專利名稱：抗流感藥物達菲的中間體化合物及其合成方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明方法涉及抗流感藥物達菲的中間體化合物及其合成方法和用途。 Tamiflu⑧，學名Oseltamivir，中文名為奧司米韋(商品名為達菲)，是GS-4071的 乙酯型前藥，可以阻斷流感病毒NA對病毒感染細胞表面的唾液酸殘基的裂解，從而抑制新 生病毒粒從宿主細胞的釋放。Oseltamivir具有很高的口服活性，并經過體內肝酯酶的代謝 生成活性的GS-4071，而產生抑制流感病毒NA的療效。
權利要求
1.一種手性胺基化合物，其特征是具有如下任一結構式0HCT^Y^N02 OHC NRpR^NO2 OHC . NO2 OHC 丨 3 ，NR2R3 或其中，R1為1 10個碳的烷基，1 10個碳的烷氧基，2 6個碳的烯基，R4取代的1 4個碳的烷基，5 12個碳的芳香基，吸電子基或給電子基單取代或多取代的5 12個碳 的芳香基；所述的&為氨基、取代的胺基、羥基、取代的羥基、2 10個碳的烷羰氧基或2 6個 碳的烯基；所述的取代的胺基上的取代基為叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、乙酰基、三氟甲基羰基或鄰苯二甲酰基所述的取代的羥基上的取代基為芐基、乙酰基、甲氧甲基、甲基叔丁基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基或2-四氫吡喃基； 其中民和民獨立的為氮的保護基或氫；所述的氮的保護基為叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐
2.如權利要求1所述的手性胺基化合物，其特征是=R1為1 4個碳的烷基，1 4個 碳的烷氧基，R4取代的1 4個碳的烷基，苯基，吸電子基或給電子基單取代、二取代或三取代的苯基。
3.如權利要求1或2所述的手性胺基化合物，其特征是所述的吸電子基是鹵素、腈基或 硝基，所述的給電子基是1 4個碳的烷基、1 4個碳的烷氧基、羥基或胺基。
4.如權利要求1所述的手性氨基化合物，其特征是=R1中，1 10個碳的烷氧基為3-戊氧基。
5.如權利要求1或2所述的手性氨基化合物，其特征是=R1中，2 6個碳的烯基為異丁烯基。
6.如權利要求1所述的手性胺基化合物，其特征具有如下結構式或其對映體基、乙酰基、三氟甲基羰基、鄰苯二甲酰基或其它酰基類保護基。O
7. 一種如權利要求1所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是在-20 30°C下和 溶劑中，在催化劑、添加劑存在下，醛R1CH2CHO與硝基烯ANCH2CH2NR2R3反應10分 48小 時；所述的醛、硝基烯、催化劑和添加劑的摩爾比是(1.0-4.0) (1.0-2.0) (0.01-0. 20) (0-0. 50)；所述的添加劑是醋酸、氯乙酸、溴乙酸、乙酸鈉、苯甲酸和取代的苯甲酸中的一種或多種；所述的催化劑具有如下結構式
8.如權利要求7所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是所述的溶劑是水、二氯 甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇 二甲醚和二甲基亞砜中的一種或多種。
9.一種如權利要求1所述的手性胺基化合物作為中間體在制備達菲或手性四氫吡咯 胺藥物中的應用。
10.一種達菲的制備方法，其特征在于包含下列步驟(1)將化合物II進行硝基的還原反應，制得化合物I，即可；(2)將化合物I進行脫去&SH的反應，即可；
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征是步驟(1)中，所述的還原反應包含下列 步驟溶劑中，在鋅粉和三甲基氯硅烷、醋酸或鹽酸的作用下，將化合物II進行硝基的還原 反應，制得化合物I，即可；其中，所述的溶劑為乙醇和/或甲醇；鋅粉的用量為化合物II的 摩爾量的10 30倍；所述的三甲基氯硅烷的用量為化合物II的摩爾量的10 20倍；醋 酸或鹽酸與化合物II的體積質量比為10 40ml/g ；所述的反應的時間以檢測反應完全為 止；所述的反應的溫度40 80°C ；步驟O)中，所述的脫去！^^的反應包含下列步驟溶劑中，在堿和氨氣的作用下，將 化合物I進行脫去&SH的反應，即可；其中，所述的溶劑為乙醇和/或甲醇；所述的堿為 碳酸鉀；所述的堿的用量為化合物II的摩爾量的5 15倍；所述的氨氣的用量為化合物 II的摩爾量的10 25倍；所述的反應的時間以檢測反應完全為止；所述的反應的溫度 為-10 30°C。
12.如權利要求10所述的制備方法，其特征是所述的化合物II由下列方法制得將 化合物III進行如下所示的加成反應，即可；
13.如權利要求12所述的制備方法，其特征是所述的加成反應包含下列步驟溶劑 中，將化合物進行加成反應，即可；其中，所述的溶劑為醇類溶劑；所述的！^^的 用量為化合物III的摩爾量的2 10倍；所述的反應的時間以檢測反應完全為止；所述的 反應的溫度為-20 30°C。
14.如權利要求12所述的制備方法，其特征是所述的化合物III由下列方法制得將 化合物IV和2- 二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯進行如下反應，即可；
15.如權利要求14所述的制備方法，其特征是所述的將化合物IV和2-二乙氧基氧 磷丙烯酸乙酯的反應包含下列步驟溶劑中，在堿的作用下，將化合物IV和2-二乙氧基氧 磷丙烯酸乙酯反應，即可；其中，所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醇和甲醇中的一種 或多種；所述的堿為無機碳酸堿或有機堿，所述有機堿為DBU等，所述的無機碳酸堿為碳酸 銫；所述的堿的用量為化合物IV的摩爾量的2 10倍；所述的反應的時間以檢測反應完全 為止；所述的反應的溫度為-10 30°C。
16.一種制備達菲的中間體化合物I’的制備方法，其特征在于包含下列步驟將化合 物II’進行脫酯化和羥基的消除反應即可；
17.如權利要求16所述的制備方法，其特征在于所述的X為叔丁氧羰基。
18.如權利要求16所述的制備方法，其特征在于所述的脫酯化和羥基的消除反應包 含下列步驟溶劑中，惰性氣體保護下，在無機鹽的作用下，將化合物II’進行脫酯化和羥 基的消除反應，即可；其中，所述的溶劑為二甲基甲酰胺，二甲苯和二甲亞砜中的一種或多 種；所述的無機鹽為氯化鈉，氯化鉀和氯化鋰中的一種或多種；所述的無機弱堿的用量為化合物II’摩爾量的0. 1 5倍；所述的反應的溫度為100 250°C;所述的反應的時間以 檢測反應完成為止。
19.如權利要求16所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II’由下列方法制得 將化合物III’進行上氨基保護基的反應，即可；
20.如權利要求19所述的制備方法，其特征在于所述的上氨基保護基的反應包含下 列步驟X為Boc時，溶劑中，將化合物III’和二碳酸二叔丁酯進行上氨基的叔丁氧羰基保 護基的反應，即可；其中，所述的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃和乙腈中的一種或多種；所述 的二碳酸二叔丁酯的用量為化合物III’的摩爾量的1 5倍；所述的反應的溫度為-20 500C ；所述的反應的時間以檢測反應完成為止。
21.如權利要求19所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III’由下述方法制得將化合物IV’進行硝基的還原反應，即可；
22.如權利要求21所述的制備方法，其特征在于所述的硝基的還原反應包含下列步 驟溶劑中，在金屬Si和乙酸的作用下，將化合物IV’進行硝基的還原反應，即可；其中，所 述的溶劑為甲醇和/或乙醇；所述的金屬Si的用量為化合物IV’的摩爾量的1 5倍；所 述的乙酸的用量為化合物IV’的摩爾量的1 5倍；所述的反應的溫度為0 60°C ；所述 的反應的時間以檢測反應完成為止。
23.如權利要求21所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IV’由下列任一方法 制得(1)將化合物V’進行如下所示的堿催化的異構化反應即可；
24.如權利要求23所述的制備方法，其特征在于方法(1)中，所述的堿催化的異構化 反應包含下列步驟溶劑中，在無機弱堿的作用下，將化合物V’進行異構化反應，即可；其 中，所述的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃和乙腈中的一種或多種；所述的無機弱堿為碳酸銫， 碳酸鈉，磷酸鉀和碳酸鉀中的一種或多種；無機弱堿的用量為化合物V’的0. 1 5倍；所述 的反應的溫度為-20 60°C ；所述的反應的時間以檢測反應完成為止；方法O)中，所述的分子間加成和分子內aldol反應包含下列步驟溶劑中，在無機 弱堿的作用下，將化合物IV和2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯進行分子間加成和分子內aldol 反應，即可；其中，所述的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃和乙腈中的一種或多種；所述的無機 弱堿為碳酸銫，碳酸鈉，磷酸鉀和碳酸鉀中的一種或多種；無機弱堿的用量為化合物IV的 0. 1 5倍；化合物IV和2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯的摩爾比為0. 1 1 ；所述的反應的溫 度為-20 50°C ；所述的反應的時間以檢測反應完成為止。
25.如權利要求23所述的制備方法，其特征在于所述的化合物V’由下述方法制得 在堿催化下，將化合物IV與2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯進行分子間加成和分子內aldol反 應，即可；
26.制備達菲的中間體化合物III、II、II’、III’、IV’或V’
27. —類如式VI或VI’所示的手性四氫吡咯胺藥物中間體的制備方法，其特征在于包 含下列步驟將化合物VII或VII’進行硝基的還原反應和還原氨化反應，即可；
28.如權利要求27所述的制備方法，其特征是所述的制備方法為下述任一種方法一、在極性溶劑中，在催化劑和氫氣的作用下，將化合物VII或VII’進行硝基的還原反 應和還原氨化反應，即可；二、溶劑中，先將化合物VII或VII’進行硝基的還原反應，然后進行還原氨化反應，即可；方法一中，所述的極性溶劑為醇類溶劑；所述的催化劑為Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2 或Rarmy-Ni ；化合物VII或VII’與催化劑的重量比為1 0. 001-0. 2 ；氫氣的壓力為 1 X IO5Pa 100X IO5Pa ；該方法進行的時間以檢測兩種反應完全為止；兩種反應的溫度均 為 OV -IOOaC ；方法二中，所述的硝基的還原反應包含下列步驟溶劑中，在Si/HOAc，狗粉，或者 Ranny-Ni/H2的作用下，將化合物VII或VII’進行硝基的還原反應；以Si/HOAc或!^e粉為還原劑時，所述的Si或鐵粉的用量為化合物VII或VII’的摩爾量的10 30倍；所述的溶劑為醋酸或者醋酸和水的混合溶液；所述的還原反應進行的時 間以檢測反應完全為止，反應的溫度為0°C 100°C ；以Rarmy-NiAl2為還原劑時，化合物VII或VII’與所述的催化劑Rarmy-Ni的重量比 為1 0.001-0. 2 ；氫氣的壓力為IX IO5Pa 100 X IO5Pa,溶劑為醇類溶劑，該還原反應進 行的時間以檢測反應完全為止，反應的溫度為0°C -IOO0C ；方法二中，所述的還原氨化反應包含下列步驟溶劑中，在還原劑的作用下，將硝基還 原反應得到的物質進行還原氨化反應，即可；其中，所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃和1， 2- 二氯甲烷中的一種或多種；還原劑為硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，硼烷/吡 啶，硼氫化鈉/高氯酸鎂，硼氫化鋅/氯化鋅，或者三乙酰氧基硼氫化鈉；還原劑的用量為化 合物VII或VII’的摩爾量的1 4倍；所述的反應的時間以檢測反應完全為止；所述的反 應的溫度為0 30°C。
全文摘要
本發明方法涉及一種手性胺基化合物的合成方法及其用途，本發明提供的合成該化合物的方法簡單，原料易得，操作簡便，該化合物可以以更短路線合成達菲，適用于工業化生產，并且還可以合成一類多取代的手性四氫吡咯胺藥物中間體。
文檔編號C07D213/73GK102127003SQ20101061324
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月17日 優先權日2009年12月23日
發明者俞壽云, 周強輝, 朱少林, 王優, 馬大為 申請人:中國科學院上海有機化學研究所, 聯化科技股份有限公司