專利名稱：Ccr2的4-氮雜環丁烷基-1-苯基-環己烷拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及取代的二哌啶化合物、其藥物組合物和使用方法，所述取代的二哌啶化合物為趨化性細胞因子受體2 (CCM)的拮抗劑。更具體地講，CCR2拮抗劑是可用于預防、 治療或改善CCR2介導的綜合征、障礙或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技術：
CCR2是GPCR受體家族的成員(已知均為趨化因子受體)，由單核細胞和記憶型T 淋巴細胞表達。CCR2信號級聯涉及磷脂酶(ΡΙΧβ》、蛋白激酶(H(C)和脂質激酶(ΡΙ-3激酶)的激活。趨化性細胞因子(即趨化因子)是相對較小的蛋白質(S-IOkD)，其刺激細胞的遷移。根據第一個和第二個高度保守的半胱氨酸之間的氨基酸殘基數目，趨化因子家族分成四個亞家族。單核細胞趨化蛋白-I(MCP-I)是CC趨化因子亞家族(其中CC表示具有相鄰的第一個和第二個半胱氨酸的亞家族)的成員，能與細胞表面趨化因子受體2 (CCR2)結合。 MCP-I是強效的趨化因子，其在結合至CCR2后可介導單核細胞和淋巴細胞向炎癥部位的遷移(即趨化性)。MCP-I也由心肌細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞、 腎小球膜細胞、肺泡細胞、T-淋巴細胞、巨噬細胞等表達。在單核細胞進入炎性組織并分化成巨噬細胞后，單核細胞分化提供數種促炎性調節劑的第二來源，所述調節劑包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-I(IL-I)、IL_8(CXC 趨化因子亞家族的成員，其中C)(C表示在第一個和第二個半胱氨酸之間有一個氨基酸殘基)、IL-12、花生四烯酸代謝物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基質金屬蛋白酶和補體成分。慢性炎性疾病的動物模型研究已表明通過拮抗劑抑制MCP-I和CCR2之間的結合能抑制炎癥應答。MCP-I和CCR2之間的相互作用已被指(見Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1 :a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2 198 ；禾口 Dawson J 等人’ Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin Ther. TargetS，2003年2月，7(1) :35-48)涉及炎性疾病病理如牛皮癬、葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、 類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化癥、克羅恩氏病、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維化肺、腎功能不全、II型糖尿病和糖尿病并發癥、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性視網膜炎、糖尿病性微血管病、肺結核、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌病、白內障手術后的炎癥、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌疾病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、 再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實體瘤和癌癥、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、多發性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、 前列腺癌和胃癌。
單核細胞遷移被MCP-I拮抗劑(MCP-1的抗體或可溶性失活片段)抑制，所述拮抗劑已被證實可抑制關節炎、哮喘和葡萄膜炎的發展。MCP-I和CCR2敲除(KO)小鼠均表明單核細胞向炎性病變處的浸潤顯著減少。此外，這種KO小鼠可抵抗實驗性變應性腦脊髓炎 (EAE，一種人MS模型)、蟑螂過敏原誘導的哮喘、動脈粥樣硬化癥和葡萄膜炎的發展。類風濕性關節炎和克羅恩氏病患者在用TNF-α拮抗劑(例如單克隆抗體和可溶性受體)以與 MCP-I表達及浸潤性巨噬細胞數目的減少相關的劑量水平進行治療過程中得到了改善。MCP-I已被指涉及季節性過敏性鼻炎和慢性過敏性鼻炎的發病機理中，其已被發現于大多數塵螨過敏患者的鼻粘膜中。還已發現MCP-I可體外誘發組胺從嗜堿粒細胞的釋放。在過敏病癥期間，過敏原和組胺均已顯示會引發(即上調)MCP-I和其他趨化因子在過敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表達，表明這些患者中存在正反饋回路。仍然需要小分子CCR2拮抗劑來預防、治療或改善由MCP-I誘導的單核細胞和淋巴細胞向炎性部位的遷移所導致的CCR2介導的炎性綜合征、障礙或疾病。將本文引用的所有文獻以引用方式并入本文。

發明內容
本發明包括式(I)化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，
權利要求
1.一種式(I)化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，
2.根據權利要求1所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，其中X 為 NH2、F、H 或 OH ；R1為任選被一個或兩個取代基取代的苯基，所述取代基中的一個選自0Ca_4)烷基、 SC(H)烷基、SOC(H)烷基、SO2C(H)烷基、-OSANH2、-S&NHC(H)烷基、-OSO2NH2、-SO2NH2、N (C(1_4) 烷基)2、NH2, NHC (1-4)燒基、NHS02C(1_4)燒基、N(SO2CH3) 2、OH> OCH2CO2C(1_4)燒基、0CH2C02H、 OCH2Ol2N(CH3) 2、F、C1、CH2CN、CN、C(1_4)烷基、NHC02H、NHC02C(1_4)烷基、NHC0C(1_4)燒基、-c = CH、 CONH2、NHCONH2、NHC0NHC(1_4)烷基、CONHC(1_4)烷基、CH2CONHC(1_4)烷基、CH2CONH2、CH2CO2C(1_4) 烷基、CH2C02H、CO2H, CH2C(NH)NH2, CO2C(H)烷基、CF3、OCHF2, CHF2, 0CF3、環戊基、環己基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、苯氧基、CH2苯基、苯基、CH2吡啶基、吡啶基、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；并且所述第二個取代基，如果存在，則選自F、CH2CH3和OCH3,或者所述苯基可在兩個鄰近碳原子上被取代而形成稠合的二環體系，所述二環體系選自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并噁唑-2-酮基、1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-IH-苯并咪唑基、苯并[1， 3] 二氧雜環戊烯基、2，3_ 二氫-苯并呋喃基、2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二噁英基，其中所述 3H-苯并噁唑-2-酮基、1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-IH-苯并咪唑基任選在任何氮原子上被C(1_4)烷基取代；R2 為 H、c(1_4)烷基、NH2、N02、NHCH2CH20H、N(C(1_4)烷基)2、N (SO2CH3) 2、NHC0NHC(1_4)烷基、 CN、F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基、OCF3> OCF2H, CF2H 或 0C(1_4)烷基；R3為F、Cl、CF3或0C(1_4)烷基；或者，R2和R3可與它們連接的苯基合在一起形成苯并 [1,3] 二氧雜環戊烯基基團； R4 為 H、OCH3 或 F。
3.根據權利要求2所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，其中R1為任選被一個或兩個取代基取代的苯基，所述取代基中的一個選自0Ca_4)烷基、 SC(H)烷基、S02CH3、N(C(1_4)烷基)2、NH2, NHSO2C(H)烷基、N(SO2CH3)2、0H、F、Cl、CH2CN, CN、 C(1_4)烷基、NHCO2C (CH3) 3、OOl2CO2C(H)烷基、0Q12C02H、OOl2Ol2N (CH3) 2、-C = CH、CONH2、CO2H、 C02C(1_4)烷基、CH2C02H、CH2CO2C(1_4)烷基、CH2C (NH) NH2、CH2CONH2、卩比咯烷基、CH2 四唑基和四唑基；并且所述第二個取代基，如果存在，則選自F、CH2CH3和OCH3,或者所述苯基可在兩個鄰近碳原子上被取代而形成稠合的二環體系，所述二環體系選自3H-苯并嗯唑-2-酮基、 1，3_ 二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-IH-苯并咪唑基、苯并[1，3] 二氧雜環戊烯基、2， 3-二氫-苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英基，其中所述3H-苯并噻唑-2-酮基、 3H-苯并噁唑-2-酮基、1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-IH-苯并咪唑基任選在任何氮原子上被C(1_4)烷基取代；R2 為 H、NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2> N(SO2CH3)2> NHC0NHC(1_4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3> 吡啶基、吡咯烷基或OCH3 ；鏟為？丄1丄&或0013;或者，1 2和R3可與它們連接的苯基合在一起形成苯并[1，3] 二氧雜環戊烯基基團； R4為H或F。
4.根據權利要求3所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，其中R1為任選被一個選自如下的取代基取代的苯基OC (1-4)燒基、SC(1-4)燒基、SO2CH3、 N(Cf4)烷基)2、NH2, NHSO2C(H)烷基、N(SO2CH3)2、0H、F、Cl、CH2CN, CN、C(1_4)烷基、 NHCO2C (CH3) 3、0CH2C02C(1_4)烷基、0CH2C02H、OCH2CH2N (CH3) 2、-C = CH、CONH2, CO2H, C02C(1_4)烷基、CH2C02H、CH2CO2C(H)烷基、CH2C (NH) NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；或者所述苯基可被一個OCH3基團和一個F取代，或者所述苯基可在兩個鄰近碳原子上被取代而形成稠合的二環體系，所述二環體系選自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并噁唑-2-酮基、 1，3_ 二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-IH-苯并咪唑基、苯并[1，3] 二氧雜環戊烯基、2， 3-二氫-苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英基，其中所述3H-苯并噁唑-2-酮基、 1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-IH-苯并咪唑基任選在任何氮原子上被Ca_4)烷基取代。
5.根據權利要求4所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用
6. 一種化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，所述化合物選自
7.根據權利要求6所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，所述化合物選自
8.根據權利要求7所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體、前藥和可藥用鹽，所述化合物為
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1所述的化合物和可藥用載體。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據權利要求1所述的化合物與可藥用載體混合來制備。
11.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求1所述的化合物與可藥用載體混合。
12.一種用于制備根據權利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(V)
13.—種產物，所述產物通過根據權利要求12所述的方法制備。
14.一種用于制備根據權利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式
15.一種產物，所述產物通過根據權利要求14所述的方法制備。
16.一種用于預防、治療或改善CCR2介導的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據權利要求1所述的化合物。
17.一種用于預防、治療或改善CCR2介導的炎性綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病與升高的MCP-I表達或MCP-I過度表達相關，或者為伴隨與升高的 MCP-I表達或MCP-I過度表達相關的綜合征、障礙或疾病的炎性病癥，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的根據權利要求1所述的化合物。
18.一種預防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、 牛皮癬、牛皮癬性關節炎、特應性皮炎、多發性硬化癥、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維化肺、腎功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病并發癥、 糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性視網膜炎、糖尿病性微血管病、體重過重、月巴胖癥、肥胖癥相關的胰島素抵抗、肺結核、慢性阻塞性肺部疾病、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌病、白內障手術后的炎癥、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹、哮喘、過敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌疾病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、 再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實體瘤和癌癥、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、多發性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、 前列腺癌或胃癌，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的根據權利要求1所述的化合物。
19.一種預防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自11型糖尿病和糖尿病并發癥、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性視網膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖癥、哮喘和過敏性哮喘，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據權利要求1所述的化合物。
20.一種治療障礙的方法，所述障礙選自11型糖尿病、肥胖癥和哮喘，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據權利要求1所述的化合物。
21.根據權利要求1所述的化合物，所述化合物為實例#1-88中任一者的極性較小的異構體。
22.根據權利要求1所述的化合物，所述化合物為實例#30的極性較小的異構體。
全文摘要
本發明包括式(I)化合物其中X、R1、R2、R3和R4是如說明書中所定義的。本發明還包括預防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病為II型糖尿病、肥胖癥和哮喘。本發明還包括通過施用治療有效量的至少一種式(I)化合物來抑制哺乳動物中的CCR2活性的方法。
文檔編號C07D401/08GK102459227SQ201080027641
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月15日 優先權日2009年4月17日
發明者C·候, D·L·約翰森, H·R·赫夫奈格爾, 張旭慶, 隨治華 申請人:詹森藥業有限公司