專利名稱：(3r)-[(2-鹵代-1-氧代辛基)氧基]十四腈及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制備領域，具體涉及中間體(W)-[(2-鹵代-l-氧代辛基)氧基]十四腈和此類化合物的制備方法，以及該化合物在制備(M)-3-己基-6-H^—烷基-4-羥基-5，6-二氫吡喃-2-酮中的應用。
奧利司他是由霍夫曼羅氏公司開發的減肥藥物，其主要作用是抑制胃腸道脂肪酶的活性，通過阻斷膳食脂肪被人體吸收而達到減肥目的。與其他減肥藥不同，其最大的優點是不作用于神經系統，不進入血液，不良反應僅限于胃腸道。該藥已在全球100多個國家上市，占世界減肥藥市場的2/3。而^^-3-己基-6-H"^—烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮(n)是合成奧利司他的重要中間體。該中間體按文獻Journal of Organic Chemistry, 19 8 8, vol.53， 1218-1221所述方法催化氫化后就能構建奧利司他三個所需的手性中<image>image see original document page 4</image>專利ZL01111916.0提供了一種制備奧利司他中間體(^i ;-3-己基-6-十一烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮的方法。該方法以(3-羥基羧酸酯與a-鹵代酰鹵反應，再經分子內成環得到^ >3-己基-6-十一烷基-4-羥基-5，6-二氫吡喃-2-酮。具體合成路線如下但該方法原料(i )-P-羥基羧酸酯不易得，分子內成環收率較低。
Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, 1218-1221報道的以(^」-3-羥基十四烷基醛與辛酸Aldol反應縮合形成消旋的主碳鏈的骨架，經環合 得六元環的(3-羥基5 -內酯后，再以Jones'試劑氧化制備奧利司他關鍵中間 體^ j-3-己基-6-"1^ —烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮。具體合成路線如 下
但該方法原料不易得，合成路線長，且用到重金屬鉻試劑，其對環境 影響嚴重。

發明內容
因此，本發明要解決的技術問題是提供一種路線簡短、原料易得、條 件溫和、收率較高、環境友好且易實現規模化生產的制備奧利司他中間體 (^i )-3-己基-6-H"^—垸基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮的方法。 本發明所要解決的技術問題是通過如下技術方案實現的 一方面，本發明提供一類中間體口W-[(2-鹵代-l-氧代辛基)氧基]十四 腈(I)，其具有如下通式
o
C6H13
o
CN (I)
其中X代表氯，溴，碘。
第二方面，本發明提供上述中間體(^ 入[(2-鹵代-l-氧代辛基)氧基]十 四腈(I)的制備方法如下^)-3-羥基十四腈(III)在非質子溶劑中，于縮合劑的存在下與2-鹵代辛酸或其衍生物(IV)經酯化反應得到如通式(I)所示
化合物。
<formula>formula see original document page 6</formula>
上述反應中，f^-3-羥基十四腈(III)可按文獻Indian Journal ofChemistry (Section B) 1999， 893所述的方法制備。
上述反應中，2-鹵代辛酸或其衍生物可以是2位氯代，溴代或碘代辛酸，也可以是2位鹵代辛酸衍生物，優選為2-氯辛酸、2-溴辛酸、2-碘辛酸、2-氯辛酰氯、2-氯辛酰溴、2-溴辛酰氯、2-溴辛酰溴、2-碘辛酰氯、2-碘辛酰溴。
上述反應中，所述縮合劑的選擇根據2-鹵代辛酸或其衍生物而不同，優選的試劑包括碳亞胺類如環己基碳二亞胺；無機堿類如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉；有機堿類如三乙胺、二異丙基乙基胺，四甲基乙二胺，吡啶。
上述反應中，化合物(III)與2-鹵代辛酸或其衍生物(IV)的摩爾比根據2-鹵代辛酸或其衍生物(IV)而不同，優選為1:1.1 1:2。反應中化合物(III)與縮合劑的摩爾比一般大于或等于化合物(III)與2-鹵代辛酸或其衍生物(IV)的摩爾比，優選為1:1.1 1:2.5。
所述反應的反應溫度可以在一定的范圍內，通常為-20 10(TC，優選為-2(TC到5CTC，反應時間因溶劑或反應溫度而不同，通常優選為1~12小時。
第三方面，本發明提供通式(1)化合物在制備奧利司他中間體^^-3-己基-6-十一烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮(II)中的應用
<formula>formula see original document page 6</formula>
(II)
該制備方法中，通式(I)所示化合物在非質子溶劑中，在金屬與路易斯酸催化下分子內環合，再經酸化后以常規方法收集純化所得式(II)化合物，反應式如下為鋅，鎂，銅，銀，汞或其混合物，優選為鋅；路易斯 酸包括三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷，異丙基二甲基氯硅垸，三異 丙基氯硅垸，優選為三甲基氯硅烷；所述非質子溶劑包括四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷或其混合物，優選為四氫呋 喃；該反應的反應溫度一般為所選溶劑回流溫度，反應時間為1 48小時。
綜上所述，由本發明的中間體(^^-[(2-鹵代-l-氧代辛基)氧基]十四腈(1) 制備Wi )-3-己基-6H"^—烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮的方法路線簡短、 原料易得、條件溫和、收率較高、環境友好且易實現規模化生產。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構 成任何限制。 實施例1
^^-[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四腈的制備
于裝有25ml滴液漏斗的100ml三口瓶中投入^j-3-羥基十四腈(III) (2.25g， O.Olmol),石油醚50ml和吡啶(0.94g， 0.012mol)'冷卻至0°C 滴加2-溴-辛酰氯(2.90g， 0.012mol)，滴加完畢后升至室溫繼續攪拌30 分鐘。加入lmol/L鹽酸溶液30mlx2洗滌，再用30mlx2飽和氯化鈉溶液 洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑得淺黃色液體。^-[(2-溴代-l-氧代 辛基)氧基]十四腈3.44g，收率80.0%。
'HMNR (CDC13) 5:0.8(m, 6H), 1.2-1.5(m， 26H), 1.6(m, 2H), 2.0(m, 2H), 2.7(dd, 2H), 4.2(m, 1H), 5.0(t, 1H)
MS (ESI): 431.4(M+l)
實施例2
^ )-[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四腈的制備
7于裝有25ml滴液漏斗的100ml三口瓶中投入f^-3-羥基十四腈(III)(2.25g， O.Olmol)，石油醚50ml和碳酸鉀(2.72g， 0.02mol)，冷卻至0°C滴加2-溴-辛酰溴(3.43g， 0.012mol)，滴加完畢后升至室溫繼續攪拌2小時。加入lmol/L鹽酸溶液30mlx2洗滌，再用30mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑得淺黃色液體^7 >[(2-溴代-1-氧代辛基)氧基]十四腈3.06g，收率71.3%。
實施例3
卩^-[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四腈的制備
于250ml三口瓶中投入f^-3-羥基十四腈(III) (5.70g， 0.025mol), 2-溴辛酸(6.78g， 0.030mol)，溶于120ml 二氯甲烷，加入二環己基碳二亞胺(6.18g, 0.03Ommo1)，于室溫攪拌4~6小時。反應液過濾，濾液以30mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥后減壓回收溶劑得淺黃色液體，經硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得產物(0^-[(2-溴代-1-氧代辛基:)氧基]十四腈8.58g，收率78.9%。
實施例4
「3i )-[(2-氯代-l-氧代辛基)氧基]十四腈的制備
于100ml三口瓶中投入f7 )-3-羥基十四腈(III) (1.13g， 5mmo1),石油醚50ml和三乙胺(0.61g， 6mmo1)，冷卻至0。C滴加2-氯-辛酰氯(1.09g，6mmo1)，滴加完畢后升至室溫繼續攪拌1~2小時。加入lmol/L鹽酸溶液20mlx2洗滌，再用20mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑得無色液體Q^-[(2-氯代-l-氧代辛基)氧基]十四腈1.62g，收率84.1%。
'HMNR (CDC13) S:0.8(m, 6H), l,2-1.5(m, 26H), 1.6(m, 2H), 2.1(m, 2H),2.7(dd, 2H), 4.0(m, 1H), 5.3(t, 1H)
MS (ESI): 386.3(M+1)，概3(M+Na)
實施例5
(^ >[(2-氯代-1-氧代辛基)氧基]十四腈的制備于250ml三口瓶中投入(^」-3-羥基十四腈(III) (4.5g， 20.0mmol), 2-氯辛酸(4.28g， 24.0mmol)，溶于120ml二氯甲烷，加入二環己基碳二亞胺(4.94g, 24.0mmol)，于室溫攪拌6小時。反應液過濾，濾液以30mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥后減壓回收溶劑得淺黃色液體，經硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=8:1)得產物(^^-[(2-氯代-1-氧代辛基)氧基]十四腈6.20g，收率80.4%。
實施例6
卩i^-[(2-碘代-l-氧代辛基)氧基]十四腈的制備
于50ml三口瓶中投入fi )-3-羥基十四腈(III) (0.23g， lmmol),石油醚20ml和三乙胺(0.12g， 1.2mmo1)，冷卻至0°C滴加2-碘-辛酰氯(0.32g，1.2mmo1)，滴加完畢后升至室溫繼續攪拌1~2小時。加入lmol/L鹽酸溶液10mlx2洗滌，再用10mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑得淺黃色液體r^-[(2-碘代-l-氧代辛基)氧基]十四腈0.37g，收率79.1%。
'HMNR (CDC13) 5:0.8(m, 6H), 1.2-1.6(m, 26H), 1.7(m, 2H), 2.1(m, 2H),2.7(dd， 2H), 4.0(m, 1H)， 5.0(t， 1H)MS (ESI): 478(M+1)
實施例7
(^R入3-己基-6-H~ —烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮的制備于lL反應瓶中投入高活性鋅粉(34.5g, 0.53mol)，依次加入無水四氫呋喃500ml，三甲基氯硅烷(57.8g, 0.53mol)， (0^)-[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四腈(45.84g, O.llmol)，升溫至屈流3~6小時，降至室溫。加入30%鹽酸水溶液200ml，室溫攪拌8小時。分取有機層，水層以50mlx2乙酸乙酯提取，合并有機層，以200mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑后經石油醚重結晶得白色固體(^i^-3-己基-6-H^ —垸基-4-羥基-5，6-二氫吡喃-2-酮24.84g，收率66.2%。
實施例S(^i j-3-己基-6-H^ —垸基-4-羥基-5，6-二氫吡喃-2-酮的制備于250ml反應瓶中投入Mg粉(3.00g， 0.125mol)，依次加入無水四氫呋喃100ml，無水甲苯30ml，三甲基氯硅烷(13.56g， 0.125mol)， 。^-[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四腈(13.33g,0.031mo1)，升溫至回流16小時，降至室溫。加入30y。鹽酸水溶液50ml，室溫攪拌8小時。分取有機層，水層以50mlx2乙酸乙酯提取，合并有機層，以50mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，.無水硫酸鎂千燥，減壓回收溶劑后經石油醚重結晶得白色固體^i^-3-己基~ —烷基-4-羥基-5，6-二氫吡喃-2-酮4.10g，收率37.6%。
實施例9
^R,3-己基-6-i^—烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮的制備于250ml反應瓶中投入Zn粉(7.80g， 0.120mol)，依次加入無水四氫呋喃120ml，叔丁基二甲基氯硅烷(9.03g， 0.060mol)，碘化亞銅(0.058g,0.3mmo1)， PW-[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四腈(12.9g, 0.030mol)，升溫至回流反應8小時，降至室溫。加入30%鹽酸水溶液50ml，室溫攪拌8小時。分取有機層，水層以50mlx2乙酸乙酯提取，合并有機層，以50mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑后經石油醚重結晶得白色固體^i ,3-己基-6H~ —垸基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮4.17g，收率39.5%。
實施例10
(^^-3-己基-6-H"^—烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮的制備于250ml反應瓶中投入Zn-Ag合金12.90g，依次加入無水乙醚120ml，三甲基氯硅垸(10.85g， O.lOmol)， ^i "[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四腈(12.90g, 0.030mol)，室溫攪拌12小時。反應液過濾，濾液加入30%鹽酸水溶液50ml，室溫攪拌8小時。分取有機層，水層以50mlx2乙酸乙酯提取，合并有機層，以50mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑后經石油醚重結晶得白色固體^ >3-己基-6-十一烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮6.61g，收率62.5%。
10頁
實施例11
W^-3-己基-6-H^—烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮的制備于250ml反應瓶中投入Zn粉(10.2g， 0.120mol)，依次加入無水乙醚30ml，叔丁基二甲基氯硅烷108ml，卩^-[(2-溴代-l-氧代辛基)氧基]十四酸甲酯(14.0g, 0.030mol)，升溫至回流反應8小時，降至室溫。加入10%鹽酸水溶液50ml，室溫攪拌2小時。分取有機層，水層以50mlx2乙酸乙酯提取，合并有機層，以50mlx2飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂千燥，減壓回收溶劑后經石油醚重結晶得白色固體^7 >3-己基-6-十一烷基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮4.38g，收率41.5%。
權利要求
1.如通式(I)所示的化合物(3R)-[(2-鹵代-1-氧代辛基)氧基]十四腈其中X代表氯，溴，碘。
2. 權利要求l所述的(^ M(2-卣代-l-氧代辛基)氧基]十四腈的制備方法，其特征在于該方法包括f^-3-羥基十四腈(III)在縮合劑存在下，于非質子溶劑中與如通式(IV)所示的2-鹵代辛酸或其衍生物反應，即得式(I)的產物。oOH 1r hJC^CN C6H13 COR _ 0/^,3C"H23 + ; ^ 。
H人X(iv) iN(I)
3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于通式(IV)所示的2-鹵代辛酸或其衍生物中的X代表氯、溴或碘；R,代表羥基、氯、溴、碘 或活性酯。
4. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于通式(IV)所示的2-鹵代辛酸選自2-氯辛酸、2-溴辛酸或2-碘辛酸的2位鹵代辛酸。
5. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于通式(IV)所示的2-鹵代辛酸衍生物選自2-氯辛酰氯、2-氯辛酰溴、2-溴辛酰氯、2-溴辛酰溴、 2-碘辛酰氯、2-碘辛酰溴、2-氯辛酸酐、2-溴辛酸酐或2-碘辛酸酐的2位 鹵代辛酸衍生物。
6. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述縮合劑選自碳 二亞胺類化合物、無機堿和有機堿中的一種或多種。
7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述碳二亞胺類化 合物是二環己基碳二亞胺。
8. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉。
9. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述有機堿選自三 乙胺、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺或吡啶。
10. 權利要求1所述的卩^-[(2-鹵代-l-氧代辛基)氧基]十四腈在制備 奧利司他關鍵中間體^^-3-己基-6-i"^ —垸基-4-羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮(n)中的應用。
11. 根據權利要求IO所述的應用，其特征在于通式(I)所示化合物在 非質子溶劑中，于金屬與路易斯酸催化下分子內環合，再經酸化后得式(II) 化合物。<formula>formula see original document page 3</formula>
12. 根據權利要求11所述化合物的應用，其特征在于所述非質子溶 劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷或其混合物。
13. 根據權利要求11所述化合物的應用，其特征在于所述金屬選自 鋅、鎂、銅、銀、汞或其混合物。
14. 根據權利要求11所述化合物的應用，其特征在于所述路易斯酸 選自三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、異丙基二甲基氯硅烷或三異丙 基氯硅垸。
15. 根據權利要求ll所述化合物的應用，其特征在于反應溫度為室溫 ~110°C，反應時間為1 48小時。
全文摘要
本發明涉及如通式(I)所示化合物(3R)-[(2-鹵代-1-氧代辛基)氧基]十四腈和其制備方法。本發明還提供了通式(I)化合物在制備奧利司他中間體(6R)-3-己基-6-十一烷基-4-羥基-5，6-二氫吡喃-2-酮(II)中的應用。由通式(I)化合物制備通式(II)化合物的方法合成路線簡短、原料易得、條件溫和、收率較高、環境友好且易實現規模化生產。
文檔編號C07D309/32GK101591266SQ200810038278
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月29日 優先權日2008年5月29日
發明者張福利, 陸穎鵬 申請人:上海醫藥工業研究院