專利名稱：抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法
技術領域：
本發明涉及抗哮喘藥物制備方法技術領域，具體涉及一種抗哮喘藥物沙美特羅的
制備方法。
背景技術：
沙美特羅(Salmeterol)，化學名2_(羥甲基)_4_[1-羥基_2-[6-(4_苯基丁氧)
己基氨基]乙基]-苯酚，國外關于沙美特羅(Salmeterol)的合成均有報道，如W003074458
中介紹沙美特羅的合成路線如下
上述報道的沙美特羅合成路線雖然短，但是存在反應原料相對較難獲得，反應條件相對苛刻，且總收率較低等問題。 又如在法國專利FR2545482也公開了一種沙美特羅的制備方法，其主要合成路線
如下
但是該制備方法存在操作比較繁瑣，產率不是很理想等不足。 又在華東師范大學學報(2003年9月，3期)發表的《平喘新藥美沙特羅的合成》文獻中報道了以對羥基苯乙酮為原料，通過7步反應得到沙美特羅原料藥，但該反應路線過長且收率較低，工業化難度大。
發明內容
本發明要解決的技術問題是針對現有技術的上述不足，而提供一種反應路線短，反應原料易得，且目標終產物收率高的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法。 為了解決上述技術問題，本發明的技術方案為一種抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，制備步驟如下 (1)在反應容器中加入對二甲苯作為反應溶劑，再加入1摩爾份的對羥基苯基丙烯酸和2 9摩爾倍的甲醛，然后加入1 3摩爾倍的酸介質，加熱反應，反應溫度為120 16(TC，反應時間為8 24h，然后冷卻到常溫，析出沉淀，過濾得固體沉淀物、對固體沉淀物洗滌、干燥得到3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸； (2)將步驟(1)所得的3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸加1摩爾份到反應容器中，然后加入1 5摩爾倍的雙氧水為氧化劑，再加3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸質量1% 5%的脂肪酶為催化劑，以乙酸乙酯為溶劑進行反應；反應溫度為30 45t:，反應時間為24 96h，反應完成后，向反應容器中加入10%的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯對上述反應溶液進行萃取，萃取所得的有機相用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液蒸干得到油狀粗產物，用體積比為乙酸乙酯正己烷=2 : l的洗脫液對油狀粗產物進行柱分離，收集產物溶液并減壓蒸干，得到無色油狀液體3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛；
(3)將步驟(2)所得的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛加l摩爾份到反應容器中，然后再加入1 2摩爾倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述兩種反應物質量2 10倍的無水乙醇為溶劑，以及加入上述兩種反應物質量0. 5 1. 5倍的分子篩，然后加熱回流反應10 24h，反應完成后冷卻至常溫，過濾除去分子篩，濾液冰浴，然后向濾液中分批加入上述兩種反應物1 10摩爾倍的硼氫化鈉，至常溫攪拌反應12 48h，然后減壓蒸干溶劑，向蒸干后的殘留物中加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并萃取的有機層，干燥、過濾，濾液蒸干得到白色固體，然后用體積比為乙酸乙酯甲醇=4 : l的洗脫液對所得的白色固體進行柱色譜分離，得目標產物沙美特羅。 本發明的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其具體合成路線如下
5 上述步驟(l)中的酸性介質為硼酸、5% 35%的鹽酸溶液或5% 35%的硫酸溶液。
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上述步驟(2)中的反應溫度優選為37°C 。 上述步驟(3)中的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛與4-苯氧丁基己胺的 摩爾比優選為1 : 1. 27。 本發明的優點和有益效果本發明的美沙特羅合成路線新穎，合成路線短，實驗操 作方便，目標終產物收率較高，且以容易購得的市售對羥基苯基丙烯酸為起始反應原料，生 產成本較低，可以代替其它合成路線。
具體實施例方式
下面通過具體實施例對本發明做進一步詳細描述，但本發明不僅僅局限于以下實 施例。 實施例 本發明合成美沙特羅的具體制備步驟如下(1)3-羥甲基-4-羥基_苯基丙烯酸 (2)的合成在500ml單口圓底燒瓶中加入200ml對二甲苯，再加入32. 8克(0. 2mo1)對羥 基苯基丙烯酸、50ml甲醛、25克硼酸(0. 4mo1)，然后加熱到15(TC回流12h ;再冷卻到常溫 析出大量黃色沉淀，過濾，所得沉淀用適量水洗，然后干燥得產物3-羥甲基-4-羥基-苯基 丙烯酸28. 2克，收率80%，熔點(mp) :185. 1 185. 7°C。 (2) 3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛(3)的合成在500ml單口圓底燒瓶中 加入19.4克(O.lmol)步驟(1)所得的3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸、50ml 30%的新 鮮雙氧水(0. 4mo1) 、0. 2克脂肪酶以及作為反應溶劑的150ml的乙酸乙酯，然后在37。C左右 反應48h，反應完成后加入200ml 10%的碳酸氫鈉水溶液，再加100ml乙酸乙酯進行萃取，
萃取所得的有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾，過濾所得的濾液蒸干，得粗油狀粗產物，用乙 酸乙酯正己烷=2:l為洗脫液對粗油狀粗產物進行硅膠柱層析法純化分離，收集目標 化合物溶液，將目標化合物溶液減壓蒸干，得無色油狀液體5克即為產物3-羥甲基-4-羥 基-(b-羥基)-苯丙醛(3)，直接用于下步反應。 (3)沙美特羅(5)的合成在50ml單口圓底燒瓶中加入2. 92克(0. 015mol) 3_羥 甲基-4-羥基-(b-羥基)_苯丙醛，再加入4. 7克(0. 019mol)6-(4-苯基丁氧基)己胺 (4)， 20ml無水乙醇和5克4A分子篩，反應液加熱回流12h，然后冷卻到常溫，過濾除去分 子篩，濾液冰浴，然后向濾液中分批加入硼氫化鈉2克(0. 052mol)，至常溫攪拌反應24h，然 后減壓蒸干溶劑，在蒸干的殘留物中加入50ml水和50ml 二氯甲烷進行萃取(上述操作實 行兩次)，合并萃取的有機層，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得白色固體，用乙酸乙 酯甲醇=4 : l為洗脫液對白色固體進行硅膠柱層析法純化分離，得白色固體(美沙特 羅)2. 8克，收率63%，熔點76 78°C。對目標終產物進行表征NMR(CDC13)， S (ppm) : 1. 29-1. 66 (m， 10H) ， 1. 72 (m， 2H) ， 2. 63 (m， 4H) ， 2. 9-3. 3 (m， 2H) ， 3. 5 (m， 4H) ， 4. 8 (s， 1H) ， 4. 85 (t， 2H) ， 6. 8-7. 7 (m， 8H)。
MS(M+1)416。
權利要求
一種抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于合成步驟如下(1)在反應容器中加入對二甲苯作為反應溶劑，再加入1摩爾份的對羥基苯基丙烯酸和2～9摩爾倍的甲醛，然后加入1～3摩爾倍的酸介質，加熱反應，反應溫度為120～160℃，反應時間為8～24h，然后冷卻到常溫，析出沉淀，過濾得固體沉淀物、對固體沉淀物洗滌、干燥得到3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸；(2)將步驟(1)所得的3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸加1摩爾份到反應容器中，然后加入1～5摩爾倍的雙氧水為氧化劑，再加3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸質量1％～5％的脂肪酶為催化劑，以乙酸乙酯為溶劑進行反應；反應溫度為30～45℃，反應時間為24～96h，反應完成后，向反應容器中加入10％的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯對上述反應溶液進行萃取，萃取所得的有機相用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液蒸干得到油狀粗產物，用體積比為乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的洗脫液對油狀粗產物進行柱分離，收集產物溶液并減壓蒸干，得到無色油狀液體3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛；(3)將步驟(2)所得的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛加1摩爾份到反應容器中，然后再加入1～2摩爾倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述兩種反應物質量2～10倍的無水乙醇為溶劑，以及加入上述兩種反應物質量0.5～1.5倍的分子篩，然后加熱回流反應10～24h，反應完成后冷卻至常溫，過濾除去分子篩，濾液冰浴，然后向濾液中分批加入上述兩種反應物1～10摩爾倍的硼氫化鈉，至常溫攪拌反應12～48h，然后減壓蒸干溶劑，向蒸干后的殘留物中加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并萃取的有機層，干燥、過濾，濾液蒸干得到白色固體，然后用體積比為乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的洗脫液對所得的白色固體進行柱色譜分離，得目標產物沙美特羅。
2. 根據權利要求l所述的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于所述步驟(1) 中的酸性介質為硼酸、5% 35%的鹽酸溶液或5% 35%的硫酸溶液。
3. 根據權利要求l所述的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 中的反應溫度為37°C。
4. 根據權利要求l所述的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛與4-苯氧丁基己胺的摩爾比為1 : 1.27。
全文摘要
本發明公開一種抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，步驟為在反應容器中加對二甲苯、對羥基苯基丙烯酸、甲醛、酸介質，加熱、冷卻、過濾、洗滌、干燥得3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸；將3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸加到反應容器中，然后加雙氧水、脂肪酶、乙酸乙酯，最后得3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛；再將其與6-(4-苯基丁氧基)己胺加入到反應容器中，加熱回流、冷卻、過濾，然后向濾液中分批加硼氫化鈉，常溫攪拌，然后蒸干，萃取、合并有機層，干燥、過濾、蒸干得固體，再進行柱色譜分離，得終產物。本發明的合成路線新穎，合成路線短，實驗操作方便，目標終產物收率較高且生產成本較低。
文檔編號C07C217/10GK101712622SQ20091015458
公開日2010年5月26日 申請日期2009年11月10日 優先權日2009年11月10日
發明者應敏, 張華星, 張曉敏 申請人:浙江萬里學院