專利名稱：(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物中間體、高分子材料單體合成技術領域，具體涉及一種(Z)-4-((3-溴 乙烯基)苯甲酸酯的制備方法。
(3-鹵代烯烴及其衍生物是一類非常有用的合成中間體，它可以通過Stille、 Suzuki、 Heck、 Sonogashira、 Buchwald等過度金屬催化偶聯反應形成碳-碳、碳-雜鍵，從而立體 選擇性地合成烯烴化合物，因而在醫藥、農藥、天然產物、高分子及功能材料等合成中有 著廣泛的應用。近些年來，隨著金屬有機化學的快速發展以及藥物研發步伐的加快，卩-鹵代烯烴特別是P-溴苯乙烯衍生物的用途日益廣泛。
立體專一的(Z)-卩-溴苯乙烯及其衍生物是立體選擇性的合成具有取代烯烴的重要的有 機合成中間體[1]，也是重要的合成炔烴的前體[2]。通過各種有機金屬偶聯反應，它們還被 廣泛應用于天然產物和抗菌藥物的合成。
經典的(Z)-P-溴苯乙烯主要合成方法包括
(1) 1， 1-二溴烯烴的立體選擇還原。Jun，ichi等[3]最早提出在Pd(PPh3)4催化下，用
Bu3SnH還原1， l-二溴-2-苯乙烯系列物得到立體專一的(Z) -l-溴-l-乙烯系列物的一種 通用方法，產率最高可達76 90%。苯環鄰位或對位取代基如甲基，乙酰氧基，羥基， N,N-二甲基等的存在有利于產率提高，證明這是一種制備0 -溴苯乙烯系列物的通用途徑， 如下式所示<formula>formula see original document page 3</formula>
此類方法要使用昂貴的金屬及相應配體，生產成本高，因而不利于工業化的實現，限 制了它的應用。
(2)金屬-鹵素置換反應。有機金屬化合物和鹵素或鹵化物在一定條件下可以互換，實 現鹵素與烯烴或者炔烴的偶聯，形成碳鹵鍵(C-X)， Mark M. Goodman等[4]合成了用于血 清素運載體PET顯像的放射性配體[1231] ZIENT以及EIENT。利用金屬一 鹵素的置換反應 將1231引入到雙鍵上。反應沒有使用鈀催化，且沒有使用其他的載體，直接加入Na1231， 在HC1和11202溶劑體系中進行反應，得到良好的衰變校正的放化產率和較高放化純度的 [123I]ZIENT。
背景技術：
這類反應立體保持，但是原料要求苛刻而且昂貴，限制了它的應用。 (3)以芳香醛為原料。Lebmn等[5]用4-甲氧基苯甲醛和a-溴甲基砜之間的Mia反應， 以LiHDMS為堿，HMPA為添加物，在THF中25'C反應2h，得到70%的(Z) -1-溴-2-(4-甲基苯基)-乙烯，如下式所示
0、、P/N、n Li麗DS, MgBr2-Et2Q
此方法的立體選擇性不理想，因而難以得到廣泛應用。
(4)2，3-二溴肉桂酸系列化合物的脫溴脫羧。這種方法的原料易得，操作簡便，成為重 要的合成Z-f3-溴苯乙烯的方法之一。Alper等^研究了肉桂酸系列化合物和溴的加成，以 及生成的2， 3-二溴羧酸在堿性條件下脫羧脫溴，立體選擇性地合成(Z)-f3-溴苯乙烯的方 法。此方法溴化幾乎可以定量的完成(90%)，堿性條件下的脫羧脫溴產率高達86%。
本發明人[7]將微波反應用于該合成途徑中，使用三乙胺/N,N-二甲基甲酰胺體系，快 速便捷的完成a， (3-不飽和羧酸二溴化物的脫羧脫溴，立體選性地生成目標產物，且反應 速度、收率、立體選擇性均優于前一方法。
參考文獻
1 Dehli J H, Legros，Bolm G. C7zew 2005, 8, 9了3。
2 Matveeva E D, Erin A S, Kurts A L. i 證 / Og. C/zew, 1997, 33, 1065 。
3 Uenishi J, Kawahama R, Shiga Y,et al. rwra/7edra 丄C， 1996， 37, 6759。
4 Li Q R,; Gu C Z,Yin H, Zhang Y, 7呵7 //匿we, 2005, 25, 1416。
5 Lebrun M, Marquand P L, Berthelette C. / Org. Ozem., 2006, 71, 2009。
6 Vilmos G,, Alper H. r"ra/zet/raw丄饑，1983， 24， 2965。
7 Kuang C X， Senboku H, Tokuda M. 7^ra/zet/nw2001, 42, 3893。

發明內容
本發明的目的在于提供一種(Z) -4- (p-溴乙烯基)苯甲酸酯的制備方法。 本發明提出的(Z) -4- (P-溴乙烯基)苯甲酸酯的制備方法，(Z) -4- (P-溴乙烯基)苯甲酸 酯結構式如下
A廠CHO +<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R為烷基或芳基。
本發明以(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸為原料，通過酯化反應獲得目標產物(Z)-4-(P-溴乙 烯基)苯甲酸酯。具體合成路線如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
具體步驟為向燒瓶中加入溶劑苯、(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸、 一元醇(R-OH)、 對-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室溫下磁力攪拌5-20分鐘，然后加入N,N'-二環己基碳二 亞胺(DCC)，室溫下反應15-24小時，減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯/石油醚為淋 洗液進行柱層析分離提純，即得所需產品；其中，苯與(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比 為50-200:1, 一元醇(R-OH)與(Z)-4-(p-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為1-1.5:1，對-二甲氨 基吡啶(DMAP)與(Z)-4-(p-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為0.1-1.5:1， N,N，-二環己基碳二亞 胺(DCC)與(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為1-1.2:1。
本發明中，所述一元醇為乙醇、苯酚或對硝基苯酚等中任一種。 本發明中，所述淋洗液中，乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4-1:20。 本發明中，(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸的制備方法已申請中國專利，申請號為 200710040773.2。
本發明以(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸為合成砌塊，通過酯化反應獲得一系列(ZH-(卩-溴乙烯基)苯甲酸酯功能化合物。與現有方法相比，本發明方法具有經濟、快速、收率高、 選擇性好等優點。可廣泛用于醫藥、農藥、有生理活性的天然產物、高分子及功能材料的 研制。
具體實施例方式
下述通過實施例進一步說明本發明，但不能限制本發明的內容。
實施例l: (Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸的制備
在50mL錐形瓶中依次加入1.760g(5mmo1)4- (1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸、三乙胺 1.46mL(10.5mmo1)，加入N,N、-二甲基甲酰胺(DMF) 25mL，在250瓦條件下進行微波 反應40-90秒，TLC跟蹤檢測。反應完畢后，體系以6%的鹽酸酸化至pH= 2~3，用250mL 乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并后經水及飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓蒸去 乙酸乙酯得白色粉末1.073g，即(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸，收率95%。實施例2:
向25mL的干燥的圓底燒瓶中加入10mL (llOmmol)苯、226mg (lmmol) (Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸、0.06mL(1.05mmo1)乙醇、12mg(0.1 mmol)對-二甲氨基吡錠(DMAP)， 在室溫下磁力攪拌8分鐘后加入206 mg (lmmol) N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)，室 溫下進行24小時反應即完成。減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯:石油醚=1:5-1:10為淋 洗液進行柱層析分離提純即得(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸乙酯242mg，收率為95%。反應 及產物表征數據如下
0
Colorless liquid. IR (KBr): 1719， 1276, 1103， 930， 777 cm-1.
NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1,04 (3H, t)， 1.75-1.87 (2H， m), 4.3 (2H, t), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, ■/= 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J-8.3 Hz)， 8.14 (2H, d, /= 8,3 Hz)。
實施例3:
向25mL的干燥的圓底燒瓶中加入12mL (130mmol)苯、226mg (lmmol) (Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸、104 mg (l.lmmol)苯酚、61 mg(0.5 mmol)對-二甲氨基吡啶(DMAP)， 在室溫下磁力攪拌10分鐘后加入227 mg (l.lmmol) N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)， 室溫下進行18小時反應即完成。減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯:石油醚=1:6-1:10 為淋洗液進行柱層析分離提純即得(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸苯酚酯291mg，收率為96%。 反應及產物表征數據如下
White solid; m,p.84.1-84.2。C
IR(KBr): 1734, 1276, 1072, 935, 772cm—1.
NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 6.61 (1H, d, ■/= 8.3 Hz), 7.16 (1H, (!，■/= 8.3 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.81 (2H, d, /= 8.6 Hz)， 8.21 (2H, d, ■/= 8.6 Hz)。
實施例4:
向25mL的干燥的圓底燒瓶中加入15mL (160mmol)苯、226mg (lmmol) (Z)-4-(p-溴乙烯基)苯甲酸、193 mg (1.2mmol)對硝基苯酚、128 mg(1.05 mmol)對-二甲氨基吡啶 (DMAP)，在室溫下磁力攪拌12分鐘后加入206 mg (lmmol) N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC),室溫下進行15小時反應即完成。減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯:石油醚 =1:10-1:20為淋洗液進行柱層析分離提純即得(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸(對硝基)苯酚酯 338mg，收率為97%。反應及產物表征數據如下
White solid; m.p.93.2-93.4 0C
IR (KBr): 1734, 1271, 1067, 935 cm-1.
NMR (300 MHz, CDC13): S = 6,64 (1H, d, 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, /= 8.6Hz)， 7.84 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.00 (2H, (!， /= 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J= 8.4 Hz)， 10.04 (1H, s)。
權利要求
1、 一種(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯的制備方法，其特征在于(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯結構式如下其中，R為烷基或芳基，具體步驟如下向燒瓶中加入溶劑苯、(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸、一元醇、對-二甲氨基吡啶，在室溫下磁力攪拌5-20分鐘，然后加入N，N’-二環己基碳二亞胺，室溫下反應15-24小時，減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯/石油醚為淋洗液進行柱層析分離提純，即得所需產品；其中，苯與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為50-200∶1，一元醇與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為1-1.5∶1，對-二甲氨基吡啶與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為0.1-1.5∶1，N，N’-二環己基碳二亞胺與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為1-1.2∶1。
2、 根據權利要求1所述的(Z)-4-(P-溴乙烯基)苯甲酸酯的制備方法，其特征在于所 述一元醇為乙醇、苯酚或對硝基苯酚中任一種。
3、 根據權利要求1所述的(Z)-4-((3-溴乙烯基)苯甲酸酯的制備方法，其特征在于所 述淋洗液中，乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4-1:20。
全文摘要
本發明屬于藥物中間體、高分子材料單體合成技術領域，具體步驟為向燒瓶中加入溶劑苯、(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸、一元醇、對-二甲氨基吡啶，在室溫下磁力攪拌5-20分鐘，然后加入N，N’-二環己基碳二亞胺，室溫下反應15-24小時，減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯/石油醚為淋洗液進行柱層析分離提純，即得所需產品；其中，苯與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為50-200∶1，一元醇與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為1-1.5∶1，對-二甲氨基吡啶與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為0.1-1.5∶1，N，N’-二環己基碳二亞胺與(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸摩爾比為1-1.2∶1。本方法合成的(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸酯以酯結構和溴乙烯單元作為反應活性基團，可用于醫藥、農藥、有生理活性的天然產物、高分子及功能材料的研制。
文檔編號C07C67/00GK101284782SQ20081003856
公開日2008年10月15日 申請日期2008年6月5日 優先權日2008年6月5日
發明者匡春香, 江玉波 申請人:同濟大學