml去離子水的三口瓶中，滴加碳酸鈉溶液至PH2 4，降溫至10°C，攪拌養晶I小時，過濾，用丙酮洗滌后干燥；步驟2酸酐的制備二氯甲烷150ml，加入四氮唑乙酸8. 9g，降溫到-50 ± I °C，在15分鐘內滴加三乙胺攪拌至四氮唑乙酸全部溶解，維持溫度-55 土 1°C，滴加特戊酰氯Sg，維持溫度-30 土 1°C溫度下反應60分鐘后得到酸酐溶液備用；步驟3頭孢唑林酸合成向二氯甲烷180ml，加入TDA23g，冷卻到-30 ±2°C，然后在30分鐘內滴加四甲基胍至TDA全部溶解，把TDA溶液加入到酸酐溶液反應器中，控制溫度-30±1°C反應I小時，加水300ml，用三乙胺調PH5 7，攪拌15分鐘靜止分層，二氯甲烷相加入水70ml，用三乙胺調PH5 7，靜止分相，合并水相，加入活性炭2g脫色，攪拌20分鐘過濾水洗后合并水相，水相經過三氧化二鋁柱子脫色，收集水相后，加入重量比為O. 5-1. 5的乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒80ml，滴加鹽酸至PHl. 3-1. 6，降溫10 15°C，養晶I小時后過濾干燥。
全文摘要
本發明屬于藥學領域，涉及一種頭孢唑啉的制備方法，包括以下步驟步驟1、頭孢唑林鈉三位中間體(TDA)的合成，噻二唑和7-ACA反應得到，反應以碳酸二甲酯為溶劑，三氟化硼-碳酸二甲酯為催化劑，反應結束后，調反應液PH所用試劑為無機堿；步驟2、酸酐的制備，四氮唑乙酸和特戊酰氯反應得到酸酐；步驟3、頭孢唑林的合成，TDA溶液和酸酐反應，反應溶液經過三氧化二鋁柱子脫色，提純。
文檔編號C07D501/36GK102617607SQ20121009300
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月31日 優先權日2012年3月31日
發明者余威, 楊新春, 王喜軍, 王彪, 翁艷軍 申請人:哈藥集團制藥總廠