專利名稱：合成巴多昔芬乙酸酯及其中間體的方法
技術領域：
本發明提供從氰基甲氧基芐基鹵化物制備(144-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)_芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-IH-吲哚-5-酚乙酸(其通常稱為巴多昔芬 (Bazedoxifene)乙酸酯)以及相關化合物的方法。背景和現有技術氰基甲氧基芐基鹵化物是用于制備各種藥物的中間體。芐基醇向相應芐基鹵化物的轉化獲得了用于制備吲哚基雌激素受體調諧劑的合適中間體，如US5998402所述。氰基甲氧基芐基鹵化物按照以下通式描述
權利要求
1.一種合成巴多昔芬乙酸酯(式IX)的方法，包括以下步驟a.用氯乙腈在碳酸鉀和丙酮的存在下將4-羥基芐基醇(式I)的酚羥基烷基化以形成 4-羥基甲基-苯氧基乙腈(式II)；b.在亞硫酰氯和甲苯的存在下將4-羥基甲基苯氧基乙腈(式II)轉化成4-氯甲基苯氧基乙腈(式III)；c.用4-氯甲基苯氧基乙腈(式III)在氨基鈉和二甲基甲酰胺的存在下將式IV化合物進行N-烷基化以形成{4- [5-芐氧基-2- (4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙腈(式V)；d.在氫氧化鈉存在下于90-100°C將{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙腈(式V)水解成{4- [5-芐氧基-2- (4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸(式X)；e.使{4-[5_芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸 (式X)與1，1'-羰基二咪唑和六亞甲基亞胺反應形成1-氮雜環庚烷-1-基-2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]-苯氧基}_乙酮(式XI)；f.在硼烷存在下將1-氮雜環庚烷-1-基-2_{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酮(式XI)還原形成144-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-IH-吲哚(式 XII)；g.將1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2- (4-芐氧基-苯基)-3-甲基-IH-吲哚(式XII)催化氫化成巴多昔芬游離堿(式VIII)；h.將巴多昔芬游離堿(式VIII)轉化成巴多昔芬乙酸酯(式IX)。
2.根據權利要求1的方法，還包括以下步驟a.使式XII化合物與溶解在乙醇中的草酸反應，然后放入草酸鹽的晶種，并過濾反應混合物，得到式XIII化合物的草酸鹽，b.用含水無機堿中和懸浮在甲苯中的式XIII化合物，隨后在甲苯中萃取，用活性炭處理，最后過濾得到具有改進的純度的1- [4- (2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-IH-吲哚(式XII)；c.在乙酸乙酯中將144-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-IH-吲哚(式XII)催化氫化，得到巴多昔芬游離堿(式VIII)；d.過濾上述反應混合物，得到透明濾液；e.向濾液加入冰乙酸，用巴多昔芬乙酸酯在濾液中放入晶種，然后回流；f.冷卻上述反應混合物，隨后過濾并洗滌；g.將過濾產物在真空下干燥，得到巴多昔芬乙酸酯(式IX)。
3.根據權利要求1和2的方法，其中含水無機堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉和氫氧化鉀。
4.制備巴多昔芬乙酸酯(式IX)的方法，還包括a)在氨基鈉和二甲基甲酰胺的存在下用4-氯甲基苯氧基乙腈(式III)將式IV化合物進行N-烷基化，形成{4-[5_芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙腈(式V) ；b)在催化氫化下將{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基-甲基]-苯氧基}-乙腈(式V)還原和脫芐基化，形成1- [4- (2-氨基-乙氧基)-芐基]-2- (4-羥基-苯基)-3-甲基-IH-吲哚-5-酚(式VI)；
5.根據上述權利要求中任一項的合成具有改進的純度的巴多昔芬乙酸酯(式IX)的方法，其中式VI化合物進一步進行柱色譜層析。
6.根據權利要求1或2的方法，其中將巴多昔芬游離堿(式VIII)轉化成巴多昔芬乙酸酯(式IX)的反應是在極性質子溶劑的存在下進行。
7.根據權利要求6的方法，其中極性質子溶劑是選自甲醇、乙醇、異丙醇。
8.根據上述權利要求中任一項的方法，其中催化氫化是在負載于碳上的鈀或負載于碳上的氫氧化鈀的存在下進行的。
全文摘要
本發明提供合成藥用化合物例如(1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸的有效方法，此化合物通常稱為巴多昔芬乙酸酯(式IX)，其中使用式III的氰基甲氧基芐基鹵化物，其中X＝鹵素，例如Cl、F、Br、I；G＝任何給電子取代基或吸電子取代基。
文檔編號C07D209/12GK102395561SQ201080016296
公開日2012年3月28日 申請日期2010年4月9日 優先權日2009年4月13日
發明者D·文卡特拉曼, S·喬希, S·塔盧克達爾, S·布塔, S·沙旺特 申請人:桑多斯股份公司