專利名稱：一種2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，特別涉及一種以2， 6- 二氯-3-氟苯腈為原料制備2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的方法。
背景技術：
2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制備新型氟喹諾酮藥物非那沙星f inaf Ioxacin hydrochloride (BAY35-3377)的關鍵中間體，目前該藥物正處于臨床III期階段，具有很好的市場前景。在本發明給出之前，現有2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有兩種(1)US6229040報道了 5-氟-1，3-二甲苯在路易斯酸催化下與氯氣反應得2，4-二氯_5_氟-I, 3- 二甲苯,后與氯氣經自由基反應得2,4- 二氯-5-氟-3- 二氯甲基-I- 二氯甲基苯，再水解得2，4_ 二氯-5-氟-3-甲酰基-苯甲酸，繼續與羥胺反應得2，4_ 二氯-5-氟-3-N-羥基亞胺基-苯甲酸，最后經脫水反應得終產物2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。該路線方法步驟長，總收率低(不到30%)，并且操作工藝較為復雜。(2)US4908366 以2,4- 二氯-5-氟苯甲酸為原料，經硝化得2,4- 二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，后經還原得2,4- 二氯-3-氨基-5-氟苯甲酸，再經重氮化反應及桑德邁爾反應得2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。該方法硝化反應一步產生大量酸化廢水，并且桑德邁爾反應收率不高且需用到當量的氰化亞銅以及三倍以上當量的劇毒物質氰化鈉，在工業化生產中將帶來極大的安全隱患。

發明內容
本發明的目的是提供一種反應步驟簡短、產品收率高、綠色安全的2，4_ 二氯_3_氰基-5-氟苯甲酸的制備方法。為解決上述技術問題，本發明的技術思路如下反應式所示
權利要求
1.一種2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、將2，6-二氯-3-氟苯腈、溴代試劑溶于質量濃度98%濃硫酸中，于O 50°C下保溫反應5 40小時，反應液緩慢傾倒入冰水混合物中，析出白色固體,抽濾、濾餅水洗、烘干得2,6- 二氯-3-氰基-5-氟溴苯；(2)、C2 C4的鹵代烷烴溶于無水乙醚中，加入過量的鎂粉攪拌反應引發后于10 35°C下反應I 24小時，制備得相應的格氏試劑乙醚溶液；(3)、步驟⑵所得格氏試劑乙醚溶液降溫至-10 -80°C，加入步驟⑴所得2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯保溫反應O. 5 I. 5小時，開始通入干燥CO2氣體，同時緩慢升溫至-10 20°C，繼續通氣反應O. 5 I. 5小時，反應完畢反應液經分離純化得2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸產品。
2.如權利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于所述溴代試劑選自N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、二溴代三聚氰酸或溴代巴比妥酸。
3.如權利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于所述溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺。
4.如權利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于所述溴代試劑與2，6- 二氯-3-氟苯腈的物質的量的比為O. 6 I. 5 I。
5.如權利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于權利要求I中步驟(2)所述C2 C4的鹵代烷烴為單氯代或單溴代的C2 C4烷烴。
6.如權利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于權利要求I中步驟(3)用來制備所述格氏試劑的C2 C4的鹵代烷烴與2，6_ 二氯-3-氟苯腈的物質的量之比為I. I I. 5 I。
7.如權利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于權利要求I中步驟⑶所述分離純化方法為反應液用5wt%稀鹽酸調節pH至I 3，靜止分層，取乙醚層用IM氫氧化鈉水溶液反萃取，所得水層用5wt%稀鹽酸調節pH至I 3，析出固體，抽濾，濾餅烘干得2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。
全文摘要
本發明涉及一種2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法。該方法以2，6-二氯-3-氟苯腈為原料，在溴代試劑作用下于濃硫酸溶劑中反應生成2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯；通過制備烷烴格氏試劑，與2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯進行鹵素-金屬交換反應制備2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的格氏試劑，并進一步與二氧化碳反應，經后處理得目標產物2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。本發明相比現有技術，具有步驟簡短、操作工藝簡便、總收率高、成本低以及安全環保等優點，有利于工業化規模生產，具有較大的實施價值和社會經濟效益。
文檔編號C07C255/57GK102603571SQ20121001592
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月18日 優先權日2012年1月18日
發明者王超, 蘇為科, 袁其亮, 鄭利冬, 陳寅鎬, 陳志衛 申請人:浙江中欣化工股份有限公司, 浙江工業大學