專利名稱：用于降低β-淀粉狀蛋白生成的化合物的制作方法
技術領域：
本公開涉及使用作為β -淀粉狀肽(Αβ )生成抑制劑的化合物治療阿爾茨海默病 (AD)以及與淀粉狀蛋白生成相關的其它病癥的方法。本公開還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
阿爾茨海默病(AD)是一種漸進性神經退化性疾病，其以記憶喪失開始，發展至包括嚴重認知障礙、行為改變及運動機能降低(Grundman，Μ.等人，Arch Neurol. (2004)61 59-66 ；Walsh, D. Μ.等人，Neuron (2004) 44 :181-193)。它為最常見的癡呆形式，并成為繼心血管病癥及癌癥之后的第三大死亡原因。AD耗費巨大，包括患者和家庭的痛苦，患者和護理者的勞動力喪失。目前還沒有能有效預防AD或逆轉臨床癥狀和基礎性病理生理學的治療。對神經病患者的明確AD診斷需要尸檢時對神經炎斑和神經原纖維纏結的數量和位置進 組織病理學1平價(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease。Neurobiol Aging(1997) 18 :S1_2)。在患有21 三體癥(唐氏綜合癥)的患者中觀察到相似的改變。斑塊主要由淀粉狀(Α β)肽組成，所述淀粉狀(Αβ) 肽由β -位點APP-裂解酶(BACE)(以產生N-末端)和γ -分泌酶(以產生C-末端)分步蛋白水解淀粉狀前體蛋白(APP)形成(Selkoe,D. J.，Physiol Rev. (2001)81 :741-766)。 Y -分泌酶是一種跨膜蛋白復合物，其包含呆蛋白、Aph-I、PEN-2以及衰老蛋白-1 (PS-I) 或衰老蛋白-2(PS-2)中的一種(Wolfe, M. S.等人，Science Q004) 305 :1119-1123)。據信 PS-I和PS-2包含Y -分泌酶的催化部位。Aβ 40是合成的最豐富的Aβ形式(80-90% )，而Αβ 42與AD發病機理最緊密關聯。具體地講，導致罕見的AD家族形式的APP、PS-1和PS-2基因突變暗示A β 42聚集體為主要的毒性物質(Selkoe，D. J.，Physiol Rev.，(2001)81 :741-766)。目前的證據顯示，寡聚型、原纖維型和胞內A β 42在疾病過程中起著顯著作用(Cleary，J.P.等人，Nat Neurosci. (2005) 8 79-84)。針對形成A β 42的酶(例如、-分泌酶)的抑制劑代表了治療AD的潛在疾病調修治療劑。證據表明，通過抑制Y-分泌酶降低腦Αβ水平可以防止AD的發作和發展(Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001)81 :741-766 ；Wolfe, Μ.，J. Med. CheM. (2001)44 2039-2060)。有新的數據表明Αβ在其它疾病中的作用，所述疾病包括輕度認知障礙 (MCI)、唐氏綜合癥、淀粉狀腦血管病(CAA)、盧伊體癡呆(DLB)、肌萎縮側索硬化(ALS-D)、 包涵體肌炎(IBM)和年齡相關性黃斑變性。有利的是，抑制Y-分泌酶并降低Aβ生成的化合物可用于治療這些或其它Aβ依賴性疾病。A β的過量生成和/或減慢清除引起CAA (Thai，D.等人，J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002)61 :282-293)。在這些患者中，血管淀粉狀蛋白沉積引起血管壁退化和可能與 10-15%的老年患者出血性中風有關的動脈瘤。與AD—樣，編碼Αβ的基因的突變導致早期發作形式的CAA，稱為帶有Dutch型淀粉狀變性的腦出血，表達此突變蛋白的小鼠發展出類似于患者的CAA。降低A β水平的化合物可減輕或預防CAA。DLB表現為視幻覺、錯覺和帕金森病。令人感興趣的是，引起A β沉積的家族AD突變也可以引起盧伊體和 DLB 癥狀(Yokota, 0.等人，Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104 637-648)。另外，散發性DLB患者具有與AD中類似的A β沉積物(Deramecourt, V.等人， J Neuropathol Exp Neurol (2006)65 :278-288) 基于此數據，Αβ 可驅動 DLB 中的盧伊體病理學，因此降低Αβ水平的化合物可減輕或預防DLB。大約25%的ALS患者具有顯著的癡呆或失語癥(Hamilton，R. L.等人，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。這些患者中的大部分( 60%)稱為 ALS-D，包含主要由TDP-43蛋白組成的泛素蛋白陽性包涵體(Neumann，Μ.等人，kience (2006) 314 130-133)。約30%的ALS-D患者具有淀粉狀蛋白斑，這些淀粉狀蛋白斑與引起患者癡呆的 Αβ 一致(Hamilton，R. L。等人，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522) 這些患者應當可用淀粉狀蛋白成像劑鑒別，并潛在地可通過降低Αβ水平的化合物來治療。IBM是一種罕見的年齡相關性骨骼肌變性疾病。A β沉積物在IBM肌肉中的出現以及通過將APP過度表達引導至轉基因小鼠的肌肉再現該疾病的幾方面均證明Αβ在IBM 中的作用(綜述于Murphy，M. P.等人，Neurology (2006) 66 :S65-68) 降低A β水平的化合物可減輕或預防IBM。在年齡相關性黃斑變性中，Αβ被鑒定為玻璃疣的若干組分之一，玻璃疣是視網膜色素上皮細胞(RPE)下面的細胞外沉積物(Anderson, D. H.等人，Exp Eye Res (2004) 78 243-256)。近來的研究已顯示小鼠中Αβ和黃斑變性之間的潛在關聯Woshida, Τ.等人，J Clin Invest (2005) 115 =2793-2800) 已在AD患者中發現了 A β沉積和核上白內 β 章(supranuclear cataracts) 的增加(Goldstein, L. Ε。等人，Lancet (2003) 361 1258-1 。降低Αβ水平的化合物可減輕或預防年齡相關性黃斑變性。抑制、分泌酶的化合物還可用于治療與與髓鞘損失相關的有關病癥，例如多發性硬化癥(Watkins, Τ. Α.，等人，Neuron (2008) 60 :555-569)。^aWiX^Mff^'ij· (Georgetown University Medical Center)
期研究表明，Y-分泌酶抑制劑可預防創傷性腦損傷的長期損害(L0ane，D. J.，等人，Nature Medicine(2009) :1_3)。降低Αβ水平的合理方法為阻斷分泌酶的作用。輔助方法是通過用于指導 Y -分泌酶介導的APP裂解來替代生成較短形式的A β的某些化合物的作用，選擇性地降低Αβ 1-42生成。這些較短形式似乎較不易聚集，并且較短形式的Αβ的溶液神經毒性比 Αβ 1-42 的溶液小(參見 Barten, Donna Μ. ；Meredith, Jere Ε. , Jr. ；Zaczek, Robert ； Houston, John G. ；Albright, Charles F. Drugs in R&EK2006)，7 O)，87-97)。因此，選擇性地降低A β 1-42生成的化合物及其藥物組合物為有益藥劑，其會防止A β過度生成所帶來的損害，并且可用于治療阿爾茨海默病、唐氏綜合癥、CAA和包涵體肌炎、DLB以及其它過度生成A β的疾病。
發明內容
在第一方面，本公開提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為含有1至3個氮原子的五元雜芳環；其中所述雜芳環任選地被1個選自鹵代和CV6烷基的基團取代。
3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B選自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選地被1或2個獨立地選自C^6烷氧基和鹵代的取代基取代。
4.根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中E為任選地被1、2或3 個獨立地選自以下的取代基取代的苯基烷基、Cp6烷氧基、氰基、鹵代、鹵代Cp6烷氧基和鹵代Cp6烷基。
5.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中D選自
6.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rb為-NRxRy，其中Rx和 Ry獨立地選自氫、CV4烷氧基Cy烷基、C1^6烷基、C3_7環烷基、羥基CV4烷基和三氘代甲基， 其中所述(C3_7環烷基)Cy烷基的烷基部分可任選地被Cy烷氧基取代。
7.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rb為-NRxRy，其中Rx和 Ry和與它們連接的氮原子一起形成任選地含有一個選自0和NRz的其它雜原子的四元至七元單環或雙環；其中Rz選自CV6烷基和CV4烷氧羰基；并且其中所述環任選地被1或2個獨立地選自以下的取代基取代而_6烷氧基、CV6烷基、鹵代、鹵代CV4烷基、羥基、-NRfRg、氧代和螺環二氧戊環基；其中Rf和Rg獨立地選自氫、CV4烷氧羰基和CV6烷基。
8.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中D選自
9.根據權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rb為-NRxRy，其中Rx和 Ry獨立地選自氫、CV4烷氧基Cy烷基、C1^6烷基、C3_7環烷基、羥基CV4烷基和三氘代甲基， 其中所述(C3_7環烷基)Cy烷基的烷基部分可任選地被Cy烷氧基取代。
10.根據權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rb為-NRxRy，其中Rx和 Ry和與它們連接的氮原子一起形成任選地含有一個選自0和NRz的其它雜原子的四元至七元單環或雙環；其中Rz選自CV6烷基和CV4烷氧羰基；并且其中所述環任選地被1或2個獨立地選自以下的取代基取代而_6烷氧基、CV6烷基、鹵代、鹵代CV4烷基、羥基、-NRfRg、氧代和螺環二氧戊環基；其中Rf和Rg獨立地選自氫、CV4烷氧羰基和C^6烷基。
11.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中D選自
12.根據權利要求11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rb為-NRxRy，其中Rx 和Ry獨立地選自氫、C1^4烷氧基Cy烷基、Cp6烷基、C3_7環烷基、羥基CV4烷基和三氘代甲基，其中所述(C3_7環烷基)Cy烷基的烷基部分可任選地被Cy烷氧基取代。
13.根據權利要求11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rb為-NRxRy，其中Rx 和Ry和與它們連接的氮原子一起形成任選地含有一個選自0和NRz的其它雜原子的四元至七元單環或雙環；其中Rz選自Cp6烷基和Cy烷氧羰基；并且其中所述環任選地被1或2個獨立地選自以下的取代基取代而_6烷氧基、CV6烷基、鹵代、鹵代CV4烷基、羥基、-NRfRg、氧代和螺環二氧戊環基；其中Rf和Rg獨立地選自氫、CV4烷氧羰基和CV6烷基。
14.選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4，N4- 二甲基-7-苯基-6,7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4，N4- 二甲基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4，N4- 二甲基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(S)-N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-7-苯基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R)-N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-7-苯基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；4-(氮雜環丁烷-1-基)-N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-苯基-6， 7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(S) -4-(氮雜環丁烷-1-基)-N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(R) -4-(氮雜環丁烷-1-基)-N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(S)-N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基_6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(R)-N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基_6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-環丙基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-環丁基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-異丙基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4-甲基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(2-氟-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (6- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7- (4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- (3-氟-4- (5-甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- (3-氟-4- (5-甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- (3-氟-4- (5-甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)_3_甲氧基苯基)-4-(3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)_3_甲氧基苯基)-4-(3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；4-((lS,4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-5-基)-N-0-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_胺； 4-((lS,4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-5-基)-N-0-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺； 4-((lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-5-基)-N-0-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺； N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- 氟苯基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- 氟苯基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-4- -甲基吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- 氟苯基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- 氟苯基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉代)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉代)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉代)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (2-乙基吡咯烷基)_7_ (4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (2-乙基吡咯烷基)_7_ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (2-乙基吡咯烷基)_7_ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (2-乙基吡咯烷基)_7_ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (2-乙基吡咯烷基)_7_ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (2-乙基吡咯烷基)_7_ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；4- (4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；1-(2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-(4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；1-(2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-(4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并M嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4-(哌嗪-1-基)-6， 7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- (3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- (3-(甲氨基)氮雜環丁烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3-( 二甲氨基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺)；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (4，4- 二氟哌啶基)_7_ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- -氟_5，6_ 二氫吡啶-1 (2H)-基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- (3-(三氟甲基) 吡咯烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4- (3-乙氧基丙基)~7~ (4~氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺；3-(2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-(4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丙-1-醇；7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4, N4- 二甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4, N4- 二甲 基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4, N4- 二甲 基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4-三氘代甲基_6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4- ((R)-1-甲氧基丁-2-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4- ((R)-1-環丙基乙基)~7~ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3"甲氧基苯基)-N4- ((S)-1-環丙基乙基)~7~ (4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-8-苯基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；(R) -N2- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-8-苯基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4, N4- 二甲基-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4，N4- 二甲基-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4，N4- 二甲基-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N4-乙基-8-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-8- (4-氟苯基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-7,8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-7,8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-7,8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-7,8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N4-乙基-擬-(3-氟-4-(5_甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-(4-氟苯基)-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4~氟苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4~氟苯基)-N4，N4- 二甲基_7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_ (4-氟苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-8-(4-氟苯基)-7，8-二氫-5!1-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-N4，N4- 二甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-N4，N4- 二甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-N4，N4- 二甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-I-基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-I-基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氯苯基)-4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-I-基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，N4-二甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，N4-二甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，N4-二甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8- (4-氯苯基)-4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- (3-氟-4- (5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7,8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2，4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2，4- 二胺；8-(4-氯苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8- (4-溴苯基)-N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(4-溴苯基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((S) -2-甲基吡咯烷-1-基)-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-7- (4-氟苯基)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-7- (4-氟苯基)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-7- (4-氟苯基)_5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-5， 7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-5， 7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-5， 7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4-甲基-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-N4-甲基-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4- ((R)-1-環丙基乙基)~7~ (4-氟苯基)-5，7- 二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2,4- 二胺；擬-(3-氟-4-(5_甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-5， 7- 二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-5，7- 二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉代)-7-(4-氟苯基)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-8-苯基_6，8_二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-8-苯基-6，8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-8-苯基-6，8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-8- (4-氟苯基)_6，8- 二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_(4-氟苯基)-N4-甲基-6，8- 二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2,4- 二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-6,8- 二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-6,8- 二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-6,8- 二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-6,8- 二氫-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氯苯基)-N4, N4- 二甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氯苯基)-4- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氯苯基)-N4-甲基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氯苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氯苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(3，4-二氟苯基)-N4，N4-二甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺；(S)-N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(3，4-二氟苯基)-N4，N4 甲基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (3,4- 二氟苯基)-N4，N4- 二甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(3,4- 二氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(S) -N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(3,4-二氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(3,4-二氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基_7_ (4-(三氟甲氧基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7- (4-(三氟甲氧基) 苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7- (4-(三氟甲氧基) 苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_7_ (4-(三氟甲氧基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-7- (4-(三氟甲氧基) 苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-7- (4-(三氟甲氧基) 苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(三氟甲氧基)苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(S)-N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(三氟甲氧基)苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(R)-N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4_(3，3_ 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(三氟甲氧基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4, N4- 二甲基-7- (4-(三氟甲氧基) 苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4, N4- 二甲基-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4, N4- 二甲基-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；4-(氮雜環丁烷-1-基)-N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-N-G-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲氧基)苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(R)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-N-G-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲氧基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(3,5- 二氟苯基)-N4-甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7- (3,4, 5-三氟苯基)_6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7- (3，4，5-三氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7- (3，4，5-三氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (6- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-N4-甲基-7- (3,4, 5-三氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺；N2- (4- (3-氯-IH-1,2,4-三唑-1-基)~3~甲氧基苯基)-N4-甲基~7~ (3,4, 5-三氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)_7_ (3， 4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(S) -N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟吡咯烷-1-基)-7- (3,4, 5-三氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；(R) -N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4_(3，3_ 二氟吡咯烷-1-基)-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(2,4- 二氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(S) -N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(2,4-二氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(2,4-二氟苯基)-N4-甲基-6， 7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-7-甲基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-7-烯丙基_7_苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (3，5- 二氟苯基)-N4-乙基-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (3,4- 二氟苯基)-N4-乙基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-8-(3，4-二氟苯基)-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (3,4- 二氟苯基)-N4-甲基-7， 8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；8-(3，4-二氟苯基)-N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4- ((R) 環丙基乙基)-8- (4-(三氟甲基)苯基)-7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_(4-(三氟甲基)苯基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N4-乙基-擬-(3-氟-4-(5_甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-(4-(三氟甲基) 苯基)-7,8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基_8_ (4-(三氟甲基)苯基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；4-(2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)_7，8_ 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-8-基)芐腈；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-8- (4-(三氟甲氧基)苯基)-7，8- 二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-8-(三氟甲氧基)苯基)-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-8-苯基-5，6， 7,8-四氫喹唑啉_2，4-二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-8-苯基-5， 6,7,8-四氫喹唑啉_2，4-二胺；(R) -N2- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-N4-甲基-8-苯基-5， 6,7,8-四氫喹唑啉_2，4-二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-8-(4-氟苯基)-N4-甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉_2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)_N4，N4- 二甲基-5， 6,7,8-四氫喹唑啉_2，4-二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-N4, N4- 二甲 基-5，6，7，8-四氫喹唑啉_2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-N4, N4- 二甲 基-5，6，7，8-四氫喹唑啉_2，4-二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-6-(甲基磺酰基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(環丙基磺酰基)-N4-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)-8-苯基-7，8- 二氫吡啶并W，3-d]嘧啶-6(5H)_甲酸甲酯；(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)-8-苯基-7，8- 二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)(環丙基)甲酮；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)-8-苯基-7， 8-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)_基)-2-甲氧基乙酮；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-6-(甲基磺酰基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)-8-苯基-7， 8-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)_基)-2-( 二甲氨基)乙酮；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(環丙基磺酰基)-N4-乙基-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)-8-苯基-7， 8-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)乙酮；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_6_(乙磺酰基)_8_苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；6-(環丙基磺酰基)-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4_甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；6-(環丙基磺酰基)-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；環丙基(乙氨基)-2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氨基)-8-苯基-7，8- 二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)甲酮；環丙基(乙氨基)-2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氨基)-8-苯基-7，8- 二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)甲酮；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-苯基-6-(2，2， 2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-苯基-6-(2，2， 2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4，N4-二甲基_6_(甲基磺酰基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4,6- 二甲基_8_苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (3-氟-4- (3-甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N4,6- 二甲基 _8_ 苯基-5,6, 7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4- 二胺；N2- (3-氟-4- (5-甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N4,6- 二甲基 _8_ 苯基-5,6, 7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-6-甲基-8-苯基-5，6， 7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；附-乙基-擬-(3-氟-4-(3_甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6_甲基-8-苯基-5， 6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N4-乙基-N2- (3-氟-4- (5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)~6~甲基_8_苯基-5， 6,7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-N4-甲基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-8- (4-氟苯基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H_1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氫吡啶并W，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N2- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4，6- 二乙基-8- (4-氟苯基)-N4-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶-2-胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-8- (4-氟苯基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺； N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_ (4-氟苯基)-N4-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4~氟苯基)-N4,6- 二甲基-5， 6,7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_(4_氟苯基)_6_甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-8- (4-氟苯基)-N4,6- 二甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_ (4-氟苯基)-N4-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2，4-二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基)-7-甲氧基芐基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基-8- (4-氟苯基)~7~ (甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4, 7- 二乙基-8- (4-氟苯基)-5， 6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2，4-二胺；2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)-8- (4-氟苯基)-5，6-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)_甲酸甲酉旨；1-(2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(乙氨基)-8-(4-氟苯基)-5，6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)_基)乙酮；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_ (4-氟苯基)-N4-甲基-7-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2，4_ 二胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-8- (4-氟苯基)-4- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-乙基_8_(4_氟苯基)_7_甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-三氘代甲基_7_苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(S) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-三氘代甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；(R) -N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-三氘代甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；2-(4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(甲氨基)-8-苯基-7，8- 二氫喹唑啉-8-醇；2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(甲氨基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-8-醇；2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4- ( 二甲氨基)_7_苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(6S，7S) -2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4- ( 二甲氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-6-醇；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (3-氯氮雜環丁烷基)_7_苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4- (3-氟氮雜環丁烷基)_7_苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-苯基-4- (5,8- 二氧雜-2-氮雜螺 [3. 4]辛-2-基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_胺；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁 -3-酮；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈；N-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-苯基-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3. 4] 辛-2-基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；1-(2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-(4-氟苯基)-6，7_二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇；N-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7- (4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7- (4-氟苯基)~4~ (3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-胺；7-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_胺；7-(2,4- 二氟苯基)-N2- (3-甲氧基-4- (3-甲基-1H-1，2，4-三唑基)苯基)-N4-甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺；(S)-7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；(R)-7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；6-(2，2-二氟乙基)-N4-乙基-N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；6-(2，2-二氟乙基)-N4-乙基-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-8-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N4-乙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-氯-1H-13-咪唑-1-基)苯基)-8-苯基-6-(2，2， 2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；N4-乙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-氯-1H-13-咪唑-1-基)苯基)-8-苯基-6-(2，2-二氟乙基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；8-(4-氟苯基)-擬-(3_甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，6_二甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；8-(4-氟苯基)-擬-(3_甲氧基-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，6_ 二甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_2，4-二胺；( + )-2-(4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(甲氨基)~7~苯基-6， 7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-5-酮；(E) -2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(甲氨基)~7~苯基-6， 7- 二氫-5H-環戊二烯并M嘧啶-5-酮0-甲基肟；2-(4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-4-(甲氨基)~7~苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-5-醇；N2-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4-甲基_8_苯基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；1-(2-甲氧基-4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)苯基)-IH-咪唑-4-甲腈；N- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-苯基-4- (1，4- 二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_胺；1-(2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并M嘧啶-4-基)吡咯烷-3-酮；4-(8-(4-氟苯基)-4-(甲氨基)-6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶-2-基氨基)芐腈；N2-(4-(二氟甲基)-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-甲氧基-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)苯基)-N4-甲基_7_苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N- (2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺；N- (2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N-甲磺酰胺；N- (2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并M嘧啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；N- (2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N-乙酰胺；N2- (4- (4-氯-IH-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N4- (5-異丙基_2_甲基苯基)~7~苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺；444-(5-異丙基-2-甲基苯基氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)芐腈；N4-甲基-N242-甲基吡啶-4-基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2， 4- 二胺；N2-(3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-氟苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4-二胺； N2-(3，5-二氟苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N4-甲基-7-苯基-N2-(嘧啶-5-基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N4-甲基-7-苯基-N2-(卩比啶-4-基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)芐腈；4- (4-(甲氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)芐腈； 4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)芐腈； 2-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)芐腈；4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)-1-萘甲腈；5-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)2-氰基吡啶；2- (4- (4-(甲氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)苯基) 乙腈；2-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)-IH-苯并 [d]咪唑-5-甲腈；3-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)芐腈； N2-(4-叔丁基苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2，4_ 二胺；N4-甲基-N244-(甲基磺酰基)苯基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N4-甲基-7-苯基-N244-(三氟甲氧基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)鄰苯二甲腈；4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)-2-(三氟甲基)芐腈；N4-甲基-7-苯基-N2-(三氟甲基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2， 4- 二胺；5-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)-2，3_二氫-IH-茚-1-酮；2-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)-IH-咪唑-4，5-二甲腈；2-溴-5-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)芐腈；N，N-二甲基-4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)苯甲酰胺；1-(444-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)苯基) 環戊腈；N4-甲基-7-苯基-N2- (1，2，3,4-四氫異喹啉_6_基)-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d] 嘧啶-2，4-二胺；4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)-2-(三氟甲氧基)芐腈；1-(4- (4-(甲氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)苯基)環丙腈；1-(2-甲氧基-4-(4-(甲氨基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2_基氨基)苯基氨基)環丙腈；N4-甲基-N242-甲基-IH-吲哚-5-基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(苯并呋喃-5-基)-N4-甲基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2， 4- 二胺；N2-(1H-吲哚-5-基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶_2， 4- 二胺；N4-甲基-N242-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d] 嘧啶-2，4-二胺；N2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N4-甲基-N2-(l-甲基-IH-吲哚-5-基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N4-甲基-N242-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d] 嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；1- (4- (4-(甲氨基)-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)苯基) 乙酮；N2-(4-環丙基苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(4-乙炔基苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基_6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N244-(丙-1-炔基)苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊二烯并 [d]嘧啶-2，4-二胺；N2- (3-甲氧基-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7- 二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺；N2-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺和N2-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二胺。
15.一種用于治療對淀粉狀肽生成的降低響應的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
16.一種治療有需要的哺乳動物中對淀粉狀肽生成的降低響應的疾病的方法，其包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述疾病選自阿爾茨海默病(AD)、唐氏綜合癥、輕度認知障礙(MCI)、淀粉狀腦血管病(CAA)、盧伊體癡呆(DLB)、肌萎縮側索硬化(ALS-D)、 包涵體肌炎(IBM)、年齡相關性黃斑變性和癌癥。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述疾病選自阿爾茨海默病和唐氏綜合癥。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述疾病為阿爾茨海默病。
全文摘要
本公開內容提供一系列式(I)化合物，其調節β-淀粉狀肽(β-AP)生成并且可用于治療阿爾茨海默病及其它受β-淀粉狀肽(β-AP)生成影響的病癥。
文檔編號C07D471/04GK102548557SQ201080043469
公開日2012年7月4日 申請日期2010年7月28日 優先權日2009年7月31日
發明者D·S·策夫, J·E·馬科, J·M·蓋爾農, K·M·博伊, L·A·湯普森三世, R·E·奧爾森, 張云惠, 徐力, 施建良, 鄔永金 申請人:百時美施貴寶公司