專利名稱：：用于激酶調節的化合物和方法及其適應癥的制作方法
技術領域：
：0002本發明涉及激酶和調節激酶的化合物及其應用。具體實施方式考慮可通過本發明化合物調節激酶活性而治療的疾病適應癥。
背景技術：
：0003本文提供的信息僅意圖于幫助讀者進行理解。所提供的信息和所引用的參考文獻都不是對本發明現有技術的承認。本文所引用的每一參考文獻通過參考全部并入本文。0004受體蛋白激酶調節控制或參與控制生理功能過剩的關鍵信號傳導級聯，所述生理功能包括細胞生長和增殖、細胞分化、細胞發育、細胞分裂、細胞粘附、應激反應、短程接觸介導的軸突導向、轉錄調節、異常有絲分裂、血管生成、血管發育期間不正常的血管內皮細胞-細胞或細胞-基質相互作用、炎癥、淋巴造血干細胞活性、針對特定細菌的保護性免疫、過敏性哮喘、對JNK信號轉導通路活化的異常組織特異性反應、細胞轉化、記憶、凋亡、神經肌肉突觸處的競爭活性-依賴性突觸修飾、疾病的免疫調節以及鈣調節。0005與蛋白激酶異常調節相關的具體疾病狀態非限制性地包括，例如尖頭并指/趾I型、急性髓細胞樣白血病、AIDS引起的非霍奇金淋巴瘤、阿爾茨海默氏病、肌蔞縮性側索硬化癥、關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化、特應性皮炎、自身免疫性疾病、細菌感染、膀胱癌、乳腺癌、中樞神經系統癌、結腸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、胃腸道癌、卵巢癌、心力衰竭、慢性髓細胞樣白血病、結腸癌、結腸直腸癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克魯宗綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病變、肺氣腫、子宮內膜異位癥、表皮樣癌、纖維變性疾病、胃腸道間質瘤(GIST)、腎小球腎炎、格雷夫斯病、頭部損傷、肝細胞癌、先天性巨結腸、人神經膠質瘤、免疫缺陷疾病、炎性疾病、缺血性中風、杰克遜-威爾斯綜合征(Jackson-Weisssyndrome)、平滑肌肉瘤、白血病、狼瘡性腎炎、惡性黑色素瘤、惡性腎硬化、肥大細胞增生病、肥大細胞瘤、結腸黑色素瘤、MEN2綜合癥、代謝疾病、偏頭痛、多發性硬化癥、骨髓增生病、腎炎、神經變性疾病、神經創傷疾病、非小細胞肺癌、器官移植排斥、骨質疏松癥、疼痛、帕金森癥、普發綜合征、多囊性腎病、原發性淋巴管性水腫、前列腺癌、牛皮癬、血管再狹窄、類風濕性關節炎、皮膚和組織瘢痕形成、選擇性T細胞缺陷(STD)、重癥聯合免疫缺陷病(SCID)、小細胞肺癌、脊髓損傷、鱗狀細胞癌、系統性紅斑狼瘡、睪丸癌、血栓性微血管病綜合征、韋格納肉芽腫、X-連鎖無丙種球蛋白血癥、病毒感染、糖尿病性視網膜病、脫發、勃起功能障礙、黃斑變性、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、多發性神經纖維瘤和結節性硬化。0006本申請涉及下述公開的專利申請WO2004024895、US20040142864、WO2004078923、US20050170431、WO2005028624、US20050164300和WO2005062795，其每一篇通過參考全部在此引入本文，包括所有說明書、附圖和表，用于所有目的。
發明內容0007考慮總體上對蛋白激酶有活性的化合物，所述蛋白激酶包括但不限于Abl、Aktl、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-l、Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fltl、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3a、Gsk3(3、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK卩、Irak4、Itk、Jakl、Jak2、Jak3、Jnkl、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Piml、Pim2、Pim3、PKCa、PKCp、PKC9、Plkl、Pyk2、Ret、ROCKl、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes禾口/或Zap70，包括這些激酶的任何突變。在一些方面，化合物對蛋白激酶有活性，所述蛋白激酶包括Fms、Kit、MAP4K4、TrkA禾口/或TrkB，包括其任何突變。在一些方面，化合物具有如下文描述的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb。0008根據本發明，也考慮上述化合物在治療與上述激酶的活性調節有關的疾病和狀況中的應用方法。因此，提供了化合物在涉及蛋白激酶調節的治療方法中的應用，以及可用于涉及蛋白激酶調節的治療方法的化合物。0009在一些實施方式中，化合物具有根據下式IIa的結構R61其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，射Ai是-O-、-CR4QR41-、-<:(0)-或^1148-;Zu是N或CR52;Zm是N或CR56;L3選自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(0)NR48-、-S(0)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)0-、-CH(R49)S-、-NR48C(0:^f]-NR48S(0)2-;尺4()和R"獨立地選自氫、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基和環烷基氨基；或RW和R41組合形成3-7元單環環烷基或5-7元單環雜環烷基，其中所述單環環烷基或單環雜環烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基和環烷基氨基；R"是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；R咖選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R"、-C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、畫SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基作為R1QQ或作為低碳烷基的取代基時，任選地用一個或更多個獨立取代基R1D取代；在每次出現時，R而獨立地選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、C(O)GH、-G(G)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R1Q1或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(O)R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；R"和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基和低碳垸氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基鏈任選地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基或環垸基氨基取代，但條件是，在結合于低碳垸氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R"和尺56獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出現時，仗57獨立地選自低碳烷基、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，但條件是，結合至—OR57、畫SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57或-S(O^NR"R57的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R"或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(。)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；在每次出現時，Rss獨立地選自低碳垸基、雜環垸基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基和環烷基氨基，但條件是，結合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58或-S(0)2NR"R58的0、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中雜環烷基和雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基；在每次出現時，R"獨立地是氫或低碳烷基；R"選自氫、低碳烷基和氟取代的低碳垸基；以及t是0、1、2或3，0010在式IIa化合物的一些實施方式中，R"是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基并且t是O、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R61是低碳烷基或氟取代的低碳垸基。0011在式IIa化合物的一些實施方式中，Rim)選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、國S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、畫C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環浣基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基作為R，或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、隱麗2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR58、畫SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(。)R58、-NR48S(0)2R58、-S(。)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基和環烷基氨基。0012在式IIa化合物的一些實施方式中，是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，更優選地是-CH2-。在一些實施方式中，是-CR4GR"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，更優選地是-CH2-，并且R"和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。在一些實施方式中，L3是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，優選地是-OCH(R49)-。在一些實施方式中，A！是-CR4V"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(O)-，更優選地是-CH2-，并且L3是-NR48cH(R49)-、-8(^(1149)-或-0(:11(1149)-，優選地是-och(R49)-。0013在式IIa化合物的一些實施方式中，R"是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基以及t是O、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R"是低碳垸基或氟取代的低碳垸基，A,是-CR"R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，更優選地是-CH2-。在一些實施方式中，R"是氫、低碳垸基或氟取代的低碳烷基以及t是O、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R"是低碳烷基或氟取代的低碳垸基，Ai是-CR"R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，更優選地是-CH2-，并且R53和R55獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。在一些實施方式中，R"是氫、低碳烷基或氟取代的低碳垸基以及t是0、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R"是低碳垸基或氟取代的低碳垸基，L3是-NR站CH(R49》、畫SCH(R,或-OCH(R49)-，優選地是-OCH(R,-。在一些實施方式中，R"是氫、低碳垸基或氟取代的低碳烷基以及t是0、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R^是低碳垸基或氟取代的低碳烷基，Ai是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(O)-，更優選地是-CH2-，以及L3是隱順48(^(1149)-、-8(^(!149)-或-001(1149)-，優選地是-OCH(R49》。0014在式IIa化合物的一些實施方式中，R1QQ選自氫、畫OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R1QQ或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；A,是-CR4QR41-或-C(O)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，更優選地是-CH2-。0015在式IIa化合物的一些實施方式中，R1QQ選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR"、-SR"、-NRf、-NR48C(0)R"、-NR48S(0)2R"、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳浣基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基作為R，或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、隱CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、畫NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環垸基氨基；A是-CR4QR41-或-C(O)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，更優選地是-CH2-;并且R"和Rss獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。0016在式IIa化合物的一些實施方式中，R1QQ選自氫、畫OH、-麗2、畫CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、陽S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基作為R1Q()或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、陽CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基和環烷基氨基；L3是-NR"CH(R49》、-8(^(1149)-或-001(1149)-，優選地是-OCH(R49)-。0017在式IIa化合物的一些實施方式中，R1()()選自200780051610.2氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(。)2R57、國S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基作為R，或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；A,是-CR4eR41-或-C(O)-，優選地是-CHr或-C(O)-，更優選地是-CH2-;以及L3是-順4801(1149)-、-801(1149)-或-0(:11(1149)-，優選地是-OCH(R49)-。0018在式IIa化合物的一些實施方式中，R1QQ選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58。在一些實施方式中，R，選自氫、-CN、-C(O)OH、畫C(O)OR57、-NR48R57、-OR"、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58禾卩-S(0)2R58;并且R101選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR"、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(。)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-nr48r58、-or5^(]-s(o)2r58。0019在式IIa化合物的一些實施方式中，Ai是-CHr;L3是-001(1149)-;R1()。選自氫、畫CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R"、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR54t]-S(0)2R58;Z,2是CR52;Z"是CR56;R皿選自畫OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(。)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-01158和-8(0)21158;并且R52、R53、R"和1156獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基和氟取代的低碳烷氧基。0020在式IIa化合物的任何上述實施方式的一些實施方式中，Z^禾BZ,6都是N，也可以Z^或Zw之一是N并且Z^或Z16中的另一個是CR52或CR56，優選地，Z^是CR52并且Zm是CR56。0021在式IIa化合物的一個實施方式中，所述化合物選自2-[5_氯_4-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(p-2099)、2_[4_(5_氯_111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(p-2100)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2101)、2-[3，5-二氟-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2102)、2-[5-氯-2-甲氧基-4-(111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-11^苯并咪唑(p-2103)、2-[5-氯-4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2104)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2105)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑(P-2106)、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2107)、2-(2,5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基piH-苯并咪唑(P-2108)、2-(5-氯-2-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基》-lH-苯并咪唑(P-2109)、2-{1-[4-(5-氯-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基piH-苯并咪唑(P-2110)、6-氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2111)、6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2112)、2陽[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-6-甲氧基-lH-苯并咪唑(P-2113)、2-[5-氯-2-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2114)、2一[5-氟-4-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2115)、2-[2-氯-5-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2116)、2-(2-氯-5-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑(P-2117)、2_{4-[(5-氯-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑(P-2168)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2169)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2170)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2171)、5，6-二氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2172)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺(P-2173)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(P-2174)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(P-2175)、2-{2,5-二氟-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(P-2176)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-乙基-lH-苯并咪唑(P-2177)、2-[4-(5-氯"H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑(P-2178)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-氟-lH-苯并咪唑(P-2179)、2-{2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基卜lH-苯并咪唑(P-2180)、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2181)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑(P-2182)、5畫氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2184)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2，5-二氟-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-2185)、2-[5-氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2186)，和其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。0022在一些實施方式中，式IIa化合物具有根據下列亞屬結構式IIb的結構式IIb其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中-A"R1QQ、R^和t如式IIa定義；Z22是N或CR62;Z26是N或CR66;R62、R63、RM和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基；以及R^和R"獨立地是氫、低碳垸基或氟取代的低碳垸基。0023在式lib化合物的一些實施方式中，R"是氫、低碳烷基或氟取代的低碳垸基以及t是O、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R61是低碳垸基或氟取代的低碳垸基。0024在式lib化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、畫OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R^或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基。在一些實施方式中，R100選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、陽OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5^B-S(0)2R58。0025在式lib化合物的一些實施方式中，&是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-。在一些實施方式中，Ai是-CR4V"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，Z22是CR62并且Z26是CR66。0026在式lib化合物的一些實施方式中，R"是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基以及t是O、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R"是低碳烷基或氟取代的低碳烷基，A,是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-。在一些實施方式中，R"是氫、低碳烷基或氟取代的低碳垸基以及t是0、1、2、3或4，但條件是當t是0時，R"是低碳烷基或氟取代的低碳烷基，A,是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，Z22是CR62并且Z26是CR66。0027在式IIb化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-OH、-NH2、-GN、-N02、-G(O)OH、-S(0)2NH2、-G(0)NH2、畫OR57、陽SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R"、-S(O)R57、-S(0)2R"、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R，或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；A,是-CR"R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-;并且R皿選自-OH、-麗2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-s(0)2r57、-c(o)nr48r57、-s(o)2nr48r57、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR5^B-S(0)2R58。0028在式lib化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-CN、陽C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-8(0)21158;A!是-CR4GR"-或-C(0)-，優選地是《112-;R1Q1選自畫OH、匿麗2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NHr、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-01158禾口-8(0)21158;222是0162;以及Z26是cr66。0029在式IIb化合物的任何上述實施方式的一些實施方式中，Z22和Z26都是N，也可以Z22或Z26之一是N以及Z^或Z^的另一個是CR62或CR66，優選地，Z22是CR62并且Z26是cr66。0030在一些實施方式中，化合物具有根據下式IIIa的結構式IIIa其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中Zn是N或CR54;Zu是N或CR55;Cy選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環垸基；L3a選自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(0)NR48-、-S(0)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)0-、-CH(R49)S-、-^148(:(0)畫和-NR48S(0)2-;Rso是Cw烷基或C3.5環垸基，其中d.3垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟以及(:3.5環垸基；RM和Rss獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳垸基或低碳垸氧基的烷基鏈任選地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基或環垸基氨基取代，但條件是，在結合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；以及AnZ16、R48、R49、R1()()、R^以及t如對式IIa所定義，但條件是所述化合物不是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>0031在式IIIa化合物的一些實施方式中，Cy是雜芳基。0032在式IIIa化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-OH、-NH2、畫GN、-N02、隱G(O)OH、-S(0)2NH2、—G(0)NH2、陽OR57、畫SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、誦C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基作為R1QQ或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、誦NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基和環垸基氨基。在一些實施方式中，R100選自氫、畫CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、隱OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中環垸基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-01158和-8(0)2115800033在式IIIa化合物的一些實施方式中，Ai是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-C(O)-。在一些實施方式中，Aj是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-C(O)-，并且R54和R55獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。在一些實施方式中，k是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)^-OCH(R49)-，優選地是-OCH(R49)-。在一些實施方式中，a！是-CR40R"-或-c(O)-，優選地是-c(O)-，以及l3是-NR48cH(R49)-、-801(1149)-或-001(1149)-，優選地是-OCH(R49)-。0034在式IIIa化合物的一些實施方式中，Cy是雜芳基，A,是-CR，"-或-C(0)-，優選地是-C(O)-。在一些實施方式中，Cy是雜芳基，是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-C(O)-，并且R"和R"獨立地選自氫、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。在一些實施方式中，Cy是雜芳基，L3是-NR"CH(R49)-、-SCH(r49)-或-OCH(r49)-，優選地是-OCH(R49)-。在一些實施方式中，Cy是雜芳基，Ai是-CR"R"-或-C(0)-、優選地是-C(O)-，以及L3是^114801(1149)-、-8(^(1149)-或-0(:11(1149)-，優選地是-OCH(R49)-。0035在式IIIa化合物的一些實施方式中，R^選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、畫nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、-s(o)r57、-s(o)2r57、誦c(o)r57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R1QQ或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(。)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環垸基氨基；A是-cr4Gr"-或-c(o)-，優選地是-c(o)-。0036在式nia化合物的一些實施方式中，R,選自氫、-OH、—NH2、—GN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-G(0)NH2、-OR57、匿SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R"、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳浣氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R1(K)或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；A,是-014()1141-或-(:(0)-，優選地是-C(O)-;并且R54和R55獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基和氟取代的低碳烷氧基。0037在式IIIa化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-OH、陽麗2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r"、畫s(o)r57、-s(o)2r57、-c(o)r"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-垸基氨基、二-垸基氨基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，并且其中環垸基、雜環垸基、芳基或雜芳基作為R，或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基和環垸基氨基;L3是-NR"CH(R49)-、畫SCH(r49)-或-OCH(r49)-，優選地是-OCH(R49)-。0038在式Ilia化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-OH、-NH2、陽CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R"、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基作為R1(K)或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；A是-CR"R"-或-C(0)-，優選地是-C(O)-;以及L3是-NR48CH(R49)-、畫SCH(r49)-或-OCH(r49)-，優選地是-OCH(r49)-。0039在式Ilia化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5"B-S(0)2R58。在一些實施方式中，R柳選自氫、-CN、-C(O)OH、隱C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58;并且R1Q1選g-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(0)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R"、-OR"、-S(0)2R"、-C(0)NR48R"、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環垸基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5^H-S(0)2R58。實施方式中，A!是-C(O)-;L3是-OCH(R49)-;R"。選自氫、-CN、畫C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR5^t1-S(0)2R58;Z"是CR5、Z15是CR";Z16;^CR56;R^選自-OH、-NH2、-CN、-N02、畫C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5^l]-S(0)2R58;并且R54、R"和R"獨立地選自氫、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。0041在式IIIa化合物的任何上述實施方式的一些實施方式中，Z14、Zu或Zw中的兩個是N并且Z14、Z^或Z,6中的另一個是CR54、CR5s或CR56，也可以Zm、Zu或Zw之一是N以及Zm、Z^或Z,6的其它是CR54、CR55或CR56，優選地，Zm是CR54、Z15是CR55禾qZ16是CR56。0042在式IIIa化合物的一個實施方式中，所述化合物選自[3-(4-氯-芐氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2118)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2U9)、-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2120)、-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2122)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2123)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2124)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2125)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2127)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2128)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2129)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2130)、-(1&吡咯并[2，34]吡啶-3-基)-甲酮(P-2131)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P國2132)、{2-乙氧基-3-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2133)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2134)、-(出-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2135)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2136)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P誦2137)、(3-[l-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶隱3畫基)-甲酮(P畫2138)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2139)、(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2140)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2，4,6-三氟-芐氧基)-苯基]-甲酮(P-2141)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2142)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2143)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2144)，禾口其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。0043在一些實施方式中，化合物具有根據下式IIIc的結構式IIIc其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中A,、R1()()、R1Q1、Cy以及t如對式IIa所定義；118()如對式IIIa所定義；r是0、l或2;Z24是N或CR64;Z25是N或CR65;Z26是N或CR66;以及R64、R"和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基以及低碳垸氧基，其中低碳烷基或低碳垸氧基的垸基鏈任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基以及環烷基氨基，但條件是，在結合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟，但條<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>CI0044在式IIIc化合物的一些實施方式中，Cy是雜芳基。0045在式IIIc化合物的一些實施方式中，R,選自氫、-OH、-NH2、隱CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、畫OR57、-SR"、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、畫C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R，或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、■S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及環烷基氨基。在一些實施方式中，R咖選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、畫OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58W&-S(0)2R58。0046在式IIIc化合物的一些實施方式中，At是-CR"R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-。在一些實施方式中，Ai是-CR4QR"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，并且R64、1165和1166獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0047在式Hie化合物的一些實施方式中，Cy是雜芳基，A,是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-。在一些實施方式中，Cy是雜芳基，A!是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-，并且R64、R"和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0048在式IIIc化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-OH、陽麗2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(。)2R57、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環垸基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R^或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及環烷基氨基；A是-CR^R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-。0049在式IIIc化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-OH、-NH2、-GN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-G(0)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基、環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R1M或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及環烷基氨基；是-CR4GR"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-;并且R64、1165和1166獨立地選自氫、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0050在式IIIc化合物的一些實施方式中，R，選自氫、-CN、-C(O)OH、匿C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58以及-S(0)2R58。在一些實施方式中，Ai是-CH2-或-C(0)-;R咖選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58以及-S(0》R58;并且R64、R65和R66獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0051在式IIIc化合物的一些實施方式中，A!是-CH2-或-C(0)-;R咖選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自卣素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58W&-S(0)2R58;Z24是CR64;Z25是CR65;Z26CR66;并且R64、R"和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0052在式IIIc化合物的任何上述實施方式的一些實施方式中，Z24、Z25或Z26中的兩個是N并且Z24、Z25或Z26的另一個是CR64、CR65或CR66，Z24、Z25或Z26之一是N以及Z24、Z25或Z26中的其它是CR64、CR65或CR66，優選Z24是CR64、Z25是CR65并且Z26是CR66。0053在式IIIc化合物的一個實施方式中，所述化合物選自[3-(4-氯-芐氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2118)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2119)、-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2120)、-(111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2121)、-(111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2122)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2123)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2124)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2125)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2127)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2128)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2129)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P腸2130)、-(111-吡咯并[2,3-15]吡啶-3-基)-甲酮(P-2131)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P陽2132)、(2-乙氧基-3-[l-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2133)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2134)、[2-乙氧基-3-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2135)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2136)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P國2137)、(3-[l-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基卜(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2138)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2139)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基>苯基]-甲酮(P-2140)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2,4,6-三氟-芐氧基)-苯基]-甲酮(P-2141)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2142)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2143)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2144)，禾口其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。0054在一些實施方式中，化合物具有根據下式IVb的結構3一\式IVb其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中A和R，如對式IIa所定義；Z32是N或CR72;Z34是N或CR74;Z35是N或CR75;Z36是N或CR76;以及R72、R74、R"和R^獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳垸氧基的垸基鏈任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基以及環垸基氨基，但條件是，在結合至低碳垸氧基的-O-的垸基碳上的任何取代是氟；RW是C2-4烷基、氟取代的C2.4烷基或-(CH2CH20)mR9、m是1、2或3;以及RW是d.3烷基或氟取代的d.3垸基，但條件是所述化合物不是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>0055在式IVb化合物的一些實施方式中，Ai是-CR"R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-。在一些實施方式中，A!是-CR犯R"-或-C(0)-，優選地是-CH2-或-C(0)-;并且R72、R74、R75和1176獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0056在式IVb化合物的一些實施方式中，R^選自氫、-OH、-NH2、畫CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R，或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基以及環垸基氨基。在一些實施方式中，Ai是-CH2-或-C(0)-;R咖選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、陽SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、陽C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R^或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及環烷基氨基；以及R72、R74、R"和R^獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0057在式IVb化合物的一些實施方式中，R自選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環垸基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58以及-S(0)2R58。在一些實施方式中，A,是-CH2-或-C(0)-;R咖選自氫、畫CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環垸基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58以及-8(0)21158;并且R72、R74、R"和1176獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0058在式IVb化合物的一些實施方式中，Ai是-CH2-或-C(0)-;R咖選自氫、漏OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(。)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基作為R，或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(。)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及環垸基氨基；Z3jCR72;ZJCR74;Z3JCR75;ZJCR76;并且R72、R74、R75和1176獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0059在式IVb化合物的一些實施方式中，At是-CH2-或-C(0)-;R咖選自氫、-CN、隱C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、垸基或雜烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、畫0R58以及一S(0)2R58;Z32是CR72;Z34是CR、Z35是CR7、Z36是CR76;并且R72、R74、R"和R76獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0060在式IVb化合物的任何上述實施方式的一些實施方式中，Z32、Z34、Z35或Z36中的兩個是N以及Z32、Z34、Z35或Z36中的其它是CR72、CR74、CR"或CR76,也可以Z32、Z34、Z35或Z36之一是N以及Z32、Z34、Z35或Z36中的其它是CR72、CR74、CR75或CR76，優選Z2是CR72、Z4是CR74、Zs是CR75和Z6是CR76。0061在式IVb化合物的一個實施方式中，所述化合物選自3-[2-氯-6-氟-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P畫2148)、-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2149)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2150)、-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(P-2151)、3-[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2153)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2154)、5-氯-3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(P-2157)、3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(P-2158)、-(5-氯-舊-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2159)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2160),和其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。0062在上述化合物的某些實施方式中，下述化合物被排除其中N(除了N是雜芳環原子的情況之外)、O或S結合于碳，所述碳也結合于N(除了N是雜芳環原子的情況之外)、O或S，該碳與諸如酰胺、羧酸等中的雜原子之一形成雙鍵的情況除外；或其中N(除了N是雜芳環原子的情況之外)、O、C(S)、C(O)或S(0)n(n是0-2)結合于鏈烯基的烯碳或結合于炔基的炔碳；因此，在一些實施方式中，包括諸如下述鍵的化合物從所提供的化合物中被排除-NR-CHrNR-、-0-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-0-、-0-CH2-0-、-S-CH2-0-、-NR-CH2-S-、-0-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH=CH-、-CH=CH-NR-、-NR-OC-、-C三C-NR-、-0-CH=CH-、-CH=CH-0-、隱O-C三C隱、-C三C隱O-、-S(O)0.2-CH=CH-、-CH=CH-S(O)0_r、-S(0)0—rOC-、-OC-S(0)0.2-、-C(0)-CH=CH-、-CH=CH-CCO)-、-C三C畫C(O)-或-C(O)-C三C-、-C(S)-CH=CH-、-CH=CH-C(S)-、-C三C陽C(S)-或畫C(S)畫C三C-。0063關于本文所述化合物，對一個化合物或一組化合物的說明包括這種或這些化合物的藥學上可接受的鹽、其前體藥物和所有立體異構體，除非明確地相反地指出。關于本文所述的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的組合物、試劑盒、使用方法等等，應理解的是式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物包括其所有子實施方式，除非另有說明。0064一方面，本發明提供用于治療動物對象中蛋白激酶介導的疾病或病癥的方法，其中所述方法涉及給予對象有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。術語"治療(treat)"、"療法(therapy)"和類似術語是指給予有效量的物質，例如一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，以預防、減輕或改善疾病或病癥的一個或更多個癥狀，即適應癥，和/或延長被治療對象的存活時間。術語"蛋白激酶介導的疾病或病癥"是指這樣的疾病或病癥，其中蛋白激酶的生物功能影響該疾病或病癥的發展、進程和/或癥狀，和/或其中對該蛋白激酶的調節改變該疾病和病癥的發展、進程和/或癥狀。蛋白激酶介導的疾病或病癥包括調節為其提供治療益處的疾病或病癥，例如，其中用包括本文所述化合物在內的蛋白激酶抑制劑的治療給患有該疾病或病癥或處于該疾病或病癥風險下的對象提供治療益處。一方面，該方法涉及聯合該疾病或病癥的一種或更多種其他療法給予對象有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0065一方面，提供了治療動物對象中蛋白激酶介導的疾病或者病癥的方法，其中該方法包括給與對象有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb中的任一種或多種的化合物。0066一方面，提供用于治療動物對象中Fms蛋白激酶介導的疾病或病癥的方法，其中所述方法涉及給予對象有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。術語"Fms蛋白激酶介導的疾病或病癥"、"Fms介導的疾病或病癥"等指的是疾病或病癥，其中Fms蛋白激酶——包括其任何突變——的生物功能影響疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀，和/或其中Fms的調節改變疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀。Fms介導的疾病或者病癥包括Fms抑制提供治療益處的疾病或者病癥，例如，其中用Fms抑制劑——包括本文所述化合物一一的治療對正在遭受疾病或者病癥或者處于疾病或者病癥風險下的對象提供治療益處。一方面，該方法包括聯合所述疾病或病癥的一種或更多種其他療法給對象施用有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0067一方面，提供用于治療動物對象中Kit蛋白激酶介導的疾病或病癥的方法，其中所述方法涉及給予對象有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。術語"Kit介導的疾病或病癥"、"Kit蛋白激酶介導的疾病或病癥"等指的是疾病或病癥，其中Kit蛋白激酶——包括其任何突變——的生物功能影響疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀，和/或其中Kit的調節改變疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀。Kit介導的疾病或者病癥包括Kit抑制提供治療益處的疾病或者病癥，例如，其中用Kit抑制劑——包括本文所述化合物——的治療對正在遭受疾病或者病癥或者處于疾病或者病癥風險下的對象提供治療益處。一方面，該方法包括聯合所述疾病或病癥的一種或更多種其他療法給對象施用有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0068一方面，提供用于治療動物對象中TrkA蛋白激酶介導的疾病或病癥的方法，其中所述方法涉及給予對象有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。術語"TrkA介導的疾病或病癥"、"TrkA蛋白激酶介導的疾病或病癥"等指的是疾病或病癥，其中TrkA蛋白激酶——包括其任何突變——的生物功能影響疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀，和/或其中TrkA的調節改變疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀。TrkA介導的疾病或者病癥包括TrkA抑制提供治療益處的疾病或者病癥，例如，其中用TrkA抑制劑——包括本文所述化合物——的治療對正在遭受疾病或者病癥或者處于疾病或者病癥風險下的對象提供治療益處。一方面，該方法包括聯合所述疾病或病癥的一種或更多種其他療法給對象施用有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0069一方面，提供用于治療動物對象中TrkB蛋白激酶介導的疾病或病癥的方法，其中所述方法涉及給予對象有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。術語"TrkB介導的疾病或病癥"、"TrkB蛋白激酶介導的疾病或病癥"等指的是疾病或病癥，其中TrkB蛋白激酶——包括其任何突變——的生物功能影響疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀，和/或其中TrkB的調節改變疾病或者病癥的發展、進程和/或癥狀。TrkB介導的疾病或者病癥包括TrkB抑制提供治療益處的疾病或者病癥，例如，其中用TrkB抑制劑——包括本文所述化合物——的治療對正在遭受疾病或者病癥或者處于疾病或者病癥風險下的對象提供治療益處。一方面，該方法包括聯合所述疾病或病癥的一種或更多種其他療法給對象施用有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0070在一些實施方式中，相對于至少一種選自Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和TrkB以及其任何突變的激酶，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物會具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC5G。在一些實施方式中，相對于Fms、MAP4K4、TrkA禾口/或TrkB，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的任一化合物會具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。0071在一些實施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物是Fms激酶抑制劑并且具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC5o，如通常接受的Fms激酶活性分析中所確定。在一些實施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物相對于Kit激酶會選擇性地抑制Fms激酶。0072在一些實施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物是Fms激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶和/或TrkB激酶的抑制劑并且具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC5()，如通常接受的Fms激酶活性分析、MAP4K4激酶活性分析、TrkA激酶活性分析和/或TrkB激酶活性分析中所確定。在一些實施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物相對于Kit激酶會選擇性地抑制Fms激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶和/或TrkB激酶。0073在一些實施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物是Kit激酶抑制劑并且具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，如通常接受的Kit激酶活性分析中所確定。0074另外，對于上述實施方式中的任何一種，化合物會相對于一種或更多種其它激酶選擇性地抑制一種激酶，其中優選地，抑制相對于其它激酶中的任意一種而言具有選擇性，不論是本文所討論的激酶還是其它激酶。在一些實施方式中，相對于野生型激酶，化合物可以選擇性地抑制激酶突變的作用，例如，相對于野生型B-Raf選擇性抑制B-RafV600E。在一些實施方式中，化合物可以相對于Kit選擇性地抑制Fms。相對于另一種激酶選擇性抑制一種激酶是這樣的，對所述一種激酶的IC5o可比對任一其它激酶的ICso小至少大約2倍、也可以5倍、也可以10倍、也可以20倍、也可以50倍或至少大約100倍，如在通常接受的激酶活性分析中所確定。0075另外，對于上述實施方式中的任何一種，化合物會相對于一種或更多種其它激酶選擇性地抑制一種或更多種激酶，其中優選地，抑制相對于其它激酶中的任意一種而言具有選擇性，不論是本文所討論的激酶還是其它激酶。在一些實施方式中，化合物相對于Kit可以選擇性地抑制Fms和一種或更多種激酶，例如相對于Kit選擇性地抑制Fms禾tV或TrkA。相對于另一種激酶選擇性抑制一種激酶是這樣的，對所述一種激酶的IC5。可比對任一其它激酶的IQo小至少大約2倍、也可以5倍、也可以10倍、也可以20倍、也可以50倍或至少大約100倍，如在通常接受的激酶活性分析中所確定。0076另一方面，提供了組合物，所述組合物包括治療有效量的一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物，和至少一種藥學可接受的載體、賦形劑、和/或稀釋劑，包括任何兩種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的聯合。組合物還可以包括多種不同藥理活性的化合物，其可以包括一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。另一方面，組合物可以包括一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，連同對同一疾病適應癥治療有效的一種或者更多種化合物。一方面，組合物包括一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，連同對同一疾病適應癥治療有效的一種或者更多種化合物，其中這些化合物對該疾病適應癥有協同作用。0077另一方面，提供了用于治療動物對象中蛋白激酶介導的疾病或病癥的方法，其中所述方法包括給予對象有效量的包括一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的組合物。0078一方面，本發明提供通過給予對象有效量的包括一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的組合物而治療由蛋白激酶介導的疾病或病癥的方法，所述蛋白激酶選自Fms、Kit、MAPK4K、TrkA以及TrkB及其任何突變。0079一方面，發明提供了治療癌癥的方法，所述方法通過給予對象有效量的包括一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的組合物并聯合一種或更多種在治療癌癥中有效的其它療法或醫療方法而進行。其它療法或醫療方法包括適當的抗癌療法(例如藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力學療法)或醫療方法(例如外科手術、放射治療、高熱療法、骨髓或者干細胞移植)。一方面、一種或者更多種合適的抗癌療法或醫療方法選自利用化療劑的治療(例如化療藥物)、放射治療(例如x射線，Y射線，或電子、質子、中子或a粒子束)、高熱療法(例如微波、超聲波、射頻消融)、疫苗療法(例如AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體GM-CSF-分泌乳癌疫苗、樹突細胞肽疫苗)、基因療法(例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7的腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子oO、光動力學療法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafmutetium))、外科手術和骨髓及干細胞移植。0080一方面，本發明提供了治療癌癥的方法，所述方法通過給予對象有效量的包括一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的組合物并聯合一種或更多種合適的化療劑而進行。一方面，所述一種或者更多種合適的化療劑選自垸化劑，包括但不限于阿多來新、六甲蜜胺、比折來新、白消安、卡鉑、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷酰胺、達卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、高磺胺(hepsulfam)、異環磷酰胺、英丙舒凡、伊羅夫文、洛莫司汀、氮芥、美法侖、奧沙利鉑、哌泊舒凡、司莫司汀、鏈佐星、替莫唑胺、塞替派和蘇消安；抗生素，包括但不限于博萊霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、美諾立爾、絲裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、噴司他丁和光輝霉素；抗代謝物，包括但不限于阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、克羅拉濱(clofambine)、阿糖胞苷、地西他濱、氟苷、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、硫鳥嘌呤和三甲曲沙；免疫療法，包括但不限于阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、加利昔單抗、吉姆單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥單抗和90Y替伊莫單抗；激素或激素拮抗劑，包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、碘昔芬、來曲唑、亮丙瑞林、麥格司醇(magestrol)、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，包括但不限于DJ-927、多西他奇、TPI287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；類維生素A，包括但不限于阿利維A酸、貝沙羅汀、芬維A胺、異維A酸和維生素A酸；生物堿，包括但不限于依托泊苷、高三尖杉酯堿、替尼泊甙、長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱；抗血管生成劑，包括但不限于AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、來那度胺和沙利度胺；拓樸異構酶抑制劑，包括但不限于安吖啶、依度卡瑞恩(edotecarin)、依沙替康、依立替康(也是活性代謝物SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹堿))、盧比替康、拓撲替康和9-氨基喜樹堿；激酶抑制劑，包括但不限于埃羅替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG706、A畫107、BMS-354825、BMS陽599626、UCN-01(7-羥基星形孢菌素)和伐他拉尼；目標信號轉導抑制劑，包括但不限于硼替佐米、格爾德霉素和雷帕霉素；生物應答調節劑，包括但不限于咪喹莫特、干擾素-a和白細胞介素-2;和其它化學療法，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-甲醛縮氨基硫脲)、氨魯米特、天門冬酰胺酶、苔蘚抑素-1、西侖吉肽、E7389、伊沙匹隆、甲基芐肼、舒林酸、坦西莫司、替匹伐比(tipifernib)。優選地，治療癌癥的方法通過給予對象有效量的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的組合物并聯合選自以下的化療劑而進行5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長春堿、貝伐單抗、西妥昔單抗或埃羅替尼。0081另一方面、本發明提供了在哺乳動物中治療或預防疾病或病癥的方法，其通過給予哺乳動物治療有效量的一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式nic或式IVb化合物，這樣化合物的前體藥物，或這樣化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽而進行。該化合物可以是單獨的或可以是組合物的一部分。0082在一個相關方面，本發明提供包括如本文所述組合物的試劑盒。在一些實施方式中，所述組合物被包裝在例如小皿、瓶子、長頸瓶中，其可被進一步包裝在如盒、封套或袋中，所述組合物由美國食品藥品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)或類似管理機構(regulatoryagency)批準給予哺乳動物，例如人；所述組合物被批準給予哺乳動物，例如人，用于蛋白激酶介導的疾病或病癥；本發明試劑盒包括書寫的使用說明書和/或所述組合物適于或批準給予哺乳動物例如人用于蛋白激酶介導的疾病或病癥的其它指示；并且所述組合物以單位劑量或單劑型進行包裝，例如，單劑量的丸劑、膠囊等。0083在涉及用一種或更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物治療或預防疾病或病癥的方面，疾病或病癥舉例但不限于神經系統疾病，其包括但不限于缺血性腦血管病、多發性梗塞性癡呆、腦外傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化癥、癡呆癥、老年性舞蹈病和亨廷頓病；腫瘤性疾病和相關并發癥，其包括但不限于化療所致缺氧、胃腸道間質瘤(GISTs)、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤(包括犬肥大細胞瘤)、急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大細胞增生癥、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤(如神經外胚層起源的肉瘤、平滑肌肉瘤)、癌(如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、肝細胞癌、腎癌、雌性生殖道癌、鱗狀細胞癌、原位癌)、淋巴瘤(如組織細胞淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤)、MEN2綜合癥、神經纖維瘤病(包括許旺細胞瘤形成(Schwanncellneoplasia))、骨髓增生異常綜合癥、白血病、腫瘤血管生成、甲狀腺癌、肝癌、骨癌、皮膚癌、腦癌、中樞神經系統癌、胰腺癌、肺癌(如小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、乳腺癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、消化道癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、睪丸癌和卵巢癌，和腫瘤轉移到其它組織；神經性或炎癥起源的疼痛，其包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、癌癥相關的疼痛和偏頭痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性中風、心臟肥厚、血栓癥(如血栓性微血管綜合癥)、動脈粥樣硬化、再灌注損傷和缺血(例如腦血管缺血、肝缺血)；炎癥，其包括但不限于與年齡相關的黃斑退行性改變、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、系統性紅斑性狼瘡、千燥綜合癥、韋格納肉芽腫病、牛皮癬、硬皮病、慢性甲狀腺炎、突眼性甲狀腺腫(Grave'sdisease)、重癥肌無力、多發性硬化、骨關節炎、子宮內膜異位癥、瘢痕形成(例如皮膚、組織)、血管再狹窄、纖維化疾病、嗜伊紅細胞增多癥、中樞神經系統(CNS)炎癥、胰腺炎、腎炎、特應性皮炎和肝炎；免疫缺陷疾病，包括但不限于重癥聯合免疫缺陷(SCID)、器官移植排斥和移植物抗宿主病；腎或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎、糖尿病相關的腎臟并發癥和肥大；代謝疾病，包括但不限于l型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合癥、肥胖癥、脂肪肝、胰島素抗性、高血糖、脂解作用和肥胖;感染，其包括但不限于幽門螺旋桿菌(//e//co6ac^;^/on')、肝炎(/2印a份^)和流感(/"ywe"zavirus)病毒，發熱和膿毒癥；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、哮喘、過敏、支氣管炎、肺氣腫和肺纖維化；遺傳發育疾病，其包括但不限于諾南綜合征(Noonan，ssyndrome)、克魯宗綜合征(Crouzonsyndrome)、尖頭并指綜合征I型、普發綜合癥(Pfeiffer，ssyndrome)、杰克遜-威爾其萬綜合癥(Jackson-Weisssyndrome)、克斯提洛綜合征(Costellosyndrome)(面皮膚骨骼綜合征(faciocutaneoskeletalsyndrome))、豹斑綜合癥、心臟-面-皮膚綜合癥(cardio-faciocutaneoussyndrome,CFC)和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發及內分泌疾病的神經嵴綜合征畸形；骨結構、礦化和骨再形成及再吸收疾病，其包括但不限于骨質疏松癥、骨折風險增加、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、高血鈣癥和癌轉移到骨；突眼性甲狀腺腫；赫希施普龍病(Hirschsprung'sdisease);淋巴管性水腫；選擇性T-細胞缺陷(STD);X連鎖無丙種球蛋白血癥；糖尿病視網膜病；禿頭癥；勃起功能障礙；結節性腦硬化，以及與肌肉再生或者變性相關的疾病，其包括但不限于少肌癥、肌營養不良癥(包括但不限于Duchenne、貝克爾(Becker)、艾美瑞-達瑞福斯(Emery-Dreifiiss)、肢帶(Limb-Girdle)、面肩胛臂(facioscapulohumeral)、肌強直(Myotonic)、目艮卩因(Oculopharyngeal)、遠端和先天性肌營養不良癥)、運動神經元疾病(包括但不限于肌萎縮側索硬化癥、嬰兒進行性脊肌萎縮癥、中間型脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮癥、脊髓延髓肌萎縮癥和成人脊髓性肌萎縮癥)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多發性肌炎和包涵體肌炎)、神經肌肉接頭疾病(包括但不限于重癥肌無力、朗伯-伊頓綜合征和先天性肌無力綜合征)、內分泌異常引起的肌病(包括但不限于甲狀腺功能亢進性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經疾病(包括但不限于夏科-馬里-圖思病、德熱里納-索塔斯病和弗里德共濟失調)、其他肌病(包括但不限于先天性肌強直、先天性肌強直癥、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代謝性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥、線粒體肌病、肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚酰基轉移酶缺乏癥(carnitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油激酶缺乏、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)。0084在進一步的方面，本發明提供治療動物對象(例如哺乳動物，例如人類、其他靈長類、運動動物、商業感興趣的動物如牛、農場動物如馬、或寵物如狗和貓)中c-fins介導的疾病或病癥的方法，例如以異常的c-fm活性(例如激酶活性)為特征的疾病或者病癥。發明方法涉及給與正在遭受c-fms介導的疾病或病癥或者處于c-fms介導的疾病或病癥風險中的對象有效量的一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。在一種實施方式中，c-fins介導的疾病選自免疫疾病，包括但不限于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)以及移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨關節炎、炎性腸道綜合征、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、川崎氏癥、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網狀組織細胞增多癥以及動脈粥樣硬化；代謝疾病，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、肥胖以及脂肪分解；骨結構、礦化以及骨形成和再吸收的疾病，包括但不限于骨質疏松癥、骨折的風險增加、佩吉特氏病、高鈣血癥、感染介導的骨溶解(例如骨髓炎)、假體周圍或磨損碎片介導的骨溶解(peri-prostheticorwear-debris-mediatedosteolysis)以及癌癥向骨的轉移；腎及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宮內膜異位、腎炎(例如腎小球腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關的腎臟并發癥(例如糖尿病腎病)以及腎臟肥大；中樞神經系統疾病，包括但不限于多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病以及帕金森氏病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌癥，包括但不限于多發性骨髓瘤、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、腫瘤轉移至其他組織、以及其它慢性骨髓增生性疾病例如骨髓纖維化。在一個實施方式中，c-fms介導的疾病選自炎性腸道綜合征、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、I型糖尿病、II型糖尿病、佩吉特氏病、糖尿病腎病、多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病以及帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛、骨痛、前列腺癌以及腫瘤向骨以外的組織轉移。在一個實施方式中，c-fms介導的疾病選自多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。在一個實施方式中，c-fins介導的疾病選自多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病以及帕金森氏病。在一個實施方式中，c-fms介導的疾病選自炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0085在一個相關方面，發明方法涉及給與正在遭受c-fms介導的疾病或病癥或者處于c-fms介導的疾病或者病癥風險中的對象有效量的一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，其中Fms介導的疾病或病癥選自多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0086在一個相關方面，發明方法涉及給與正在遭受c-fms介導的疾病或病癥或者處于c-fms介導的疾病或病癥風險中的對象有效量的一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，其中所述Fms-介導的疾病或病癥選自多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病以及帕金森氏病。0087在一個相關方面，發明方法涉及給與正在遭受c-fms介導的疾病或病癥或者處于c-fins介導的疾病或病癥風險中的對象有效量的一種或者更多種式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，其中Fms介導的疾病或病癥選自炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0088在一個相關方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制備治療Fms-介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自免疫疾病，包括但不限于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)以及移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨關節炎、炎性腸道綜合征、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、川崎氏癥、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網狀組織細胞增多癥以及動脈粥樣硬化；代謝疾病，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、肥胖以及脂肪分解;骨結構、礦化以及骨形成和再吸收的疾病，包括但不限于骨質疏松癥、骨折的風險增加、佩吉特氏病、高鈣血癥、感染介導的骨溶解(例如骨髓炎)、假體周圍或磨損碎片介導的骨溶解以及癌癥向骨的轉移；腎及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宮內膜異位、腎炎(例如腎小球腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關的腎臟并發癥(例如糖尿病腎病)以及腎臟肥大；中樞神經系統疾病，包括但不限于多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病以及帕金森氏病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌癥，包括但不限于多發性骨髓瘤、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、腫瘤轉移至其他組織、以及其它慢性骨髓增生性疾病例如骨髓纖維化。0089在一個相關方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制備治療Fms-介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自炎性腸道綜合征、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、I型糖尿病、II型糖尿病、佩吉特氏病、糖尿病腎病、多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛、骨痛、前列腺癌以及腫瘤轉移至其他組織。0090在一個相關方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制備治療Fms-介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0091在一個相關方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制備治療Fms-介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病以及帕金森氏病。0092在一個相關方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制備治療Fms-介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0093在一個相關方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制備治療Kit-介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自惡性腫瘤，包括但不限于肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道間質瘤(GISTs)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經外胚層起源的肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤病相關的許旺細胞瘤、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、肥大細胞增生癥、黑色素瘤以及犬肥大細胞瘤；以及炎性疾病，包括但不限于哮喘、類風濕性關節炎、變應性鼻炎、多發性硬化、炎性腸道綜合征、移植排斥以及嗜伊紅細胞增多癥。0094式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物——如本文所述的標準分析測定，具有的激酶活性ICso小于lO)aM——可用于治療蛋白激酶介導的疾病和病癥，其涉及以下蛋白激酶，舉例但不限于:Abl涉及慢性髓細胞樣白血病(CML)、急性成淋巴細胞白血病(ALL)以及急性髓細胞白血病(AML);Aktl涉及胃癌、前列腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌，膠質母細胞瘤和白血病，以及精神分裂癥和雙相性精神障礙，并且可與其他化學治療藥物結合使用；Akt2涉及高血糖癥，其原因在于外周胰島素抵抗以及不可抑制的肝葡萄糖產生，伴有不足的代償性高胰島素血癥；還涉及胰腺癌、卵巢癌以及乳腺癌；Akt3涉及黑色素瘤、前列腺癌以及乳腺癌；ALK涉及非何杰金淋巴瘤，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤以及間變性大細胞淋巴瘤；Alk5涉及胰腺癌和膽道癌以及皮膚T細胞淋巴瘤；A-Raf涉及神經疾病，例如多發性梗塞性癡呆、腦損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病；腫瘤疾病，包括但不限于黑色素瘤、神經膠質瘤、肉瘤、癌(例如結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如組織細胞性淋巴瘤)、神經纖維瘤病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成；神經性或炎性來源的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌癥相關疼痛和偏頭痛；以及與肌肉再生或者變性相關的疾病，其包括但不限于血管再狹窄、少肌癥、肌營養不良癥(包括但不限于Duchenne、貝克爾(Becker)、艾美瑞-達瑞福斯(Emery-Dreifiiss)、肢帶(Limb-Girdle)、面肩胛臂(facioscapulohumeral)、肌強直(Myotonic)、目艮咽(Oculopharyngeal)、遠端和先天性肌營養不良癥)、運動神經元疾病(包括但不限于肌萎縮側索硬化癥、嬰兒進行性脊肌萎縮癥、中間型脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮癥、脊髓延髓肌萎縮癥和成人脊髓性肌萎縮癥)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多發性肌炎和包涵體肌炎)、神經肌肉接頭疾病(包括但不限于重癥肌無力、朗伯-伊頓綜合征和先天性肌無力綜合征)、內分泌異常引起的肌病(包括但不限于甲狀腺亢功能亢進性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經疾病(包括但不限于夏科-馬里-圖思病、德熱里納-索塔斯病和弗里德共濟失調)、其他肌病(包括但不限于先天性肌強直、先天性肌強直癥、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代謝性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥、線粒體肌病、肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚酰基轉移酶缺乏癥(carnitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油、激酶缺乏、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)。B-Raf或c-Raf-l涉及神經疾病，例如多發性梗塞性癡呆、腦損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病；腫瘤疾病，包括但不限于黑色素瘤、神經膠質瘤、肉瘤、癌(例如結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如組織細胞性淋巴瘤)、神經纖維瘤病、急性髓細胞樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經內分泌腫瘤例如甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌以及嗜鉻細胞瘤；神經性或炎性來源的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌癥相關疼痛和偏頭痛；心血管疾病，包括但不限于心力衰竭、缺血性中風、心肌肥厚、血栓癥(例如血栓性微血管病綜合征)、動脈粥樣硬化、再灌注損傷；炎癥，包括但不限于牛皮癬、關節炎以及自身免疫疾病和病癥、骨關節炎、子宮內膜異位、瘢痕形成、血管再狹窄、纖維化疾病、類風濕性關節炎、炎性腸病(IBD);免疫缺陷疾病，包括但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病；腎或前列腺疾病，包括但不限于糖尿病腎病、多囊腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生；代謝疾病，包括但不限于肥胖；感染，包括但不限于幽門螺旋桿菌、肝炎和流感病毒，發熱和膿毒癥；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS);遺傳發育疾病，其包括但不限于諾南綜合征(Noonan，ssyndrome)、克斯提洛綜合征(Costellosyndrome)(面皮膚骨骼綜合征(faciocutaneoskeletalsyndrome))、豹斑綜合癥、心臟-面-皮膚綜合癥(cardio-faciocutaneoussyndrome,CFC)禾口弓l起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發及內分泌疾病的神經嵴綜合征畸形。Brk涉及乳腺癌和結腸癌以及頭頸鱗狀細胞癌；Btk涉及X-連鎖無丙種球蛋白血癥，急性淋巴細胞白血病，自身免疫疾病例如多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎以及格雷夫斯病(Graves'disease),器官移植中的免疫抑制以及B系細胞的藥物敏感性；Cdk2涉及前列腺癌、乳腺癌、結腸直腸癌以及卵巢癌；Cdk4涉及膠質母細胞瘤(例如多形性膠質母細胞瘤)、間變性星形膠質細胞瘤以及乳腺癌；Cdk5涉及阿爾茨海默氏病、肌萎縮側索硬化癥以及路易體病(Xewybodydisease);Cdk6涉及多形性膠質母細胞瘤、非何杰金淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL)以及T細胞急性成淋巴細胞白血病(T-AIX);CHK1涉及DNA損傷修復、使細胞對化學治療劑敏感；Csk涉及結腸和胰腺癌，以及自身免疫性病理例如1型糖尿病、類風濕性關節炎以及系統性紅斑狼瘡；EGFR涉及乳腺癌，結腸直腸癌，膀胱癌，前列腺癌和非小細胞肺癌，頭頸、口腔和食道的鱗狀細胞癌，以及多形性膠質母細胞瘤；EphAl涉及頭頸鱗狀細胞癌、肝癌以及肺癌；EphA2涉及異常短程接觸介導的軸突導向(aberrantshort-rangecontact-mediatedaxonalguidance)、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、皮膚癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌以及轉移性黑色素瘤；EphB2涉及血管生成疾病(例如，眼部血管生成疾病例如視網膜病)以及癌癥(例如，膠質母細胞瘤、乳腺癌以及肝癌)；EphB4涉及結腸直腸癌(CRC)，頭頸鱗狀細胞癌，以及前列腺、乳腺、子宮內膜和膀胱的腫瘤；Erk2涉及異常增殖、分化、轉錄調節和發育，并且可用于治療炎癥，例如與萊姆神經疏螺旋體病(Lymeneuroborreliosis)相關的炎癥，并可用于治療癌癥，例如胃癌；Fak涉及結腸以及乳腺腫瘤，而且還涉及食管鱗狀細胞癌、黑色素瘤、間變性星形細胞瘤(anaplasticastrocytoma)、膠質母細胞瘤、導管原位癌、前列腺癌和肝細胞癌以及腫瘤轉移，并且當與其他化學治療藥物一起使用時也可提供協同效應；FGFR1涉及8pl1骨髓增生綜合征；FGFR2涉及克魯宗綜合征(Crouzonsyndrome)、杰克遜-威爾斯綜合癥(Jackson-Weisssyndrome)、阿佩爾綜合征(ApertSyndrome)、顱縫早閉、普發綜合癥(Pfeiffer，ssyndrome)、V型尖頭并指以及皮膚旋紋綜合征(Beare-StevensonCutisGyratasyndrome);FGFR3涉及血管生成、傷口愈合、軟骨發育不全、Muenke顱縫早閉、克魯宗綜合征、黑棘皮病、致死性骨發育不全、膀胱癌以及多發性骨髓瘤；FGFR4涉及乳腺癌、肺癌、結腸癌、甲狀腺髓樣癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內膜癌以及輸卵管癌、頭頸鱗狀細胞癌以及平滑肌肉瘤；Fltl涉及非小細胞肺癌、前列腺癌以及結腸直腸癌；Flt3涉及急性髓細胞樣白血病、骨髓增生異常綜合征、急性成淋巴細胞白血病；Flt4涉及原發性淋巴管性水腫；Fms涉及免疫疾病，包括但不限于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)以及移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨關節炎、炎性腸道綜合征、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、川崎氏癥、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網狀組織細胞增多癥以及動脈粥樣硬化；代謝疾病，包括但不限于I型糖尿病、n型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、肥胖以及脂肪分解；骨結構、礦化以及骨形成和再吸收的疾病，包括但不限于骨質疏松癥、骨折的風險增加、佩吉特氏病、高鈣血癥、感染介導的骨溶解(例如骨髓炎)、假體周圍或磨損碎片介導的骨溶解以及癌癥向骨的轉移；腎及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宮內膜異位、腎炎(例如腎小球腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關的腎臟并發癥(例如糖尿病腎病)以及腎臟肥大；中樞神經系統疾病，包括但不限于多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病以及帕金氏病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌癥，包括但不限于多發性骨髓瘤、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、腫瘤轉移至其他組織以及其它慢性骨髓增生性疾病例如骨髓纖維化；Frk涉及急性髓細胞樣白血病以及1型糖尿病；Fyn涉及阿爾茨海默氏病、精神分裂癥以及在例如黑色素瘤以及鱗狀細胞癌中防止轉移；GSK3(Gsk3ot禾D/或Gsk3卩)涉及CNS疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化癥、II型糖尿病、雙相性精神障礙、中風、癌癥、慢性炎性疾病、白細胞減少癥、精神分裂癥、慢性疼痛、神經性疼痛、以及外傷性顱腦損傷；HCK涉及慢性髓細胞白血病以及急性淋巴細胞白血病；Her2/Erbb2涉及前列腺癌以及乳腺癌；Her4/Erbb4涉及兒童髓母細胞瘤；IGF1R涉及前列腺癌、肝細胞癌；IKK卩涉及T細胞白血病、壞死、胰島素抵抗以及惡性腫瘤；Irak4涉及細菌感染、免疫缺陷綜合癥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、哮喘、慢性支氣管炎、心肌肥厚以及腎性高血壓；Itk涉及過敏性哮喘；Jakl涉及丙型肝炎病毒感染；Jak2涉及骨髓增生性疾病，例如真性紅細胞增多癥(polycythaemiavera),骨髓纖維化，特發性血小板增多癥，髓樣化生以及白血病——包括但不限于急性淋巴母細胞白血病、慢性中性粒細胞白血病、少年粒單核細胞白血病、CMML、費城染色體陰性CML、巨核細胞白血病以及急性紅白血病；Jak3涉及X-連鎖嚴重聯合免疫缺陷，骨髓增生性疾病，移植排斥以及自身免疫疾病例如類風濕性關節炎、炎性腸道綜合征、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬以及多發性硬化；Jnk(Jnkl、Jnk2、Jnk3)涉及代謝疾病，包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖以及肝脂肪變性；心血管疾病例如動脈粥樣硬化、缺血(例如腦血管缺血、肝臟缺血)、再灌注損傷、心肌肥厚；腎臟疾病例如慢性腎衰竭；腫瘤疾病以及相關并發癥，包括但不限于化學治療引起的缺氧、前列腺腫瘤、髓細胞樣白血病以及肝癌、骨癌、皮膚癌、腦癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和卵巢癌；移植排斥；神經或炎性來源的疼痛，包括但不限于急性和慢性疼痛；炎癥和自身免疫病，包括但不限于年齡相關性黃斑變性、類風濕性關節炎、炎癥性腸病、漬瘍性結腸炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征(Sjogren'sSyndrome)、牛皮癬、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、重癥肌無力以及多發性硬化以及其他器官炎癥，包括但不限于CNS炎癥、胰腺炎、腎炎、特應性皮炎和肝炎；呼吸道炎癥性疾病，例如哮喘、過敏、支氣管炎、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病；神經疾病，例如中風、腦血管缺血、神經退行性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮側索硬化癥、癡呆、老年性舞蹈病、頭部和脊髓損傷以及亨廷頓氏癥。更具體地，Jnkl涉及l型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖以及肝脂肪變性；Jnk2涉及動脈粥樣硬化，以及Jnk3涉及炎性疾病，包括但不限于自身免疫病例如類風濕性關節炎、炎性腸道綜合征、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、牛皮癬以及多發性硬化，呼吸道炎癥性疾病例如哮喘、過敏、肺纖維化以及慢性阻塞性肺疾病，以及其他器官的炎癥例如CNS炎癥、胰腺炎、腎炎以及肝炎；神經疾病，例如中風、腦血管缺血以及神經退行性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病以及亨廷頓舞蹈病；以及腫瘤疾病，例如前列腺腫瘤以及髓細胞樣白血病；Kdr涉及抗血管生成，用于治療實體腫瘤生長(例如卵巢腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤、胰腺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤、胃腸道間質腫瘤、非小細胞肺癌以及表皮癌)、轉移、牛皮癬、類風濕性關節炎、糖尿病視網膜病以及年齡相關的黃斑變性；Kit涉及惡性腫瘤，包括但不限于肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道間質瘤(GISTs)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經外胚層起源的肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤病相關的許旺細胞腺瘤、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、肥大細胞增多癥、黑色素瘤以及犬肥大細胞腫瘤，以及炎癥性疾病，包括但不限于哮喘、類風濕性關節炎、變應性鼻炎、多發性硬化、炎性腸道綜合征、移植排斥以及嗜伊紅細胞增多癥；LCK涉及急性淋巴母細胞白血病、T細胞淋巴瘤、淋巴細胞減少、腎癌、結腸癌、重度聯合免疫缺陷、多發性硬化、炎性腸病以及I型糖尿病；MAP2K1涉及急性髓細胞樣白血病、乳腺癌、卵巢癌以及肝癌；MAP2K2涉及癌癥以及炎癥；MAP4K4涉及代謝適應癥，其包括但不限于使脂肪和肌肉細胞對胰島素再敏感、改善脂肪細胞病理、改善肌肉細胞病理、代謝綜合征以及II型糖尿病；寬范圍的腫瘤適應癥，包括但不限于在許多不同腫瘤類型中阻斷遷移、侵入以及轉移；以及T細胞介導的自身免疫病；MAPKAPK2，癌癥(例如前列腺、乳腺)、中風、腦膜炎以及炎癥性疾病；Met涉及腎癌、乳腺癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌和膀胱癌以及肝細胞癌；Mnkl涉及與熱休克，營養匱乏，氧化或滲透壓力和哺乳動物細胞感染(例如病毒，例如腺病毒(As)或流感病毒)相關的病癥以及自身免疫病；MLK1涉及神經退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病，以及炎癥性疾病；p38涉及急性冠狀動脈綜合征、中風、動脈粥樣硬化以及炎癥性自身免疫病，例如類風濕性關節炎、炎癥性腸病以及克羅恩病；PDGFR(PDGFRA、PDGFRB)涉及特發性高嗜酸粒細胞綜合征、慢性嗜酸性粒細胞白血病、神經膠質瘤、胃腸道間質瘤(GISTs)、少年粒單核細胞白血病、轉移性髓母細胞瘤、動脈粥樣硬化以及再狹窄。更具體地，PDGFRA涉及特發性高嗜酸粒細胞綜合征、慢性嗜酸性粒細胞白血病、神經膠質瘤、胃腸道間質瘤(GISTs)、少年粒單核細胞白血病、轉移性髓母細胞瘤、動脈粥樣硬化和再狹窄，并且PDGFRB涉及特發性高嗜酸粒細胞綜合征、慢性嗜酸性粒細胞白血病、少年粒單核細胞白血病以及轉移性髓母細胞瘤；PDPK1涉及癌癥以及糖尿病；Piml涉及癌癥，例如造血系統癌癥(例如急性髓細胞樣以及急性淋巴系白血病)和前列腺癌以及非何杰金淋巴瘤；Pim2涉及淋巴瘤；Pim3涉及肝細胞癌；PKCa涉及垂體瘤和前額葉皮質功能不全例如注意力分散、判斷力消弱、沖動以及思維障礙，也可用于在乳腺癌、結腸癌以及非小細胞肺癌中使其對化學治療敏感；PKQ3涉及糖尿病視網膜病；PKC-e涉及胰島素抵抗、T細胞淋巴瘤；Plkl涉及癌癥(例如甲狀腺淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌、白血病和黑色素瘤)，也用于化學治療中的敏化劑；Pyk2涉及炎癥(例如骨質疏松癥、多囊腎病、類風濕性關節炎以及炎癥性腸病)、CNS疾病(例如帕金森氏病以及阿爾茨海默氏病)、中風以及癌癥(例如神經膠質瘤、乳腺癌以及胰腺癌)；Ret涉及甲狀腺癌、神經母細胞瘤、家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)、IIA型和IIB型多發性內分泌腺瘤(MEN2A、MEN2B)以及神經退行性疾病(例如先天性巨結腸癥、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病以及肌萎縮側索硬化癥)；ROCK(ROCK-l、ROCK-2)涉及癌癥(例如卵巢癌、肝細胞癌、胰腺癌)、眼部疾病(例如青光眼)、心肌肥厚、改進的腎臟灌注、移植排斥以及急性呼吸窘迫綜合征；Ron涉及癌癥以及炎癥；Src涉及癌癥以及骨質疏松癥；Stk6涉及胃、膀胱、乳腺、肺、CNS、卵巢、腎、結腸、前列腺、胰腺以及宮頸的癌癥，黑色素瘤、白血病以及神經母細胞瘤；Syk涉及淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤)；TEC涉及敗血癥、感染性休克、炎癥、類風濕性關節炎、克羅恩病、腸易激綜合癥(IBD)以及潰瘍性結腸炎；Tie2(TEK)涉及癌癥、關節炎(例如類風濕性關節炎)以及動脈粥樣硬化；TrkA涉及疼痛(例如慢性疼痛、神經性疼痛)、癌癥(例如前列腺癌、肺癌、胰腺癌)、過敏性疾病(例如哮喘)、關節炎、糖尿病視網膜病、黃斑變性以及牛皮癬；TrkB涉及肥胖、食欲過盛、發育遲滯、癌癥(例如前列腺癌、肺癌、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、胰腺癌)、各種神經病(例如中風、多發性硬化、橫斷性脊髓炎以及腦炎)以及糖尿病。Yes涉及各種癌癥，包括但不限于食管鱗狀細胞癌；以及Zap70涉及AIDS、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、動脈粥樣硬化、移植器官或組織排斥、同種異體移植物排斥——包括但不限于急性以及慢性同種異體移植物排斥、移植物抗宿主病、類風濕性關節炎、牛皮癬、系統性硬化癥、特應性皮炎、濕疹性皮炎、脫發以及鼻粘膜炎癥——包括所有形式的鼻炎。0095根據以下的詳細說明和權利要求，另外的方面和實施方式將是顯而易見的。優選實施方式詳述0096除非另外明確指出，如本文所用，使用下列定義0097"鹵素"指所有鹵素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(1)。0098"羥基"(hydroxyl)和"羥基"(hydroxy)指基團-OH。0099"硫醇"是指基團-SH。0100"低碳烷基"單獨或組合地是指含有1至6個碳原子(如果沒有特別限定)的烷烴衍生的基團，其包括直鏈垸基或支鏈烷基。直鏈或支鏈垸基基團在任何可及位置連接以產生穩定化合物。在許多實施方式中，低碳烷基是直鏈烷基或支鏈烷基，包含1-6、1-4或1-2個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基以及類似的基團。除非另外說明，"取代的低碳烷基"是指由一個或更多個，優選地，1、2、3、4或5個，也可以是l、2或3個取代基獨立取代的低碳垸基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產生穩定的化合物。例如，"氟取代的低碳烷基"是指由1個或更多個氟原子取代的低碳烷基，如全氟垸基，其中優選地，低碳烷基用l、2、3、4或5個氟原子取代，也可以用l、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，取代基在任何可用原子上連接以產生穩定化合物，然而，當任選取代的烷基是部分如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫代烷基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等的R基團時，烷基R基團的取代是這樣的結合于所述部分的任意O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)的烷基碳的取代不包括如下的取代基該取代基會引起其任何O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)與結合于所述部分的任意O、S或N的垸基碳相結合。"02.6烷基"表示含有2-6個碳原子的低碳烷基。"取代的C2-6垸基"表示含有2-6個碳原子的取代的低碳烷基。除非另有說明，"取代的甲基"表示用1、2或3個取代基獨立取代的甲基。0101"低碳鏈烯基"單獨或組合地是指含有2-6個碳原子(如果沒有特別限定)和至少1個、優選1-3個、更優選1-2個、最優選1個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。碳碳雙鍵可以包含在直鏈或支鏈部分中。低碳鏈烯基基團的示例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。除非另有說明，"取代低碳鏈烯基"是指由一個或更多個，優選地，1、2、3、4或5個，也可以是l、2或3個取代基獨立取代的低碳鏈烯基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產生穩定的化合物。例如"氟取代的低碳鏈烯基"是指由1個或更多個氟原子取代的低碳鏈烯基，其中優選地，低碳鏈烯基用l、2、3、4或5個氟原子取代，也可以用1、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，取代基在任何可用原子上連接以產生穩定化合物，然而，鏈烯基的取代是這樣的隱F、-C(O)隱、-C(S)-、-C(NH)隱、-S(O)-、隱S(0)2-、誦O-、-S-或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)不結合到其烯碳。進一步地，當鏈烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基團時，該部分的取代是這樣的其任意隱C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(0)2-、--、-S-或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)不結合到鏈烯基取代基或R基團的烯碳。進一步地，當鏈烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基團時，鏈烯基R基團的取代是這樣的結合于所述部分的任意O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)的鏈烯基碳的取代不包括如下的取代基該取代基會引起其任何O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)與結合于所述部分的任意O、S或N的鏈烯基碳相結合。"鏈烯基碳"是指鏈烯基中的任何碳，不論是飽和的或是碳碳雙鍵的一部分。"烯碳(alkenecarbon)"是指鏈烯基中的碳，其是碳碳雙鍵的一部分。0102"低碳鏈炔基"單獨或聯合地是指含有2-6個碳原子(如果沒有特別限定)和至少1個、優選1個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴。鏈炔基基團的示例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非另有說明，"取代的低碳鏈炔基"是指由一個或更多個，優選地，1、2、3、4或5個，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的低碳鏈炔基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產生穩定的化合物。例如"氟取代的低碳鏈炔基"是指由l個或更多個氟原子取代的低碳鏈炔基，其中優選地，低碳鏈炔基用1、2、3、4或5個氟原子取代，也可以用1、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，取代基在任何可用原子上連接以產生穩定化合物，然而，鏈炔基的取代是這樣的-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(0)2-、-O-、-S-或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)不結合到其炔碳。進一步地，當鏈炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基團時，該部分的取代是這樣的其任意-C(O)畫、-C(S)-、-S(O)-、國S(0)2-、-O-、-S畫或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)不結合到鏈炔基取代基或R基團的炔碳。進一步地，當鏈炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基團時，鏈炔基R基團的取代是這樣的結合于所述部分的任意O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)的鏈炔基碳的取代不包括如下的取代基該取代基會引起其任何O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)與結合于所述部分的任意0、S或N的鏈炔基碳相結合。"鏈炔基碳"是指鏈炔基中的任何碳，不論是飽和的或是碳碳三鍵的一部分。"炔碳(alkynecarbon)"是指鏈炔基中的碳，其是碳碳三鍵的一部分。0103"環垸基"指每環3-10個環成員、也可以是3-8個環成員、更優選3-6個環成員的飽和的或不飽和的非芳香單環、雙環或三環碳環體系，諸如環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基和類似的基團。如果沒有另外指明，"取代的環烷基"是指被一個或更多個取代基，優選地1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的環烷基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產生穩定的化合物。0104"雜環烷基"指具有5至IO個原子的飽和或不飽和非芳香環垸基，其中環中的1至3個碳原子被替換為雜原子0、S或N，并且任選地與苯或5-6個環成員的雜芳基稠合。雜環垸基也意圖包括氧化的S或N，如亞磺酰基、磺酰基和叔環氮(tertiaryringnitrogen)的N-氧化物。雜環烷基也意圖包括化合物，其中環碳可以是氧代取代的，艮P，環碳是羰基，如內酯和內酰胺。雜環烷基環的連接點位于碳原子或氮原子處，使得保持穩定的環。雜環垸基的實例包括但不限于，嗎啉基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯垸基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基和二氫吲哚基。如果沒有另外指明，"取代的雜環垸基"是被一個或更多個取代基，優選地l、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的雜環烷基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產生穩定的化合物。0105"芳基"單獨或組合地，是指單環或雙環環體系，含有芳香烴如苯基或萘基，其可以任選地與優選5-7、更優選5-6個環成員的環烷基稠合。如果沒有另外指明，"取代的芳基"是被一個或更多個取代基，優選地l、2、3、4或5個取代基，也可以是l、2或3個取代基獨立取代的芳基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產生穩定的化合物。0106"雜芳基"單獨或組合地，是指含5或6個環原子的單環芳香環結構、或者具有8至10個原子的雙環芳香基團，其含有一個或更多個，優選地1-4個、更優選地1-3個、甚至更優選地1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子。雜芳基也意欲包括氧化的S或N，諸如亞磺酰基、磺酰基和叔環氮的N-氧化物。碳或氮原子是雜芳環結構的連接位點，以便產生穩定的化合物。雜芳基基團的實例包括但不限于吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、剛哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、卩惡唑基、噻唑基、噻吩基、異瞎、唑基、嚼噻二唑基(oxathiadiazolyl)、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。"含氮雜芳基"是指其中任意雜原子是N的雜芳基。如果沒有另外指明，"取代的雜芳基"是被一個或更多個取代基，優選地1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的雜芳基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產生穩定的化合物。0107"低碳垸氧基"是指基團-ORZ，其中Rz是低碳垸基。"取代的低碳垸氧基"是指低碳垸氧基，其中RZ是由本文所述——例如，在式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的描述中，包括對取代的環烷基、環雜垸基、芳基和雜芳基的描述——的一個或更多個取代基取代的低碳垸基，所述取代基在任何可用原子處連接以產生穩定化合物。優選地，低碳烷氧基的取代是利用1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基。例如，"氟取代的低碳垸氧基"是指其中低碳烷基被一個或多個更氟原子取代的低碳烷氧基，其中優選地，低碳垸氧基被l、2、3、4或5個氟原子取代，也可以被l、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，烷氧基上的取代在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，然而，烷氧基的取代是這樣的O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)不與結合于垸氧基O的烷基碳結合。進一步地，當垸氧基被描述為另一部分的取代基時，垸氧基的氧不與結合于所述另一部分的O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況之外)的碳原子結合，或不與所述另一部分的烯碳或炔碳結合。0108"低碳垸基硫代"是指基團-SRaa，其中Raa是低碳烷基。"取代的低碳垸基硫代"表示低碳烷基硫代，其中R^是由本文所述一一例如，在式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的描述中，包括對取代的環垸基、環雜垸基、芳基和雜芳基的描述——的一個或更多個取代基取代的低碳垸基，所述取代基在任何可用原子處連接以產生穩定化合物。優選地，低碳垸基硫代的取代是利用1、2、3、4或5個取代基，也可以是l、2或3個取代基。例如，"氟取代的低碳烷基硫代"是指其中低碳烷基被一個或更多個氟原子取代的低碳烷基硫代，其中優選地，低碳垸基硫代被l、2、3、4或5個氟原子取代，也可以被l、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，烷基硫代上的取代在任何可用原子上連接而產生穩定化合物，然而，烷基硫代的取代是這樣的O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況外)不與結合于烷基硫代的S的烷基碳結合。進一步地，當垸基硫代被描述為另一部分的取代基時，該烷基硫代的硫不與結合于所述另一部分的O、S或N(除了N是雜芳環原子的情況外)的碳原子結合，或不與所述另一部分的烯碳或炔碳結合。0109"氨基"或"胺"表示基團-NH2。"單-烷基氨基"表示基團-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基。"二-垸基氨基"表示基團-NRbbR"，其中Rbb和R"獨立為低碳烷基。"環烷基氨基"表示基團-NRddRee，其中RM和11"與氮結合形成5-7元雜環烷基，其中雜環烷基在環中可以包含其它雜原子，如O、N或S，并且也可以進一步被低碳烷基取代。5-7元雜環烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。雖然可以理解，當單-垸基氨基、二-烷基氨基或環烷基氨基是其它部分上的取代基時，它們在任何可用原子上連接以形成穩定化合物，然而，作為取代基的單-垸基氨基、二-烷基氨基或環烷基氨基的氮不與結合于所述其它部分的O、S或N的碳原子結合。0110如本文所用，術語"組合物"指適于給意圖動物對象施用以達到治療目的的制劑，其含有至少一種藥物活性化合物和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。0111術語"藥學上可接受的"表示所述物質不具有這樣的特性，即考慮到將被治療的疾病或病癥以及各自的給藥途徑，該特性將會使理性謹慎的醫療從業者避免給患者服用該物質。例如，對于可注射物來說，通常要求這樣的物質是基本無菌的。0112在本上下文中，術語"治療上有效的(therapeuticallyeffective)"或"有效量(effectiveamount)"表示所述物質或物質的量對于預防、減輕或改善疾病或醫學病癥的一種或更多種癥狀，和/或延長接受治療的對象的存活是有效的。0113在本上下文中，術語"協同有效的"("synergisticallyeffective")或"協同效應"("synergisticeffect")指的是兩種或者更多種治療上有效的化合物在聯合應用時提供比相加效應大的提高的治療作用，根據每種化合物單獨使用的效應會預期所述相加效應。0114如本文所用，術語"配體"和"調節劑"被等同地使用來指代改變(例如增加或者減少)靶標生物分子活性的化合物，所述生物分子例如酶，如激酶。一般而言，配體或調節劑會是小分子，其中"小分子"指的是分子量為1500道爾頓或更低、或者優選1000道爾頓或更低、800道爾頓或更低、或600道爾頓或更低的化合物。因此，"改進的配體"是具有比參考化合物更好的藥理學和/或藥物動力學性質的配體，其中"更好的"可由相關領域技術人員針對特定生物系統或者治療用途進行定義。0115在化合物結合到靶標的上下文中，術語"更高親和力"和"選擇性"是指化合物比參考化合物結合得更緊，或者比在參考條件下的相同化合物結合得更緊，g卩，具有更低的解離常數。在一些實施方式中，更高親和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍高的親和力。0116如本文中關于本發明化合物所用，術語"合成"和類似術語指的是從一種或者更多種前體物質進行化學合成。0117通過"分析"指的是實驗條件的創建和關于該實驗條件的特定結果的數據的收集。例如，根據酶作用于可檢測底物的能力，可以對該酶進行分析。根據化合物或者配體結合到特定一種靶標分子或者多種靶標分子的能力，可以對該化合物或者配體進行分析。0118如本文所用，術語"調節"(modulating)或"調節"(modulate)指改變生物學活性的效應，尤其是與特定生物分子例如蛋白激酶相關的生物學活性。例如，特定生物分子的激動劑或拮抗劑或是通過增加(例如，激動劑、活化劑)或是通過減小(例如，拮抗劑、抑制劑)生物分子如酶的活性來調節該生物分子例如酶的活性。這種活性典型地分別根據作為抑制劑或活化劑的化合物針對例如酶的抑制濃度ac5Q)或激發濃度(EC5Q)來表示。本發明的激酶靶標和適應癥0119蛋白激酶在各種生物途徑中傳播生化信號方面起關鍵作用。已描述了500種以上的激酶，并且特定激酶已經涉及到寬范圍的疾病或病癥(即，適應癥)，例如，包括而不限于癌癥、心血管病、炎性疾病、神經系統疾病和其它疾病。同樣，激酶代表了小分子治療干涉的重要控制點。本發明考慮的特定耙標蛋白激酶的描述可在例如美國專利申請系列號11/473,347(PCT公開號WO2007002433)中發現，其公開內容通過引用全部并入本文，另外本文還包括下列內容與c-Kit有關的示例性疾病0120本文所述化合物用于治療涉及c-kit的疾病，例如，涉及未調節的激酶信號轉導的疾病，包括細胞增殖性疾病、纖維化疾病和代謝疾病等。如下面以其整體并入本文作為參考的Lipson等的U.S.20040002534(美國申請10/600,868，2003年6月23日提交)中更詳細描述，能夠被本發明治療的細胞增殖性疾病包括癌癥和肥大細胞增殖性疾病。0121c-kit的存在也與許多不同類型的癌癥有關。此外，c-kit異常和疾病之間的關聯不限于癌癥。同樣地，c-kit與惡性病有關，包括但不限于肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤(GITSs)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經外胚層起源的肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤病有關的許旺細胞瘤、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增生、黑色素瘤和犬肥大細胞腫瘤，和炎性疾病，包括但不限于哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化癥、炎性腸綜合癥、移植排斥和嗜伊紅細胞增多癥。與c-fms有關的示例性疾病0122c-fms的存在與許多不同類型的疾病有關。同樣地，c-fms與下列疾病有關免疫疾病，包括但不限于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)和移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨關節炎、炎性腸綜合征、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網狀組織細胞增多癥和動脈粥樣硬化；代謝疾病，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、肥胖癥和脂肪分解；骨結構、礦化和骨形成和再吸收紊亂，包括但不限于骨質疏松、骨折的風險增加、佩吉特氏病、高鈣血癥、感染介導的骨溶解(例如骨髓炎)、假體周圍或磨損碎片介導的骨溶解以及癌癥向骨的轉移；腎及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宮內膜異位癥、腎炎(如腎小球腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關腎臟并發癥(如糖尿病腎病)和腎臟肥大；中樞神經系統紊亂，包括但不限于多發性硬化、中風、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病；炎癥和慢性疼痛，包括但不僅限于骨痛；和癌癥，包括但不限于多發性骨髓瘤、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、腫瘤轉移至其他組織，以及其他慢性骨髓增生性疾病如骨髓纖維化。與TrkA和TrkB有關的示例性疾病0123TrkA:靶標激酶TrkA(即神經營養酪氨酸激酶，受體，1型)是由染色體lq21-q22(符號NTRK1)編碼的140kDa的酪氨酸激酶。TrkA抑制劑可用于治療疼痛(包括但不限于慢性疼痛、神經性疼痛)、癌癥(包括但不限于前列腺癌、肺癌、胰腺癌)、關節炎、過敏性疾病(包括但不限于哮喘)、糖尿病性視網膜病、黃斑變性和牛皮癬。0124TrkB:耙標激酶TrkB(即神經營養酪氨酸激酶，受體，2型)是由染色體9q22.1(符號:NTRK2)編碼的145kDa的酪氨酸激酶。TrkB抑制劑可用于治療各種癌癥及它們的轉移(包括但不限于前列腺癌、肺癌、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤和胰腺癌)，以及各種神經病(包括但不限于中風、多發性硬化、橫斷性脊髓炎和腦炎)。與MAPK4K有關的示例性疾病0125MAPK4K:靶標激酶MAPK4K(即有絲分裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶4)是染色體2qll.2-q12(符號MAP4K4)編碼的130kDa的絲氨酸/蘇氨酸激酶，也稱為HGK。MAPK4K抑制劑可用于治療代謝適應癥，包括但不限于脂肪和肌肉細胞對胰島素的再敏感、改善脂肪細胞病理、改善肌肉細胞病理和II型糖尿病；廣泛的腫瘤適應癥，其包括但不限于在許多不同腫瘤類型中阻止移動、侵入和轉移;以及T-細胞介導的自身免疫病。激酶活性測定0126可以使用許多不同的激酶活性測定，用于測定活性調節劑和/或確定調節劑對具體激酶或激酶組的特異性。除在下面的實施例中所提及的測定外，本領域普通技術人員會知道可以使用的其它測定，并且可以針對具體應用修改測定。例如，涉及激酶的大量論文記載了可以使用的測定。0127另外可選的測定可應用結合測定。例如，這類測定可以設計為熒光共振能量轉移(FRET)樣式，或者使用AlphaScreen(放大發光接近均相測定，amplifiedluminescentproximityhomogeneousassay)樣式，其通過變化結合到鏈霉抗生物素或者磷特異性抗體的供體和受體試劑而進行。有機合成技術0128在本領域中存在大量的有機合成技術，以幫助構建潛在的調節劑。這些有機合成方法中的許多種在本領域技術人員所用的標準參考來源中被詳細描述。這樣的參考的一個實例是March,1994，AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure,NewYork,McGrawHill。因此，用于合成潛在激酶功能調節劑的技術對于有機化學合成領域的技術人員是容易獲得的。可選的化合物形式或衍生物0129本文預期的化合物參考通式和具體化合物來描述。此外，本發明化合物可以以許多不同的形式或以衍生物存在，所有這些都在本發明的范圍內。可選的形式或衍生物，例如(a)異構體、前體藥物和活性代謝物，(b)互變異構體、立體異構體、區域異構體(regioisomers)和溶劑化形式(solvatedforms)，(c)前體藥物和代謝物，(d)藥學上可接受的鹽以及(e)多晶形形式，在例如美國專利申請序列號11/473,347(也參見PCT公開號WO2007002433)中描述，其公開內容因此通過引用以其全部并入本文。施用0130所述方法和化合物一般將被用于人類對象的治療。然而，它們也可以被用于治療其它動物對象中的相似的或相同的適應癥。在該上下文中，術語"對象"、"動物對象"等是指人類或非人類的脊椎動物，例如哺乳動物，如非人類的靈長類、運動和商業動物，例如馬、牛、豬、綿羊、嚙齒動物和寵物如狗和貓。可能的給藥方法和途徑的描述可在例如美國專利申請序列號11/473,347(也參見PCT公開號WO2007002433)中描述，其公開內容因此通過弓I用以其全部并入本文。實施例0131如下描述了涉及本發明的實施例。在大部分情況下，可使用替代的技術。這些實施例的意圖是說明性的，而不是限定或限制本發明的范圍。在一些實施例中，說明化合物的質譜結果可具有多于一個值，其原因在于在分子中原子的同位素分布，例如具有溴或氯取代基的化合物。0132除非另有特定說明，用于以下實施例的式子列舉和R基團列舉不涉及在本申請其他部分中的這種列舉。這些實施例中使用的試劑和溶劑可以用本領域已知的適當替代物容易地替代，并且產物的分離通過本領域已知的方法容易實現，所述方法包括但不限于萃取、結晶和層析方法。除下列實施例外，合成本發明化合物的示例性方法可在美國專利申請序列號11/473,347(也參見PCT公開號WO2007002433)中找到，其公開內容因此通過引用并入本文。在實施例中描述的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶中心在實施例中也可以稱為7-氮雜吲哚。實施例l.式X化合物的合成/步潔7-劍備式Xc浙Xd游眾合笏0133向式Xa化合物(R4、R5和R6如第段所定義)和式Xb化合物(Y與式n、式III或式IV化合物一致，例如Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>或其中，Z2、Z4、Z5、Z6、R"和R"如第段中所定義，L4、R^和R"如第段中所定義，lT和R"如第段中所定義和119()如第段中所定義，其中A一表示與羰基碳的連接點)添加適當的溶劑(例如甲醇)，然后添加適當的堿(例如氫氧化鉀、甲醇鈉)。通常使反應在室溫攪拌過夜。用傳統方法(例如萃取、洗滌和過濾)分離提供式Xc和Xd化合物的混合物，它們在期望時可通過硅膠層析分離。劍吝式JT眾合^0134向適當溶劑(例如乙腈)中的式Xc或Xd化合物添加還原劑(例如三氟乙酸和三乙基硅烷)。通常地，將反應在室溫攪拌過夜。用傳統方法(例如萃取以及硅膠柱層析)分離提供式X化合物。實施例2.合成式XI化合物步驟i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>劍備式;r〃措激0135向適當溶劑(例如四氫呋喃)中的式Xc化合物(參見實施例l)添加氧化劑(例如戴斯-馬丁試劑(Dess-Martinperiodane)、TEMPO、DDQ)。通常地，將反應在室溫攪拌20分鐘。用傳統方法(例如萃取以及硅膠柱層析)分離提供式XI化合物。實施例3.合成式XI化合物,潔7-^成jD7眾^激0136式XI化合物通過在惰性氣氛(例如氬氣)下，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，在路易斯酸(例如三氯化鋁)存在下，將式Xa化合物(參見實施例1)與式Xe化合物(Y如實施例1中定義)例如苯甲酰氯反應而合成，所述反應在室溫下或加熱至回流1-18小時進行。所期望的化合物XI通過萃取以及硅膠柱層析分離。實施例4:合成5-吡啶-3-基-lH-吡咯并2，3-b]吡啶20以及相關化合物0137如方案6所述，從5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶1一步合成5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶20。方案6一劍備5-膽(-3-基-///-/^夠#/2>6_/膽淀0138在氮氣氛下，向水(13.0mL)和乙腈(36mL)中的5-溴-7-氮雜吲哚(1，1.00g，5.08mmol)添加吡啶-3-硼酸(19，1.0g，8.1mmol)、碳酸鉀(1.79g,0.0130mol)以及四(三苯膦)鈀(0)(50.0mg，0.043mmol)。將反應混合物加熱至170'C過夜。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層并經硫酸鈉干燥和濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化——用己垸中的25%乙酸乙酯洗脫，以提供淺黃色固體(20,820mg,82%)。MS(ESI)[M+HY=196.1。0139根據方案6的方法制備另外的化合物，其通過用5-(4，4，5,5-四甲基-[l,3,2]二氧硼戊環-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶替換5-溴-7-氮雜吲哚并且與合適的芳基鹵或雜芳基鹵反應(即，與氮雜吲哚上的硼酸酯偶聯，并且該基團上的鹵根與氮雜吲哚的第5位偶聯)而進行。用該方法制備下列化合物5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶，以及5-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶。下表示出5-(4,4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼戊環-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶原料(第l列)和適當的雜芳基鹵(第2列)以提供得到的化合物(第3列)，其具有第4列給出的觀察質量。<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實施例5:合成用于偶聯到7-氮雜吲哚的醛試劑0140如方案14所示，從3-氟-4-羥基-苯甲醛44一步合成4-(4-氯-芐氧基)-3-氟-苯甲醛46。'方案14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>會成"4-氯-，真萄-3-嚴-苯伊發(^6」.-0141向N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的3-氟-4-羥基-苯甲醛(44，0.800g，5.71mmol)添加氫化鈉(260.0mg，在礦物油中60%，6.50mmol)。15分鐘后，將4-氯芐基溴(22,1.29g,6.28mmol)添加至反應混合物。在80。C攪拌反應5小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中的30%乙酸乙酯洗脫，以得到化合物(46，1.3g，86.0%)。0142使用方案14的方法制備另外的醛，用適合的烷化劑替換4-氯芐基溴22并用適合的醛替換3-氟-4-羥基-苯甲醛44。下表示出使用的烷化劑(第1歹U)和起始醛(第2列)以提供根據該方案合成的醛(第3列)。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>實施例6:合成4-(4-氯-芐氧基)-3-氟-苯基-(111-吡咯并2，3-13吡啶-3-基)_甲酮p-l897以及相關化合物0143如方案15所示，從4-(4-氯-芐氧基)-3-氟-苯甲醛46兩步合成化合物P-1897。方案15o步驟l-合成~-^-富-，賓基>3-嚴-苯基>"^/^夠^:/"2,^>/^淀-3-萄-伊斷掘5"0144在氮氣氛下，向甲醇(50.0mL)中的lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(6,100.0mg，0.85mmol)添加4-(4-氯-芐氧基)-3-氟-苯甲醛(46,250.0mg,0.94mmol，如實施例5所述制備)以及氫氧化鉀(l.OOg,17.82mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的30%乙酸乙酯洗脫，以得到化合物(p-1895,55mg，17.0%)。MS(ESI)[M+H+]十=383.3。,驟2-合成/￥-~-氯-，賓基>3-肅-苯基>"//-^夠#/"么^>/膽^-3-萄一權(pj卵7」..0145向四氫呋喃(10.0mL)中的[4-(4-氯-芐氧基)-3-氟-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(p國1895，17.7mg,0.046mmol)添加戴斯-馬丁試劑(23.5mg,0.056mmol)。將反應在室溫攪拌15分鐘。濃縮反應，然后用硅膠柱層析純化——用己烷中的50%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(p-1897,6.4mg，36.3%)。MS(ESI)[M+hT=381.3。0146應用方案15的方法制備另外的化合物，用適合的醛(如實施例34所述制備)替換4-4-(4-氯-節氧基)-3-氟-苯甲醛46，并在步驟1中任選地用適當取代的7-氮雜吲哚替換1H-吡咯并[2，3-b]吡啶6。根據該方法制備下列化合物2-[2-氯-5-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2116)、2-(2-氯-5-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑(p-2117)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2170)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(p-2171)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(p-2174)、2-(2,5-二氟-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(p-2176)、2_[4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2181)、3-[4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2，5-二氟-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-2185)，以及2-[5-氟-4-(5-甲磺酰基-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2186)。下表示出使用的醛(第2歹U)和氮雜吲哚(第3列)以提供靶標化合物(第4列)。第1列表示化合物編號并且第5列表示觀察的質量。<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>實施例7:合成[3-(4-氯-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并2，3-6]吡啶-3-基)-甲酮？-1892以及3-[3-(4-氯-芐氧基)-2-乙氧基-芐基]-111-吡咯并[2，3-6]吡啶P-1890147如方案20所示，從化合物61、22以及1H-吡咯并[2,3-6]吡啶6五步合成化合物P-1892和P-1893。方案20訴p-1893-劍備2，3-雙Y4-霧T奢萄-苯伊,-0148在0。C，在氮氣氛下，向四氫呋喃(100mL)中的2,3-二羥基苯甲醛(61，2.0g,14.5mmol)溶液添加氫化鈉(0.52g，13.0mmo1)。將反應混合物升溫至室溫并在室溫攪拌30分鐘。然后，向反應混合物添加4-氯芐基溴(22,2.7g，13.0mmo1)。在氮氣氛下，將反應混合物在室溫攪拌過夜。將N，N-二甲基甲酰胺(50mL)添加至反應混合物并將其在室溫攪拌24小時。將反應混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化一一用己烷中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為灰白色固體(62，2.3gm，46%)。敘備3-^-霧苦賓基>2-秀基-苯伊,「6".-0149在(TC，向無水酯(20mL)和苯(20mL)混合物中的鎂(0.098g,轉換為4.0mmo1)滴加溴(0.10mL，2.0mmol)。當反應已起始時，開始攪拌并繼續添加溴直至完成。去除冰浴并加熱反應混合物直至溶液幾乎無色。冷卻后，在室溫，將反應混合物緩慢添加至苯(60mL)中的2，3-雙-(4-氯-芐氧基)-苯甲醛(62，0.78g,2.0mmo1)溶液，同時劇烈攪拌。一旦完成添加，將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后回流36小時。將反應混合物冷卻至室溫后，通過過濾收集固體并用苯洗滌，然后在鹽酸(100mL,1.0M)中煮沸30分鐘。冷卻后，用二氯甲烷萃取溶液。用鹽水洗滌有機層并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后得到灰白色固體(63,0.32mg，60%)。MS(ESI)[M-H+]-=261.25。#潔3-劍備浮霧賴萄-"絲求離,..0150在室溫，向乙腈(8mL)中的3-(4-氯-芐氧基)-2-羥基-苯甲醛(63，110mg，0.42mmo1)、碳酸鉀(150mg，1.1mmol)混合物添加碘乙烷(0.2mL,2.5mmo1)。在98'C攪拌混合物18小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，得到淺黃色固體(64,116mg，95%)。,徽_劍備卵-,賴萄；z:禽基-孝萄，-郝鄰州艦-3-基)-#/73-"3-^-富-^裒基入2-乙奪基-苯基_/-伊^基-伊基7國7/^膽夠#/2，^>/膽淀W6)..0151在室溫，將甲醇(5mL)中的lH-吡咯并[2,3-6]吡啶(6,26mg，0.22mmol)、3-(4-氯-芐氧基)-2-乙氧基-苯甲醛(64,54mg,0.19mmol)和氫氧化鉀(30mg,0.4.6mmol)混合物攪拌4天。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己烷中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物65，其為灰白色固體(20mg，26%，MS(ESI)[M+hY=409.32)，和化合物66，其為灰白色固體(44mg，56%,MS(ESI)[M+Kf=423.33)。-劍吝^-~-霧，禽萄；乙禽基-苯基7<7//-/^夠;#/2，3-"膽蛇^畫萄-伊釘/V卿.'0152在0。C，向四氫呋喃(8mL)中的[3-(4-氯-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(65，20mg,0.05mmol)溶液添加戴斯-馬丁試劑(52mg，0.12mmol)。在(TC將反應混合物攪拌50分鐘。用飽和硫代硫酸鈉溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，用乙酸乙酯和己垸(1:1)混合物洗滌殘留物以提供化合物，其為黃色固體(p-1892,15mg，75%)。MS(ESI)[M+HT=407.38。,,56-粼備3-/^~-*-，奪基」乙禽基-，基7-7//-/#夠#/2，3-W〃/亡0153將乙腈(10mL)中的3-{[3-(4-氯-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-甲氧基-甲基HH-吡咯并[2,3-6]吡啶(66，44mg，0.1mmol)、三氟乙酸(1mL，13mmol)和三乙基硅烷(2mL，12.5mmol)混合物回流4小時。濃縮混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌溶液并經硫酸鈉干燥。去除溶劑后，用乙酸乙酯和己烷(l:l)混合物洗滌殘留物以提供化合物，其為黃色固體(p-1893,40mg，98。/Q)。MS(ESI)[M+H+]+=393.39。01543-(4-氯-芐氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基)-甲酮(p-2118)根據方案20的方法制備，在步驟3用2-碘-l-氟乙烷替換碘乙烷以提供P國2118。MS(ESI)[M+H+]+=425.17。實施例8:合成[2，6-二氟-3-灘啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2058以及相關化合物0155如方案28所示，從(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-(lH-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮89和吡啶-3-基-甲醇90—步合成化合物P-2058。方案2889P-2058#綴7-敘備A6-二肅-3-卩膽,3-基伊賓萄腿苯基7-Pi/-膽夠#/2>6_/0156在4ml瓶中，將(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(89，10mg，0.037mmol)與吡啶-3-基-甲醇(90，4.9mg0.044mmol)結合。將固體溶解于無水四氫呋喃(200|il)并添加三苯膦(11.5mg，0.044mmol)。一旦溶液均一，則在液氮浴中將混合物冷卻至0'C以下并添加偶氮二甲酸二異丙酯溶液(50^1的20mg/50plTHF)。將反應混合物升溫至室溫并將反應繼續2小時。在還原氣氛下去除溶劑。用200^1DMSO稀釋產生的殘留物并用反相HPLC純化混合物——使用YMC-PackODS-AC-18柱(50mmx10mmID)并用含有0.1%TFA的水和含有0.1%TFA的15%-80%乙腈梯度洗脫8分鐘以上，流速為6mL/分鐘，以提供P-2058(5.9mg,44%)。MS(ESI)[M+HY=365.9。0157根據方案28的方法制備另外的化合物，用適合的醇替換吡啶-3-基-甲醇90并任選地用(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮替換(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)_甲酮89。根據該方法制備下列化合物(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2,6-二氟-苯基]-甲酮(P-2162)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2,6-二氟-3-(6-三氟甲基-卩比啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2163)、(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[3-(2,5-二甲基-嗝唑-4-基甲氧基)-2,6-二氟-苯基]-甲酮(P-2164),以及(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2,6-二氟-3-(l-甲基-lH-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P2165)。下表示出使用的醇(第2列)以提供化合物(第3列)。以(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(未顯示于表中)起始制備P-2162、P-2163、P-2164和P-2165。第1列提供化合物編號并且第4列提供觀察的質量。<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>實施例9:合成[3-(4-氯-2-氟-節氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯萄-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2086以及3-[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-芐基I-lH-吡咯并[2，3-b吡啶P-2080158如方案30所示，從化合物93以及1H-吡咯并[2,3-6]吡啶6以三步合成化合物P-2086和P-2085。方案30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>劍備3-(￥-霧2-嚴-,裒萄-2-卩-嚴-乙禽萄-苯伊歷P仏.0159在(TC，向四氫呋喃(8mL)中的3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-羥基-苯甲醛(93，yyyyl40mg,0.5mmo1，根據實施例7方案20中的第l和第2步的方法制備，在步驟l中使用4-氯-2-氟-節基溴替換4-氯-節基溴)溶液滴加四氫呋喃(5mL)中的2-氟-乙醇(64mg,l.Ommol)、三苯膦(180mg，0.7mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(120mg,0.6mol)混合物。在(TC將反應混合物攪拌10分鐘然后在40。C攪拌三天。將反應混合物溶于水和乙酸乙酯。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己垸中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為白色固體(94，88mg，54%)。MS(ESI)[M+HT=327.12。,霽2-劍吝/"3-(￥-霧2層翥畫，賓萄-2-(2扁贏-乙裒萄畫,基7-^^膽夠#A3畫W膽d基,伊,(^>和3-//^扁0-翥-2-嚴-^:奢基>2層(2-嚴-Z奪基」-苯萄-伊賓基-伊萄H夠鄰'^/膽皮0160將甲醇(5mL)中的3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(94，88mg，0.27mmol)、1H-吡咯并[2,3-6]吡啶(6，38mg,0.32mmol)以及氫氧化鉀(45mg,0.81mol)溶液在室溫攪拌24小時。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己垸中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物95，其為白色固體(67mg,56M)，MS(ESI)[M+frf-445.13，以及化合物96，其為白色固體(36mg，29%)，MS(ESI)[M+H+]+=459.15。-激吝/"3-^-霧2-肅-，賓基」；p-嚴-z;奢基」-苯基7-"樂膽夠0161在0。C，向四氫呋喃(10mL)中的[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(m-吡咯并[2,3-6]吡啶-3-基)-甲醇(95，60mg，0.1mmol)溶液添加戴斯-馬丁試劑(69mg,0.16mmo1)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己垸中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為白色固體(P-2086,15mg，20%)。MS(ESI)[M+HT=441.06。,罷f3Z>—劍備3-/3-~-富扁2-嚴扁，禽萄；(2-嚴-乙禽基」扁，基7畫7//-/^夠鄰縱(^-腐5,'0162在80°。，將乙腈(201110中的3-{[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-甲氧基-甲基卜lH-吡咯并[2,3-6]吡啶(96,36mg，0.078mmol)、三乙基硅烷(0.5mL,3mmol)和三氟乙酸(0.2mL，2mmol)混合物攪拌2小時。濃縮混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌溶液并經硫酸鈉干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己垸中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為黃色固體(P-2085，24mg,71%)。MS(ESI)[M+ff=429.15。0163[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2119)、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-環丙基甲氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2120)以及[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2139)(P-2120)以及c'(P國2139)根據方案30的方法制備，在步驟1中用2,2-二氟-乙醇替換2-氟-乙醇以提供P-2U9(MS(ESI)[M+lT]+=461.15)，或在步驟1中用環丙基-甲醇替換2-氟-乙醇以提供P-2120(MS(ESI)[M+Ifr=451.18)，或在步驟1中用2,2,2-三氟-乙醇替換2-氟-乙醇以提供P2139(MS(ESI)[M+H+]+=479.11)。實施例10:合成4-(3-二乙氨基-丙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲醛100164如方案32所示從2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛39—步合成4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛102。方案32OFO合成{0-二乙基富基-坷賓萄；嚴-5-伊奢基-苯伊發(7M,.0165向四氫呋喃(60.0mL)中的2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(39，1.20g，7.05mmol，如實施例5方案12所述制備)添加三苯膦(1.93g,7.35mmol)和3-(二乙氨基)-丙-l-醇(0.96g，7.30mmol)。將反應冷卻至0。C，然后緩慢添加偶氮二甲酸二乙酯(1.28g，7.35mmol)。將反應物升溫至室溫過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化一一用二氯甲烷中的10%甲醇洗脫，以得到無色油(102,0.90g，45.0%)。實施例ll:合成4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟-苯甲醛100166如方案33所示從2-氯-5-氟-苯酚103三步合成4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟-苯甲醛106。方案33,多f7-^/備^漠-2-霧5-嚴-孝鎩"似入0167向氯仿(110.0mL)中的2-氯-5-氟-苯酚(103,6.20g,0.0423mol)緩慢加入溴(2.18mL，0.0423mol)。將反應在室溫攪拌3小時。將反應倒入硫代硫酸鈉溶液并用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉干燥有機層、濃縮并用硅膠柱層析純化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以得到所期望的化合物，為無色油(104,4.50g,47.2%)。劍吝5-霧2-驀乒羥基-苯伊發f^5」..0168向在氮氣氛下冷卻至-78°。的四氫呋喃(5011^)中的4-溴-2-氯-5-氟-苯酚(104，2.25g，9.98mmol)中添加正丁基鋰(己烷中2.50M,4.21mL)禾口1，2-雙-(氯-二甲基-硅垸基)-乙烷(1.08g，5.01mmol)。將反應在室溫攪拌2小時。將反應冷卻至-78t:,隨后添加叔-丁基鋰(己烷中，1.70M，12.4mL)。30分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(0.97mL，0.0125mol)添加至反應。30分鐘后，將反應升溫至室溫10分鐘。將5NHC1(20mL)添加至反應。30分鐘后，將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中20%至100%乙酸乙酯洗脫，以得到所期望的化合物(105,0.50g,28.7)。'HNMR與結構一致。3-劍備4-^/-^#銀,2-基伊賓基>5-^^-翥-苯伊,fi07"0169向N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL，0.387mol)中的5-氯-2-氟-4-羥基-苯甲醛(105，0.500g,2.86mmol)添加氫化鈉(130.0mg，3.25mmol，在礦物油中，60%)。20分鐘后，將2-氯甲基-lH-苯并咪唑(106,436.0mg，2.62mmol)添加至反應。在30。C攪拌反應15小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中20%至100%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(107,0.35g，43.9%)。MS(ESI)[M+H+]+=305.1。實施例12:合成5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶1090170如方案34所示，從5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶1以1步合成5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶109。方案34劍備5-(7-伊基-7//-膽絲-4-基」-7//-膽夠#/2，3-6_/膽^(7tf力，0171向水(15.8mL)以及四氫呋喃(50.0mL)中的1,00M碳酸鉀中的5-溴-7-氮雜吲哚(1，1.04g,5.28mmol)添力卩1-甲基-4-(4,4，5,5-四甲基-[l,3,2]二氧硼戊環-2-基)-lH-吡唑(108,1.65g，7.92mmol)、四(三苯膦)-鈀(O)(0.305mg，0.26mmol)和四-正丁基碘化銨(0.20g，0.53mmol)。在70。C將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入水中并用鹽水洗滌有機層、經硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱層析純化——用己垸中的25%乙酸乙酯洗脫，以提供淺黃色固體(109,670mg，64.0%)。MS(ESI)[M+H+]+=199.4。實施例13:合成[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基H5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基I-甲酮P-2151。0172如方案35所示，以五步合成[2，6-二氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮P畫2151。方案35,激-劍絲7"基-^4-二氯誦苯禽萄畫二伊基-縱,,'0173向N，N-二甲基甲酰胺(IOO.OmL)中的2,4-二氯-苯酚(112，4.80g，0.0294mol)添力口lH-咪唑(5.21g,0.0766mol)和叔-丁基二甲基氯硅垸(5.33g，0.0353mol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中的15%至50%乙酸乙酯洗脫，以得到無色油(113，7.10g,87.0%)。劍備2>二霧3-羥基-苯伊,fi^.-tonA]在氮氣氛下在-78'C，向四氫呋喃(50.0mL)中的叔-丁基-(2，4-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(113，4.00g，0.0144mol)緩慢加入正丁基鋰(己烷中，2.50M，6.06mL)。30分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(1.34mL,0.0173mol)添加至反應。l小時后，將反應升溫至室溫。將1NHC1(40mL)添加至反應。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以得到黃色固體(114,2.0g,72.6%)。劍備2力-二翥-3-(2，2,2-三翥-Z奪基J-苯伊,(7/5》0175在氮氣氛下，向N-甲基吡咯垸酮(25.0mL)中的2,6-二氯-3-羥基-苯甲醛(114，2.06g,0.0108mol)添加碳酸銫(7.02g,0.0215mol)以及三氟甲磺酸2,2，2-三氟-乙酯(2.50g，0.0108mol)。將反應在室溫攪拌90小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的15%至100%乙酸乙酯洗脫，以得到無色油(115,1.00g，34.0%)。,潔4—劍備/"2,6-二氯-孓(2，2,2-三肅-乙奪基>苯基7-/"5-(7-伊基-7仏膽絲一^基入7i/-/e夠;^/"2，3畫W膽淀—3-基7扁伊摩a"」.'0176在氮氣氛下，向甲醇(30mL)中的5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(109，100.0mg，0.51mmol，如實施例12所述制備)添加2,6-二氯-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(115,154mg,0.56mmol)和氫氧化鉀(596.0mg,10.62mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化一一用二氯甲烷中的2%至25%甲醇洗脫，以得到所期望的化合物(116,0.18g,75.7%)。,潔5—劍備/2,6-二富-3-P義2-三嚴-Z奪基」-,基7-A5-(7-伊基-///扁/^#-^基」-7//-膽夠;#/2,3-^膽^-3-基}伊厫(P-W57>0177向二氯甲烷(10.0mL)中的[2,6-二氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲醇(116，100.0mg,0.21mmol)添加戴斯-馬丁試劑(108mg，0.26mmol)。將反應在室溫攪拌10分鐘。將反應混合物倒入碳酸鉀水溶液并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中20%至100%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(P-2151，19.4mg，19.5%)。MS(ESI)[M+HT=469.1。01782,6-二氟-4-羥基-苯甲醛117根據方案35步驟1和2的方法制備，在步驟1中用3，5-二氟-苯酚替換2，4-二氯-苯酚。實施例14:合成2-氯-5-氟-4-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-苯甲醛120179如方案36所示，以4步合成2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲醛121。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>,#J7-劍吝2-霧《5-二霧苯伊變伊潔0180向甲醇(100mL)中的2-氯-4，5-二氟-苯甲酸(118,14.0g,0.0727mol)添加硫酸(濃的，98%,2.00mL,0.0375mol)。在60。C攪拌反應48小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以得到無色油(U9，13.0g,86.6%)。,綴2-劍單意-《5-二嚴國苯萄畫伊..0181在氮氣氛下，向四氫呋喃(120.0mL)中的2-氯-4，5-二氟-苯甲酸甲酯(119,5.70g,0.0276mol)緩慢加入四氫呋喃(30.0mL)中的1.00M四氫鋁鋰。將反應在室溫攪拌4小時，隨后添加十水合硫酸鈉。30分鐘后，將反應混合物過濾、濃縮并用硅膠柱層析純化——用二氯甲垸中的8%甲醇洗脫，以得到白色固體(120,4.20g,85.2%)。劍吝2-霧《5-二驀束伊歷a^義.0182向二氯甲烷(40.0mL)中的(2-氯-4，5-二氟-苯基)-甲醇(120，2.40g,0.0134mol)添加戴斯-馬丁試劑(6.84g，0.0161mol)。將反應在室溫攪拌10分鐘。將反應倒入碳酸鉀水溶液并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中的30%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(UO，1.7g，71.6%)。劍備2-霧5-肅-4-P-卩畫伊賓基-乙奢萄-Z奪基7-苯伊,(72",0183向N，N-二甲基甲酰胺(IO,OmL)中的2-氯-4，5-二氟-苯甲醛(110，0.40g，0.0023mol)添加2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(0.327g，2.72mmol)以及碳酸銫(0.886g,2.72mmol)。在90。C攪拌反應過夜。將反應倒入水中，酸化至pH約5并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的30%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(121,0.15g,24.0%)。實施例15:合成2-氯-5-氟-4-羥基-苯甲醛111。0184如方案37所示從2-氯-4，5-二氟-苯甲醛110以一步合成2-氯-5-氟-4-羥基-苯甲醛111。方案37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>,凝7-劍吝2-霧5-嚴4羥基-苯伊澄fl/^.-tOlSS]向N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的2-氯-4,5-二氟-苯甲醛(110，0.40g，2.30mmol，如實施例14所述制備)添加2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(0.327g，2.72mmol)和碳酸銫(0.886g，2.72mmol)。在90。C攪拌反應過夜。將反應倒入水中，酸化至pH約5并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的30%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(lll，0.24g,61.0%)。MS(ESI),町=173.1。實施例16:合成2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛123。0186如方案38所示，從2-氯-4-氟苯酚52以2步合成2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛123。方案38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>,#激—劍吝2-霧4-嚴小(2畫伊奪基-z:禽萄-苯"";..0187在氮氣氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的2-氯一4-氟苯酚(52，2.40mL，0.0213mol)添加l-溴-2-甲氧基-乙烷(2.00mL，0.0213mol)和碳酸鉀(3.00g,0.0217mol)。在80。C攪拌反應2小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以得到無色油(122,1.50g,34.4%)。劍備2-富-6-肅-3-f2-伊賓基-Z賓萄-苯伊澄0188在氮氣氛下在-78。C，向四氫呋喃(44.0mL)中的2-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(122，1.50g,7.33mmol)緩慢加入正丁基鋰(己烷中2.50M，3.08mL)。15分鐘后，將N，N-二甲基甲酰胺(0.681mL，8.80mmol)添加至反應。30分鐘后，將反應升溫至室溫。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化一一用己垸中的30%乙酸乙酯洗脫，以得到淺黃色固體(123，1.20g,70.線)。實施例17:合成2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛125。0189如方案39所示，從2-氯-4-氟苯酚52以2步合成2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛125。方案39-劍備2-霧(贏扁K2，2，2-三肅扁乙奪萄-苯「"力..0190在氮氣氛下，向N-甲基吡咯烷酮(25.0mL)中的2-氯-4-氟苯酚(52，1.58g,0.0108mol)添加碳酸銫(7.02g，0.0215mol)和三氟-甲磺酸2,2,2-三氟-乙酯(2.50g,0.0108mol)。將反應在室溫攪拌90小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的15%至100%乙酸乙酯洗脫，以得到無色油(124，2.10g,85.3%)。劍備2扁霧6-嚴-3-(2,2，2扁三jr-Z奢萄-苯伊,"25」0191在氮氣氛下在-78。C，向2-氯-4-氟-1-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯(124，2.10g,9.19mmol)中緩慢添加正丁基鋰(己烷中，2.50M，3.86mL)。60分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(0.782mL，0.0101mol)添加至反應。30分鐘后，將反應升溫至室溫10分鐘。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中的20%乙酸乙酯洗脫，以得到所期望的化合物(125,450mg，19.0%)。實施例18:合成5-氯-3-2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧萄-乙氧基-節基-lH-吡咯并[2，3-bl吡啶P-2155。0192如方案40所示，從5-氯-lH畫吡咯并[2，3-b]吡啶4以2步合成5-氯-3-2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2155。方案40,多蘿7-粼備2-翥-5-肅一-/2-f2-伊賓基-乙奪基」-乙^基7-苯基丫5-富-7樂膽夠并/"2,3-^膽淀-3-基」-伊,(72",'0193在氮氣氛下，向甲醇(30.0mL)中的5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(4，74.1mg,0.49mmol)添加2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲醛(121,150.0mg，0.54mmol，如實施例14所述制備)和氫氧化鉀(574.0mg,10.23mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以得到所期望的化合物(126，0.11g，52.7%)。,潔2—劍備5-^"3扁2-氯畫5-嚴扁4畫/2-(2-伊賓基畫Z:禽基」畫Z賓基7扁，基-7//-膽夠#/2，3-W膽淀(P-2"5」0194向乙腈(10.0mL)中的2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(126，65.0mg,0.15mmol)中添加三乙基硅烷(1.00mL，6.26mmol)以及三氟乙酸(0.50mL，6.50mmo1)。將反應加熱至回流2小時。將反應倒入碳酸鉀水溶液并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用己垸中的乙酸乙酯洗滌，以得到白色固體(P-2155,21.3mg,34.0%)。MS(ESI)[M+H+]+=413.2。0195使用方案40的方法制備另外的化合物，用適合的醛(如實施例5、13、16或17所述制備)替換2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲醛121，并任選地在步驟l中，用適當取代的7-氮雜吲哚(5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-7-氮雜吲哚，根據實施例12)替換5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶4。根據該方法制備下列化合物5-氯-3-[2-氯-5-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P國2156)、2-[5-氯-4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-15]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(P-2099)、2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(P-2100)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2101)、2-[3,5-二氟-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2102)、2_[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-3,5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(P-2105)、2-[4-(5-溴-111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-1&苯并咪唑(P-2107)、2-"5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基》-lH-苯并咪唑(P-2108)、2-(5-氯-2-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(P-2109)、5-氯-3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P國2157)、3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P畫2158)、3-[2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-11^吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2146)、3-[2-氯-6-氟-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2147)、2-[5-氯-2-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2U4)、3-[2-氯-6-氟-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P陽2148)、3-[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-節基]-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-111-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2152)，以及3-[2,6-二氯-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(P-2153)。下表示出使用的醛(第2列)以及氮雜吲哚(第3列)以提供目標化合物(第4列)。第1列表示化合物編號以及第5列表示觀察的質<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>實施例19:合成2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯萄-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-甲酮P-2159。0196如方案41所示，從5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶4以2步合成[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶陽3-基)-甲酮P-2159。方案41,驟7—劍備/2-氯-6-嚴-3-^-伊奪基-乙裒基」-苯基7-(5-氯-7//-/^夠#W參萄-伊,0197在氮氣氛下，向甲醇(15.0mL)中的5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡疲(4,270.0mg,1.77mmo1)添加2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛(123，474.0mg，2.04mmol，如實施例16所述制備)和氫氧化鉀(1.20g，0.0214mol)。將反應在室溫攪拌4小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化一一用己烷中的40%乙酸乙酯洗脫，以得到無色油(127，0.26g，38.1%)。MS(ESI)[M-H+]、383.1。,綴2-劍備P-塞-6-肅-3-P-伊奢基-乙禽基」-苯基7Y5-翥-7/f-^夠#0198向四氫呋喃(20.0mL)中的[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(127,210.0mg，0.5.45mmol)添加戴斯-馬丁試劑(277mg，0.65mmol)。將反應在室溫攪拌IO分鐘。將反應倒入碳酸鉀水溶液并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的50%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(P-2159,88.1mg，42.2°/。)。MS(ESI)[M-H+]-=381.1。0199使用方案41的方法制備另外的化合物，在步驟1中任選地用適合的醛(如實施例13、16或17所述制備)替換2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛123和/或任選地用適當取代的7-氮雜吲哚(5一(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-7-氮雜吲哚，根據實施例12)替換5-氯-lH-吡咯射2,3-b]吡啶4。根據該方法制備下列化合物[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P匿2160)、-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-甲酮(P-2145)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2149)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2150)、-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-甲酮(P-2151),以及-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P國2154)。下表示出使用的醛(第2列)和氮雜吲哚(第3列)以提供目標化合物(第4列)。第1列表示化合物編號以及第5列表示觀察的質量。<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>實施例20:合成2，5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯酚P-2161。0200如方案42所示，從2-[4-(5-溴-出-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-2,5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2107以1步合成2，5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯酚P-2161。方案42,嚴/-劍備2,5-二肅4-/"5扁^-伊基扁7^膽絲-4-基>///-膽夠;#/2>67膽,3-基伊萄畫鄉(P-扁J,0201向乙腈(4.00mL)中的2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2107,25.0mg,0.053mmol，如實施例18所述制備)和水中(2.00mL)的lM碳酸鉀添加l-甲基一4-(4，4,5，5-四甲基-[l，3,2]二氧硼戊環-2-基)-lH-妣唑(13.3mg，0.064mmol)和四(三苯膦)-鈀(O)(10.0mg,8.65E-3mmol)。在CEMDiscover微波儀器中，將反應加熱至160。C20分鐘。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中20%至100%乙酸乙酯洗脫，以得到白色固體(P-2161，5.4mg，29.8%)。MS(ESI)[M+HY=341.2。實施例21:合成(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基1-甲酮P-2141。0202如方案43所示，以7步合成(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2，4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-甲酮？-2141。方案43,激-劍備2，3-界賴基扁苯喊,..0203在0。C在氮氣氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(150mL)、四氫呋喃(250mL)中的2，3-二羥基苯甲醛(61，25g，0.18mol)溶液，添加氫化鈉(7.24g,0.18mol)。將反應混合物升溫至室溫并在室溫攪拌IO分鐘。然后，向反應混合物添加芐基溴(54mL,0.45mol)。在氮氣氛下，將反應混合物在室溫攪拌3小時，然后冷卻至(TC。將氫化鈉(8g，0.2mol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至室溫并在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己烷中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為灰白色固體(128,46.2gm，80%)。劍備3-，禽基-2-羥基-孝伊發a"義.0204在0。C，向無水酯(85mL)和苯(85mL)的混合物中的鎂(2.9g，轉換為0.12mo1)滴加溴(3.4mL，0.066mo1)。當反應已起始時，開始攪拌并繼續添加溴直至完成。去除冰浴并加熱反應混合物直至溶液幾乎無色。冷卻后，在室溫將反應混合物緩慢加至苯(415mL)中的2,3-雙-芐氧基-苯甲醛溶液(128，20g,0.063mo1)，同時劇烈攪拌。一旦完成添加，將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后回流36小時。將反應混合物冷卻至室溫后，通過過濾收集固體并用苯洗滌，然后在鹽酸中煮沸(100mL,1.0M)30分鐘。冷卻后，用二氯甲烷萃取溶液。用鹽水洗滌有機層并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，得到淺褐色固體(129,12.5g,87%)。#,3—劍吝3-，禽基-2-萃巧基伊奪基-苯伊歷0205在室溫向N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的3-芐氧基-2-羥基-苯甲醛(129，1.0g，4.38mmol)和碳酸銫(2.14g，6.57mmol)混合物添加環丙基甲基溴(1.77g，13.1mmol)。在40。C攪拌混合物三天。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鎂千燥。去除溶劑后，得到粘性液體(130，1.21g,98%)。,激-劍鄰-賴基-2腸柳基伊奢基-苯萄Y5省H夠鄰,3-W膽養3畫萄畫伊JT""義'0206將甲醇(50mL)中的5-氯-lH-吡咯并[2,3-6]吡啶(4，0.68g，4.46mmol)、3-節氧基-2-環丙基甲氧基-苯甲醛(130，1.2g，4.25mmol)和氫氧化鉀(0.68g,llmmol)混合物在室溫攪拌4天。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化一一用己烷中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為白色固體(131，0.99g,54%)。MS(ESI)[M+H+]+=435.21。,多f5-劍吝/^，奢基-2-|跨基伊裒基-束基7-^-霧很-/^夠#/^-"0207在0。C，向四氫呋喃(120mL)中的[3-芐氧基-2-環丙基甲氧基-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(131，0.99g,2.28mmol)溶液添加戴斯-馬丁試劑(2.4g，5.69mmol)。在O'C將反應混合物攪拌50分鐘。用飽和硫代硫酸鈉溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，將殘留物真空干燥以提供化合物，其為黃色固體(132,0.92g,93%)。,罷熟-敘吝^-潔:/7/-膽夠并/"2,3-"敏資-3-基>卩-早^"基伊禽基-3-羥基-苯基>伊源G33義.0208在氫氣氛下，將甲醇(60mL)以及四氫呋喃(60mL)中的[3-芐氧基-2-環丙基甲氧基-苯基]-(5-氯-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(132，0.92g,2.13mmol)以及碳載鈀(100mg,10%，0.5mmol)混合物攪拌過夜。過濾掉催化劑并去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己垸中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為白色固體(133,236mg,32%)。###7-^備(5-/^夠^p，3-W基>/2-豕^基伊奪基畫3似6扁三肅國賴萄-苯萄扁權(P-層J0209在(TC，向四氫呋喃(3.0mL)中的(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-環丙基甲氧基-3-羥基-苯基)-甲酮(133，50mg,0.15mmol)溶液添加四氫呋喃(2.0mL)中的(2，4，6-三氟-苯基)-甲醇(47.3mg，0.29mmo1)、三苯膦(53.6mg，0.20mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(35.4mg，0.18mmol)混合物。在65'C將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥。去除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化——用己烷中的乙酸乙酯洗脫，以提供化合物，其為白色固體(P-2141，19.3mg，27%)。MS(ESI)[M+H+]十=487.22。0210[(5-氯-舊-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-妣啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2142)和(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2140)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>根據方案43的方法制備，在步驟7中用(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇替換(2，4，6-三氟-苯基)-甲醇以提供P-2142(MS(ESI)[M+H+]+=502.23)，或在步驟7中用(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-甲醇替換(2,4，6-三氟-苯基)-甲以提供P-2140。(MS(ESI)[M+ETf=468.19)。實施例22:合成[2-乙氧基-3-(2-氟-芐氧基)-苯基-(lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-甲酮P-2127以及相關化合物0211[2-乙氧基-3-(2-氟-節氧基)-苯基]-(1&吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)_甲酮P-2127以一步從(2-乙氧基-3-羥基-苯基)-(l-三異丙基硅烷基-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮99如方案44所示合成。方案44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>-虔,-凍基-3扁f2畫嚴-，奪萄-苯萄-,膽夠鄰，3-喊蛇0212在4mL管中，將(2-乙氧基-3-羥基-苯基)-(l-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(99,10mg,0.022mmol)與(2-氟-苯基)-甲醇(134，3.5mg0.027mmol)組合。將固體溶解于干燥四氫呋喃(200nl)并添加三苯膦(7.0mg,0.022mmol)。一旦溶液均一，在液氮浴中將混合物冷卻至0"C以下并添加偶氮二甲酸二異丙酯溶液(在100pl四氫呋喃中20mg)。將反應混合物升溫至室溫并將反應繼續2小時。在還原氣氛下去除溶劑。用200pl二甲亞砜稀釋產生的殘留物并添加氟化鉀(10mg)。將溶液反應過夜以去除TiPS基團。用反相HPLC純化上清液-使用PhenomenexC-18柱(50mmx10mmID)并用0.1%三氟乙酸和含有0.1%三氟乙酸的20%-100%乙腈梯度洗脫16分鐘以上，流速為6mL/分鐘，以提供P-2127(1.2mg，14%)。MS(ESI)[M+lTr=391.1。0213根據方案44的方法制備另外的化合物，用適合的醇替換(2-氟-苯基)-甲醇134。根據該方法制備下列化合物-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶畫3-基)陽甲酮(P國2121)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2122)、-(1^1-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2123)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2124)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2125)、-(11^-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2126)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2128)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2129)、-(111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2130)、-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2131)、[3-(2,4-二氟-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2132)、(2-乙氧基-3-[l-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶畫3-基)-甲酮(P隱2133)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2134)、-(1&吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2135)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2136)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2137)、(3-[l-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基)-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2138)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2143)，以及-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2144)。下表在第2列中示出使用的醇以提供在第3列中的結構所示的化合物。第1列提供化合物編號以及第4列是質譜結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>實施例23:合成2-[5-氯-4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基甲基)-2國甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑P-2104。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>0214如方案45所示，以四步從2-氯-4，5-二甲氧基-苯甲醛135合成2-[5-氯-4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2104。方案45劍備2畫霧4畫愛基扁5_伊賓基-孝伊歷(^6義'0215在氮氣氛下，將2-氯-4,5-二甲氧基-苯甲醛(135，2.00g，0.00997mol)、二氯甲烷(73.44mL)以及三氯化鋁(2.50g，0.0187mol)組合。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用己垸中的5%乙酸乙酯洗滌，以提供灰白色固體(136，757mg,41%)。MS(ESI)[M-H^=185.0，187.0。,#彩-諒y備4-^/-苯并銀辟；基伊裒基>2-富-5-伊奪基-苯伊,0216將2-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(136，2.30g，0.0123mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(89.5mL，1.16mol)并添加氫化鈉(60%分散體，在礦物油中，541mg,0.0135mol)。20分鐘后，將2-氯甲基-111-苯并咪唑(106,2.05g,0.0123mol)添加至反應。在80。C攪拌反應過夜。將反應在真空中濃縮為油狀物。添加乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己烷中的30-70%乙酸乙酯洗脫30分鐘以上，以提供白色固體(137，1.79g，46%)。MS(ESI)[M+HY=317.1，319.1。,驟3-劍備/￥丫^-苯并銀辟-2-基伊禽萄；霧5-伊裒基-苯基7Y5-翥-7//隱膽夠#/2>6_/膽鉅；基」-伊,"^義'0217將5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(4，783.9mg,0,005138mol)和4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氯-5-甲氧基-苯甲醛(137，1.79g，0.00565mol)在甲醇(IOOmL，2mol)中組合并添加氫氧化鉀(2.88g，0.0514mol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應吸附到二氧化硅上并用硅膠柱層析純化——用1-15%甲醇二氯甲垸洗脫以提供所期望的化合物，其為黃色油狀物，其被重溶解于200mL的25。/。乙酸乙酯己烷中并濃縮以提供黃色固體(138，1,2g,50%)。MS(ESI)[M+H+]+=469.1，471.1。步,4扁劍備2畫/"5-霧^^-#^//-膽夠#/2>6_/膽,3-基伊基>2-伊奪基-苯裒基伊基>7//-秉##:絲(P-2/0";0218將[4-(1&苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氯-5-甲氧基-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(138，1.25g,0.00266mol)溶解于乙腈(畫mL，2mo1)并添加三氟乙酸(5.65mL,0.0734mol)和三乙基硅烷(11.3mL,0.0708mol)。將反應在70。C加熱2.5小時。濃縮反應并添加乙酸乙酯和1M碳酸鉀水溶液。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥以及過濾。將濾液吸附到二氧化硅上并用硅膠柱層析純化——用0-8%甲醇二氯甲垸洗脫，以提供所期望的化合物，其為固體，其用痕量的乙酸乙酯和己垸洗滌并過濾。干燥收集的固體以提供P-2104(232mg，19%)。MS(ESI)[M+H+]+=453.1，455.1。02192-[5-氯-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2103根據方案45的方法制備，在步驟3中用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶4。MS(ESI)[M+lTf=419.2,421.2。實施例24:合成3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟-節氧基)-5-甲氧基-節萄-lH-吡咯并[2，3-b吡錠P-21602203-[2-氯-4-(4-氯-2-氟-芐氧基)-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶P-2166以三步從2-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛136如方案46所示合成。方案46劍備2畫霧4-~畫#2-霧，賓萄-5-伊賓基畫苯伊,0221將2-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(136，0.548g，2.94mmo，如實施例23方案45步驟1所述制備)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)并添加氫化鈉(礦物油中60%分散體，0.200g，5.00mmol)。20分鐘后，將1-溴甲基-4-氯-2-氟-苯(139，685pL，5.00mmol)添加至反應混合物。在氮氣氛下將反應在室溫攪拌5.5小時。在真空中濃縮反應至干燥。將反應重懸浮于水/飽和碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中的5-35%乙酸乙酯洗脫，產生白色固體(140，0.942g,97%)，由iH-NMR測定與所期望的化合物一致。-劍鄰省,省陽2喜，奪萄-5-伊賓基-隸萄-"匿三顛基鞋發基-///-/^夠;#/2，3-6_/膽淀-3-基」-伊,fK2)..0222在-20。C在氮氣氛下，將3-碘-l-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(68，582.0mg,1.45mmol)溶解于四氫呋喃(10.0mL)。將四氫呋喃(2.0M，0.79mL)中的異丙基氯化鎂添加至反應。攪拌反應1小時，在攪拌期間溫度升至O'C。將反應冷卻至-2(TC并添加四氫呋喃(7.0mL)中的2-氯-4-(4-氯-2-氟-芐氧基)-5-甲氧基-苯甲醛(140,200mg,0.61mmo1)。攪拌反應1.5小時，在攪拌期間溫度升至(TC。用甲醇猝滅反應并吸附到二氧化硅上，然后用硅膠柱層析純化——用0-20%乙酸乙酯己垸洗脫，以提供所期望的化合物(141,318mg，87%)。MS(ESI):[M+H+]+=603.3,605.3。#綴3-^備3-4-"-^-,苯萄-乙^基_/-3-伊裒基-，基-^7-/^夠#0223將[2-氯-4-(4-氯-2-氟-芐氧基)-5-甲氧基-苯基]-(1-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(141,0.160g，0.27mmol)溶解于乙腈(10.0mL)。添加三氟乙酸(0.150mL)和三乙基硅烷(0.250mL)并在8(TC加熱反應1.5小時。將反應吸附到二氧化硅上并用硅膠柱層析純化——用20-65%乙酸乙酯己垸洗脫，以提供所期望的化合物(P-2166，83.4mg，74%)。MS(ESI):[M+HY:431.2，433.2。02245-氯-3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟-芐氧基)-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2167根據方案46的方法制備，在步驟2中用5-氯-3-碘-l-三異丙基硅垸基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(如實施例26所述制備)替換3-碘-l-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶68，并在步驟3中用己垸中的30-95%乙酸乙酯洗脫。MS(ESI)[M+lTf=465.1，467.1。實施例25:合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2100225如方案47所示，從2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛39以四步合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2106。方案477-劍備4-「很-苯#餓絲-2-基伊禽萄；肅-5-伊^基-苯伊歷0226將2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(39，0.290g,1.7mmol,如實施例5方案12所述制備)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL，200mmol)。將氫化鈉(油中60%分散體，0.852g，2.13mmol)添加至溶液并且在室溫攪拌混合物20分鐘后，將2-氯甲基-lH-苯并咪唑(106，0.28g,1.7mmo1)添加至反應。將得到的混合物加熱至80'C并攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機部分并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中乙酸乙酯梯度(40至100%)洗脫，以得到所期望的化合物(142，0.233g,45%)。劍備2-翥-5-伊賓基一-〃-伊基-7/Z-苯^^攀2-基伊奢萄-苯伊,闊..0227將4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(142)(0,600g，2.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL，190mmol)。添加氫化鈉(油中60%分散體，0.072g,3.0mmol)后，在室溫攪拌反應15分鐘。將碘甲烷(1402.2mmol)滴加至混合物。在室溫在氮氣氛下，攪拌反應過夜。在減壓下將溶劑蒸發至干燥。添加乙酸乙酯并用水洗滌有機部分，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠急驟層析純化——其應用己垸中的乙酸乙酯梯度，以提供所期望的化合物，為白色粉末(143,0.345g，55%)。MS(ESI)[M+HY=315.2。3—劍備^5-復小三弄兩基鞋荒基-7//-膽夠#/2,3-6_/膽資-3-基>/2-肅-5畫伊基-7//-苯#銀絲-2畫基伊奢基」-苯基7-伊,"4":0228將5-氯-3-碘-l-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(144,0.235g，0.541mmol，如實施例26所述制備)溶解于四氫呋喃(5mL,60mmo1)。將溶液冷卻至-25。C。添加四氫呋喃(400|iL)中的2M異丙基氯化鎂后，攪拌下將反應升溫至-l(TC。將反應冷卻至-3(TC并將411^四氫呋喃中的2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基-111-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯甲醛(143，0.170g，0.541mmol)立刻添加至混合物。將反應升溫至-l(TC然后蒸發至干燥。添加乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機部分，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠急驟層析純化——其使用己烷中的乙酸乙酯梯度(5至80%)，以提供所期望的化合物145。,綴4—劍備2-/￥<5-*-///-膽夠#/2，^>/膽淀-3-基伊基>5-肅-2-伊賓基-苯奪基伊基>7-伊基-///-末#欲絲^釋2"0:0229將(5-氯-1-三異丙基硅垸基-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇(145)(0.140g，0.225mmol)懸浮于乙腈(5mL,100mmol)中。添加三乙基硅垸(1.0mL，6.3mmol)，然后添加三氟乙酸(0.500mL，6.4mmol)。在60-80。C攪拌反應1.5小時后，將溶劑蒸發至干燥。添加乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機部分，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠急驟層析純化一一用己垸中的乙酸乙酯梯度(20至100%)洗脫，以提供所期望的化合物，為白色粉末(P-2106,0.034g，34%)。MS(ESI)[M+HY=451.2。0230如方案48所示，從l-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇"6—步制備2-(l-氯-乙基)-lH-苯并咪唑147。方案48146147劍備2-(7扁氯-乙基」-7//-苯#銀絲(747,.0231將l-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇(146)(1.00g,6.16mmol)懸浮于二氯甲烷(50mL，800mmo1)中。滴加亞硫酰氯(4.00mL，54.8mmol)并且在室溫攪拌反應，然后加熱至60。C達6小時。冷卻至室溫后，在減壓下，將反應物蒸發至干燥。用乙酸乙酯洗滌得到的固體。將粉末懸浮于乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經無水硫酸鈉干燥有機部分并濃縮。使用得到的灰白色固體而不經進一步純化(147，0.864g，76%)。MS(ESI),盯=181.2。02322-l-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基-lH-苯并咪唑P-2110根據方案47的方法制備，用2-(l-氯-乙基)-lH-苯并咪唑147替換2-氯申基-lH-苯并咪唑106。MS(ESI)[M+HY=451.2,453.2。02335-氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑148和2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑149ci、(148)以及^HCl(149)(MS(ESI)[M+H+]+=197.2)根據方案48的方法進行制備，分別用(5-氯-111-苯并咪唑-2-基)-甲醇以及(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-甲醇替換l-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇146。實施例26:合成5-氯-3-碘-l-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶140234如方案49所示，從5-氯-3-碘-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶150一步合成5-氯-3-碘-l-三異丙基硅垸基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶144。方案49#117-^備5-氯-3-辨小三^巧基體諒基-7//-/^夠#卩,3-6/膽裙0235在室溫下，將5-氯-3-碘-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(150,31.2g,0.112mol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(800mL)中，并添加NaH(60°/。分散體，4.93g，0.123mol)。將產生的混合物攪拌30分鐘。然后向該混合物添加三異丙基氯硅垸(24.0mL,0.112mol)并將產生的混合物攪拌2小時。用水猝滅反應并用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗漆，干燥、過濾并在真空中濃縮。使殘留物經歷硅膠急驟層析(用庚烷至5%乙酸乙酯/庚垸洗脫)，以提供所期望的化合物(43g，88%)，其為淺黃色固體。實施例27:合成6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基I-lH-苯并咪唑P-2110236如方案50所示，從2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛39以四步合成6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2112。方案50ci,驟/-劍備4-^-霧77/-苯^^絲-2-基伊奪萄-2-嚴-5-伊奪基-苯伊歷0237使用與方案47所述的相同方法制備4-(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(151)，在步驟l中用5-氯-2-氯甲基-H-苯并咪唑148(如實施例25所述制備)替換2-氯甲基-lH-苯并咪唑106。通過硅膠柱層析純化——用己烷中乙酸乙酯梯度(10至100%)洗脫，以提供所期望的化合物151。,驟2_激備(5-霧2-f5-霧^伊教基-2-伊賓基-苯賓基伊萄-求#銀絲小伊微r潔卿0238在室溫下，向四氫呋喃(10ml)中的4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(151)(0.330g,0.98mmol)溶液添加N，N-二異丙基乙胺(0,40mL52,3mmol)，然后添加聚合物結合的4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.1mmol)。向正攪拌的混合物中添加四氫呋喃(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.24g，1.1mmol)溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜后，在減壓下去除溶劑。產生的固體溶解于乙酸乙酯并用水洗滌有機部分，經無水硫酸鈉干燥并蒸發至干燥。使用所期望的化合物152而不進行進一步純化。,驟3-劍吝f5-霧2-f5-肅-^/^基-(7-三弄兩基磁潔基-7樂膽夠#/2,3-伊基_/-2-伊禽基-苯裒基伊基>苯#^婆7-伊激/皮r潔0239將3-碘-l-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(68,0.200g,0.5mmo1)溶解于四氫呋喃(3mL，40mmol)中。反應達到溫度為-20°(:后，滴加四氫呋喃(300pL)中的2M異丙基氯化鎂溶液。將產生的混合物攪拌至-5。C。將反應冷卻至-2(TC后，將四氫呋喃(4mL)中的6-氯-2-(5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(152，0.2g，0.46mmol)溶液立刻添加至混合物。將反應升溫至-5。C并且然后在減壓下蒸發至干燥。添加乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌有機部分，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠急驟層析純化——用己烷中的乙酸乙酯梯度(5至80%)洗脫，以提供所期望的化合物(153,0.142g，44%)。MS(ESI)[M+H+]+=709.4。,驟4—劍備6-霧2-/"5-贏-2-伊賓基羊(7//-/#夠#/2>6_/膽,3-基伊基)一苯賓基伊基7-//7-苯#銀絲^-277",0240使用與方案47步驟4所述相同方法，制備6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P國2112)，用(5隱氯-2-(5-氟陽4畫[羥基-(l-三異丙基硅垸基-lH畫吡咯并[2,3隱b]吡啶-3-基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯153替換(5-氯-1-三異丙基硅垸基-111-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-5-甲氧基-z^-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯萄-甲醇"5。用硅膠急驟層析純化——用二氯甲垸中的甲醇梯度(2至25%)洗脫，以提供所期望的化合物(P畫2112，0.052g,59%)。MS(ESI)[M+I^f-437.1,439.1。0241根據方案50的方法制備另外的化合物，在步驟l中用適當的苯并咪唑替換5-氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑148以及在步驟3用適當取代的7-氮雜吲哚替換3-碘-l-三異丙基硅垸基-lH-吡咯射2,3-b]吡啶68。使用該方法制備化合物P-1976并用硅膠急驟層析分離——用己烷中的乙酸乙酯梯度(60至100%)洗脫，然后另外用乙腈在最終固體上洗滌。進一步用硅膠急驟層析純化化合物P-2113——用己烷中的乙酸乙酯梯度(20至100%)洗脫。下列化合物也根據該方法制備5-氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2111)、2-[5-氟-2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑(P-2113)、2-[5-氟-4-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2115)。下表在第2列中示出使用的苯并咪唑和在第3列中示出使用的7-氮雜吲哚，以提供第4列中的結構所示的化合物。第l列提供化合物編號以及第5列提供質譜結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>實施例28:合成5隱甲磺酰基誦lH-吡咯并[2，3國b]吡啶200242如方案52所示，從5-溴-7-氮雜吲哚1以一步合成酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶207。方案52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>0243向二甲亞砜(15.0mL)中的5-溴-7-氮雜吲哚(1,1.00g,5.08mmol)添力口亞甲磺酸鈉(sodiummethanesulfinate，0.622g,6.09mmol)、L-脯氨酸(0.117g,1.02mmol)、碘化銅(I)(0.200g，1.05mmol)以及氫氧化鈉(0.0406g,1.02mmol)。在120。C攪拌反應過夜。將反應倒入氨水并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中的20%至100%乙酸乙酯洗脫，以得到所期望的化合物，其為白色固體(207，0.50g，50.2%)。MS(ESI)[>1-町=195.1。實施例29:合成3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基-lH-吡咯并p，3-b吡啶-5-甲酸P-2170244如方案53所示，從3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯P-2174以一步合成3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸P-2175。方案53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>0245向四氫呋喃(9.0mL)中的3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(P-2174,0.030g,0.065mmol，如實施例6所述制備)添加水(3.0mL)和氫氧化鋰(20.0mg，0.84mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。棄除有機層。用5NHCl將水層酸化為pH約3，然后用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用乙酸乙酯和己垸洗滌，得到白色固體(P-2175,21.3mg，73%)。MS(ESI)[M+HY:447.0。實施例30:合成5，6-二氯-2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-15吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑P-2170246如方案54所示，從2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛38以3步合成5,6-二氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2172。方案54,潔7-劍吝4-f5，6-二霧7/f-苯^銀膝2-基伊奪基」-2-嚴-5-伊禽基-苯伊,.0247將2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(38,0.364g，2.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中并添加氫化鈉(60%分散體，在礦物油中，100mg，2.50mmol)。20分鐘后，添加5，6-二氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑(208,0.420g,1.78mmol)。在80。C攪拌反應過夜。濃縮反應，然后用乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉洗滌。經無水硫酸鈉干燥有機部分、過濾并將濾液吸附到二氧化硅上。用硅膠層析純化混合物，用甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供所期望的化合物，與'H-NMR結果一致(209，140mg,21%)0,驟2—劍備5,6-二翥-2-4-/^5-薪-7^/^夠#/"2,3-6_/膽淀-3-基」-伊奪基-伊基7-5-肅-2-伊奪基-,賓基伊基-^-苯_#餓辟f2i^:0248將5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(4，52.6mg，0.345mmol)以及4-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(209，0.140g,0.379mmol)溶解于甲醇(7mL)中并添加氫氧化鉀(0.193g,3.45mmo1)。將反應在室溫攪拌72小時。將反應吸附到二氧化硅上并用硅膠層析純化一一用甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供所期望的化合物，與iH-NMR結果一致并且MS(ESI)[M+H+]+=535.1(210,60mg,33%)。#瀠3-劍備5,-二翥；/￥^-翥-///-膽夠;#/2,3-"膽淀-^基伊基」-5畫伊奪基-苯奪基伊基7"//-苯#餓絲(P畫2172):0249將5，6-二氯-2-4-[(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑(210，0.041g，0.077mmol)溶解于乙腈(10mL)中并且添加三氟乙酸(0.3mL,4.0mmol)和三乙基硅烷(0.6mL,4.0mmo1)。將反應加熱至回流2小時。將混合物吸附到硅膠上并用硅膠層析純化一一用甲醇/二氯甲垸洗脫，以提供所期望的化合物，與！H-NMR結果一致并且MS(ESI):[M+lT]+=505.0，507.0(P-2172,8.1mg，21%)。02502-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-三氟甲基-111-苯并咪唑P-2178和2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-氟-lH-苯并咪唑P-2179<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>根據方案54的方法進行制備，在步驟1中，分別用2-氯甲基-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑或2-氯甲基-5-氟-lH-苯并咪唑替換5，6-二氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑208。MS(ESI):[]\4+1^]+=505.1,507.1(P-2178)和455.0,456.5(P國2179)。實施例31:合成2-4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2100251如方案55所示，從N-甲基-苯二胺211以4步合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2106。方案55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>,潔/-劍備2-氯伊基-/-伊基-7//-苯#餓絲。""0252將N-甲基-苯二胺(lg，8.2mmol)和氯乙酸(0.9g,9.4mol)溶解于5N鹽酸水溶液(10mL)中并在55'C攪拌過夜。然后用水稀釋反應混合物并用固體碳酸氫鈉堿化以得到沉淀，其被過濾、用水洗滌和干燥，以提供所期望的化合物(1.3g,87%)。,潔2-劍備2-翥-5-伊賓基-伊基-7//-苯_#^攀2-基伊奪萄-苯伊0253向N，N-二甲基乙酰胺(120mL)中的2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(39，3.0g，18mmo1)溶液分批添加氫化鈉(60°/。分散體，在礦物油中，0.8g，19mmo1)。添加完成后，攪拌反應30分鐘，然后添加2-氯甲基-l-甲基-lH-苯并咪唑(212，2.9g,16mmo1)，然后在8(TC加熱過夜。然后在攪拌下將反應混合物倒入水中(1L)并過濾沉淀的固體，用水洗滌并干燥，以得到所期望的化合物(213，4.2g,84o/。收率)。,驟3-劍吝(5-霧7//-膽夠#/2，^6_/膽€-3-基>/"2-肅-5-伊禽基羊"-伊基扁77/-苯##:絲-2-基伊賓基>苯基7-伊,(21^>議及夠,A^7/^,3-萄-伊禽基-伊基>5-霧2-伊禽基-孝裒基伊基7小伊0254向甲醇(140mL)和四氫呋喃(140mL)中的2-氟-5-甲氧基-4-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯甲醛(213,4g，13mmo1)和5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(4,2g，13mmo1)溶液添加氫氧化鉀(5g，89mmo1)。在室溫攪拌反應5天。用水稀釋溶液并用乙酸乙酯萃取。分離各層并用乙酸乙酯反萃取水層。經硫酸鈉干燥合并的有機層并真空蒸發，以得到粗化合物，其為黃色半固體，其直接用于下一步。#驟4-劍吝2-〃<5-翥-///-膽夠^^，3-6_/敏資-3-基伊基>5-翥；伊奪基匿苯奪基伊基J小伊基-^7-苯#餓絲(P-"0》.'0255向乙月青(300mL)中的羥醛化合物214a和214b(13mmol,理論產量)的上述粗混合物溶液中添加三氟乙酸(5.7mL,77mmol)和三乙基硅烷(54mL,339mmol)。回流下將產生的混合物攪拌2小時。在真空中去除溶劑并將殘留物溶解于乙酸乙酯(1L)中，然后用飽和碳酸鉀水溶液洗滌。分離各層并用乙酸乙酯(1L)反萃取水層。經硫酸鈉干燥合并的有機層并在真空中蒸發以得到粗的油狀固體，其進行Boc保護(20體積的四氫呋喃，2.0當量Boc-酐，O.IO當量DMAP)，然后進行硅膠層析(乙酸乙酯/己垸)。然后使用二氯甲烷(10體積)中的20%三氟乙酸對分離的物質去保護并使用飽和碳酸鉀水溶液中和成游離堿。在真空中去除二氯甲烷并過濾產生的產物，用水洗滌并用乙酸乙酯使固體漿化，過濾并干燥得到P-2106(1.3g，23%，2步)。MS(ESI):[M+H+]+=451.2,453.0。02562-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-乙基-lH-苯并咪唑P-2177根據方案55第3步和第4步的方法制備，在步驟3中用4-(l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛216(參見實施例32)替換2-氟-5-甲氧基-4-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯甲醛213。MS(ESI):[M+H+]+=465.3，467.1。實施例32:合成4-(l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛210257如方案56所示，從4-(1&苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟隱5-甲氧基-苯甲醛215以1步合成4-(1-乙基-111-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛216。方案56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>#瀠/-劍吝4-"-乙基-7//-苯_#銀絲-2-基伊奢萄-2-ff-5-伊賓基-苯伊發(22):0258向N,N-二甲基乙酰胺(80mL)中的4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛溶液(215,4.0g,13mmo1)分批添加氫化鈉(60%分散體，在礦物油中，0.65g，16mmo1)。添加完成后，攪拌反應30分鐘，然后添加溴乙烷(1.2mL，16mmo1)，然后將其攪拌幾小時。而后在攪拌下將反應混合物倒入水中(1L)并過濾沉淀的固體，用水洗滌并干燥，以得到所期望的化合物(216,3.8g,收率87%)。實施例33:合成2-4-(5-氯-lH-吡咯并2，3-bl吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺P-2170259如方案57所示，從2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛39以4步合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺P-2173。方案57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>—激吝2-^5-肅一-伊廣基-2-伊賓基-,賓基伊萄-W-,齊銀絲扁5-繊二伊微,，0260將2-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(39，0.38g,2.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)并添加礦物油中的60%氫化鈉分散體(120mg)。20分鐘后，將2-氯甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺鹽酸鹽(217,0.559g,1.80mmol)添加至混合物。在60。C攪拌反應過夜。在減壓下去除溶劑。添加乙酸乙酯并用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液并用硅膠柱層析純化——用己垸中的乙酸乙酯梯度(20-100%)洗脫，以提供所期望的化合物(218，0.122g,17%)。2-劍備5-二伊基薪膽嚴基-2-f5-嚴-^伊凝基-2-伊賓基-苯裒基伊萄-賴,—7-伊微r靨,，0261將2-(5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺(218,0.122g，0.299mmol)溶解于四氫呋喃(5mL)。添加N，N-二異丙基乙胺(0.10mL,0.60mmo1)和聚合物結合的4-二甲基氨基吡啶(0.007g,0.06mol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(0.072g，0.33mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。添加乙酸乙酯并用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。使用產生的化合物而不經進一步純化(219,0.133g,87%)。,瀠3—劍備2-4-"5-葸函7-三弄^"基鞋資基國7//-膽夠#A3-W膽淀函3-萄-奢基隱伊萄-5-肅-2-伊賓基畫苯禽基伊基-5-二伊基錄激嚴基-苯#銀P-2173c步、Q:-CD2os147嫂-7-伊微r磨,..0262將5-氯-3-碘-l-三異丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(144:0.17g，0.39mmol)溶解于四氫呋喃(2mL)。將反應冷卻至-20。C。將四氫呋喃(0.2mL)中的2M異丙基氯化鎂滴加至混合物。攪拌反應至-5°C。在-20。C將四氫呋喃(3mL)中的5-二甲基磺酰胺基-2-(5-氟隱4隱甲酸基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(219，0.133g,0.262mmol)立刻添加至混合物。攪拌反應至-5。C并濃縮。添加乙酸乙酯并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱層析純化一一用己垸中的乙酸乙酯梯度(5-80%)洗脫，以提供所期望化合物的分離(220,0.083g，39%)。,瀠4-劍備2_/￥扁卩-翥-7//-膽夠#/"2，^>/膽^;基伊基」-5扁肅畫2-伊奢基-果賓基伊基7-/77-苯#銀攀5-薪麼二伊潔嚴(^-W7"0263將2-4-[(5-氯-1-三異丙基硅烷基-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-5-二甲基磺酰胺基-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(220,0.083g,0.10mmol)與乙腈(4mL)組合。添加三乙基硅垸(0.6mL)，然后添加三氟乙酸(0.3mL)。在60。C攪拌反應一小時。在減壓下去除溶劑。添加乙酸乙酯并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。經無水硫酸鈉干燥后，溶劑蒸發至干燥。用己垸中的乙酸乙酯混合物通過研制進行純化，使得得到所期望的化合物。剩余的材料進一步用硅膠柱層析純化一一用二氯甲烷中的甲醇梯度(5-35%)洗脫，以提供所期望的化合物(P-2173,0.022g，41%)。MS(ESI):[M+lT]+=544.l，[M-H+]-=542.1。02642-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基一苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑P-2182<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>根據方案57的方法進行制備，在步驟l中用2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑222(參見實施例34)替換2-氯甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺鹽酸鹽217。MS(ESI):[M+H+]+=467.2。實施例34:合成2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑220265如方案58所示，從(5-甲氧基-111-苯并咪唑-2-基)-甲醇221以1步合成2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑222。方案587—粼備2-*伊基-5-伊禽基-7//-苯#銀絲0266將(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-甲醇(221,0.5g,3mmol)與30mL二氯甲垸組合。添加亞硫酰氯(0.51mL，7mmol)并將反應在室溫攪拌2小時。濃縮反應。添加乙酸乙酯并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。經無水硫酸鈉干燥有機部分，通過C鹽過濾并蒸發至干燥。使用產生的所期望的化合物而不進行進一步純化。MS(ESI):[M+H"]+=197.2。實施例35:合成2-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟國2國甲氧基-苯氧基卜乙基-lH-苯并咪唑P-21800267如方案59所示，從4-芐氧基-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛83以4步合成2-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基-lH-苯并咪唑P-2180。方案59步凝y—劍備~-，裒基-2-肅-5-伊奢基-苯基」-^-翥-///-膽夠#/"2>6_//#,3_基」一伊,。^"以J!3-〃4-苦奢基畫2-肅-5-伊賓基-孝萄-伊奢基扁伊萄-5省H夠鄰，3-W膽銜2瑪0268將4-節氧基-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(83，12.4g，48mmo0與5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(4，7.3g,48mmol)、甲醇(500mL)和氫氧化鉀(22g,335mmo1)組合。在室溫攪拌反應過夜。用水稀釋溶液并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機部分并在減壓下蒸發，以得到所期望的化合物223a和223b，其不進行進一步純化而使用。,瀠2-劍吝3-^-節禽基-2-嚴-5-伊奢基-節萄-5-霧厲-凇夠并/^-W0269將(4-芐氧基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇223a和3-[(4-節氧基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶223b(48mmo1)與乙腈(1.4L)、三氟乙酸(21mL,288mmo1)和三乙基硅烷(31mL,192mmol)組合。在回流下，將產生的混合物攪拌兩小時。在減壓下去除溶劑。添加乙酸乙酯(6L)并用碳酸鉀飽和水溶液洗滌有機層。分離各層并用乙酸乙酯(2L)反萃取水層。經無水硫酸鈉干燥合并的有機部分并在減壓下蒸發，以得到所期望的化合物224，其不進行進一步純化而使用。,差fJ-^/備4-卩-氯-///-/^夠;#/2，"^_/^淀-3-基伊基」-5-嚴-2-伊禽基-鄉,0270將3-(4-芐氧基-2-氟-5-甲氧基-芐基)-5-氯-m-吡咯并[2,3-b]吡啶(224,48mmo1)溶解于四氫呋喃(300mL)中并添加20%碳載鈀(50%水，濕的，2.3g)。在乙酸(100mL)存在下，在50psi氫氣氛下攪拌混合物。將反應混合物通過C鹽過濾并蒸發至干燥，以得到所期望的化合物225。MS(ESI):[M+H+]+=307.1。#驟4-劍備2-2-/￥-^-氯-7//-/^夠;#/2，^>/膽淀-3-基伊基」-5-嚴-2-伊奪基-,賓基7-乙基-7//-孝_#銀辟廣尸-27卵)0271將4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯酚(225,0.200g,0.652mmol)溶解于四氫呋喃(5mL)中。添加三苯膦(0.190g,0.72mmol)和2-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇(226,0.110g，0.68mmo1)，然后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.140mL，0.72mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。將混合物置于水中并用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉干燥有機部分并濃縮。通過硅膠柱層析純化——用己烷中的乙酸乙酯梯度(20-100%)洗脫，以提供所期望的化合物的分離(P-2180,0.0189g,6%)。MS(ESI):[M+H+]+=451,0，[M-H+]-=449.1。實施例36:合成5-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡錠-3-基甲基)-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑P-2180272如方案60所示，從4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛227以2步合成5-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2184。,多f/-劍吝/^Y5-翥-7i7-苯齊餓,2-基伊奪基)-2-嚴-5-伊裒基-苯基7-〈5-伊基畫7//-/^夠#/2,3^/^蛇畫3-基>以J^5-富-2-0-嚴-2-伊奪基-4-/伊奪基-卩-伊基-7//-/^夠#/2,3-6_/膽蛇；基」-伊基7-苯裒募伊基>///-苯#餓絲P2^).'0273將5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(13)與甲醇和氫氧化鉀組合。攪拌混合物45分鐘后，添加4-(5-氯-111-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(227，根據實施例33步驟1，用5-氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑替換2-氯甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺217)并將反應在室溫攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。添加乙酸乙酯并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠層析純化——用己烷中的乙酸乙酯梯度(10-100%)洗脫，以提供所期望的化合物方案60228a(R=H)228b(R=OCH3)228a和228b混合物。2-劍備5-翥-2-/"5-肅-2-伊禽基-4-^-伊基-7仏膽夠#/2，^)/膽淀-3畫基伊基」-苯奪基伊基7-/7/-苯#銀絲(P-2/W"0274將[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯基H5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(228a)和5-氯-2-{5-氟-2-甲氧基-4-[甲氧基-(5-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(228b)溶解于乙腈。添加三乙基硅垸，然后添加三氟乙酸。在60。C攪拌反應一小時。在減壓下去除溶劑。添加乙酸乙酯并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌，然后經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱層析純化一一用二氯甲垸中的甲醇梯度(2-25%)洗脫，以提供所期望的化合物P-2184。MS(ESI):[M+lT]、451.0,[M-H+]-=449.1。實施例37:合成式XXX的苯并咪唑化合物HO'步1|1XXXXXXaXXXb7-粼吝式xm眾合激0275通常地，將式XXXa的苯二胺化合物(R是苯并咪唑的的任選取代基)和氯乙酸在4N鹽酸中回流1小時至數小時，然后冷卻并中和。用傳統方法(例如萃取、洗滌和過濾)分離提供混合物，所述混合物含有式XXXb化合物，如需要可通過硅膠層析對其進行分離。Bloom和Day，JOg.1939,14,17。實施例38:合成式XXX的化合物XXX3XXXc，/-縱踏z:艦細z磨0276通過在冷卻下將氯乙腈溶解在含有乙醇和起泡的氯化氫氣體的適當溶劑(例如醚、THF)中，制備2-氯-乙酰亞氨酸乙酯。在密閉系統中攪拌鹽酸溶液1至數小時并升溫至室溫。用傳統方法分離(例如萃取、蒸餾、洗滌和過濾)提供含有式XXXc化合物的混合物，如需要可通過硅膠層析對其進行分離。虔y備式M游眾合激0277通常地，在室溫下，在適當溶劑(例如乙醇)中，將式XXXa的苯二胺化合物(參見實施例37)和2-氯-乙酰亞氨酸乙酯XXXc一起攪拌1至數小時。用傳統方法(例如萃取、洗滌和過濾)分離提供混合物，所述混合物含有式X化合物，如需要可通過硅膠層析對其迸行分離。Komoyira等，M^/.2004,12,2099。實施例39:激酶活性分析0278對c-Kit或c-Fms活性的分析是本領域已知的，例如，如美國專利申請公開號US2007/0032519所述，其公開內容通過引用全部并入本文。使用類似的分析測定TrkA、TrkB和HGK的活性。0279另外的基于細胞的分析可與本發明化合物的Fms活性相關。例如，在化合物存在的情況下，由MCSF和RANKL刺激導致的破骨細胞前體細胞(可從Lonza購得)分化至成熟破骨細胞的能力可使用與在先報道方法類似的方法測定(Hudson等，JournalofUrology,1947,58:89-92)，其中上清液中酸性磷酸酶的量(即由成熟破骨細胞分泌的TRAP5b)與存在的成熟破骨細胞數目成正比。在另一例子中，在化合物存在的情況下，M-CSF-依賴的鼠巨噬細胞(BAC1.2F5)的增殖能力可通過如在先所述培養細胞(Morgan等，JournalofCellularPhysiology,1987，130:420-427)以及通過在細胞培養物中分析ATP水平以測定細胞存活率(Crouch等，JournalofImmunologicalMethods,1993，160:81-8)來測定。0280在美國專利申請公開號US2007/0032519所述的至少一種c-kit分析中、或使用相似分析，化合物P-2100、P-2101、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-211KP-2112、P-2114、P-2117、P-2120、P-2130、P-2137、P-2139、P-2140、P-2145、P-2146、P-2148、P-2149、P-2151、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2167、P-2172、P-2173、P-2174、P-2176、P-2178、P-2180、P-2184、P-2185表明小于10^iM的ICso，所述公開的內容通過引用全部并入本文。0281在美國專利申請公開號US2007/0032519所述的至少一種Fms分析中、或使用相似分析，化合物P-2099、P-2100、P-2101、P-2102、P-2103、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2122、P-2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P陽2130、P-213KP-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2143、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-215KP-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2170、P-217KP-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2184、P-2185、P-2186表明小于10的IC5()，所述公開的內容通過引用全部并入本文。0282類似地分析化合物以測定關于TrkA激酶活性抑制的ICso值，其中化合物P-2099、P-2100、P-2101、P-2103、P-2104、P-2106、P-2107、P陽2雨、P-2109、P-2110、P-211KP-2112、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2145、P-2146、P-2170、P-217KP-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2178、P-2179、P-2180、P-218KP-2182、P-2185和P-2186在該TrkA分析中具有小于10pM的ICso。類似地分析化合物以測定關于HGK激酶活性抑制的IC5。值，其中化合物P-2099、P-2勵、P-2101、P-2102、P誦2103、P隱2104、P-2105、P畫2106、P-2107、P-2109、P-2110、P隱2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2146、P-2149、P匪2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P隱2176、P-2178、P-2180、P-2181、P-2182、P-2184、P-2185和P-2186具有小于10jiM的IC50。實施例40:化合物聯合標準護理(Standard-of-Care)化療劑在四種人癌細胞系中的效力0283本發明的化合物例如式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物與標準化療劑如5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長春堿聯合，可以測定它們在殺死人腫瘤細胞方面的效力。人腫瘤細胞系例如A-375(惡性黑色素瘤)、SK-MEL-2(惡性黑色素瘤，皮膚轉移)、COLO205(結腸直腸腺癌，腹水轉移)或SW-620(結腸直腸腺癌，淋巴結轉移)可以用式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的一種或更多種化合物單獨治療，或者與一種以上提到的化療劑聯合治療。0284在37。C，在潮濕氣氛中(5%C02，95°/。空氣)中使腫瘤細胞生長為單層。使細胞在適當培養基中生長，例如含有2mML-谷氨酰胺和用10%胎牛血清(RefDE14-801E、Cambrex)補充的RPMI1640(RefBE12-702F，Cambrex,Verviers，Belgium)。對于實驗用途，通過用胰蛋白酶-依地酸(Ref02-007E，Cambrex)處理5分鐘將腫瘤細胞從培養瓶中分離出來，在不含鈣或鎂的Hanks培養基(RefBE10-543F、Cambrex)中稀釋。通過培養基添加來中和胰蛋白酶處理。在血球計中計數細胞并通過0.25%臺盼藍排除法測定它們的存活。0285用Mycotect測定試劑盒(Ref15672-017，Invitrogen，Cergy-Pontoise，France)依照制造商的操作指南檢查細胞系的支原體污染。對細胞系的培養上清液測定支原體試驗，并且與陰性和陽性對照進行比較。0286在用10。/。FBS補充的100pl無藥物培養基處理之前，腫瘤細胞(每個孔IO，OOO個)被放置在96-孔平底微量滴定板中(Ref055260，Nunc,Dutscher，Brumath，France)并在37。C溫育24小時。為了評定被使用的化合物對每種細胞系的IC5Q,腫瘤細胞在最終體積為200)nl的RPMI1640中溫育，RPMI1640用10%FBS補充并且含有式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物或5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長春堿中的一種。化合物在合適濃度范圍內進行試驗，例如式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物、5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪或吉非替尼為10—s到1(TSm，卡鉑、奧沙利鉑或替莫唑胺為10'9到10—4m，紫杉醇或SN-38為10'n到1(^M和長春堿濃度為10"5到10-10。將式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物溶解于DMSO中，并且用培養基稀釋到期望濃度。5-氟尿嘧啶(50mg/ml，DakotaPharm，LePlessisRobinson，France)、卡銷(10mg/ml，Aguettant，Lyon，France)禾口紫杉醇(6mg/ml，Bristol-MyersSquibbSpA，RueilMalmaison，France)用培養基稀釋到期望濃度。達卡巴嗪(Sigma,SaintQuentinFallavier，France)和長春堿(LillyFrances.A.，SaintCloud，France)溶解于0.9%NaCl中和用培養基稀釋到期望濃度。吉非替尼溶解于RPMI1640和DMSO的混合溶液中并用培養基稀釋到期望濃度(最終DMSO最大為0.1%v/v)。SN-38(LKTLaboratories,Inc.,St.Paul,Minnesota)溶解于DMSO中并用培養基稀釋到期望濃度(最終DMSO最大為0.1%v/v)。替莫唑胺(LKTLaboratories,Inc.,St.Paul,Minnesota)溶解于注射用水中并用培養基稀釋到期望濃度。在試驗化合物存在的情況下，細胞在5%C02下在37'C溫育96小時。在處理結束時，通過MTT測定估計細胞毒性活性。0287對于MTT測定，在細胞處理結束時，在每個孔中加入磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,RefBE17-517Q，Cambrex)中的0.22pm濾過的四唑試劑(MTT，RefM2128，Sigma)，其為20pl的5mg/ml溶液。培養板在37"C溫育2小時。除去生成的上清液，并且每個孔用200^1的DMSO溶解甲臘晶體。使用VICTOR3TM1420多標記計數器(Wallac，PerkinElmer，Courtaboeuf，France)測量每個孔在570nm的吸光度(OD)。0288每種化合物對每種細胞系的IC5o從每個樣品的OD測量中確定。細胞增殖的劑量響應抑制表示為IC=(暴露于藥物的細胞的OD/無藥物孔的OD)xl00。繪制每一濃度的多次測量均值對藥物濃度。使用XLFit3(IDBS，UnitedKingdom)繪制劑量響應曲線。使用XLFit3從半對數曲線計算IC5()(獲得細胞增殖50%抑制的藥物濃度)測定值。在每個細胞系中對每種化合物確定的IC5o值用于確定式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物的濃度和聯合使用的標準化療劑的濃度。0289根據ICso結果，用5個濃度的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物和5個濃度的5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長春堿之一聯合處理細胞。化合物和細胞根據上述確定的ICso進行處理并通過MTT測定進行分析。0290評定結果以確定所述聯合是協同的還是拮抗的。化合物相互作用通過多藥物作用分析來計算，并且依照Chou和Talalay(Adv.EnzymeRegul.1984、22:27-55)記載的方法通過中值平衡原則(medianequationprinciple)實施。0291聯合指數(CI)將通過Chou等的方程式(Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55;Encyclopaediaofhumanbiology,AcademicPress,1991，2:371-9;SynergismandAntagonisminChemotherapy,AcademicPress,1991,61-102)計算，所述方程式考慮了效力(Dm或ICso)和劑量-效果曲線的形狀(m值)。兩種化合物的CI的一般方程式如下給出a=(Z)),,(￡>)2,(Z)),(D)2—("A(AhOU(。A其中分母中的(Dx),禾卩(Dx)2是顯示xM抑制的化合物1和化合物2的單獨劑量(或者濃度)，而分子中的Di和D2是也抑制x%(異有效(iso-effective))的兩種化合物(1和2)的聯合劑量。CK1、=1和>1各自表明協同效應、相加效應和拮抗效應。0292從Chou等(J.Natl.CancerInst.1994,86:1517-24)的中值-作用方程(median-effectequation)可以計算出(Dx^和(D》:其中Dm是中值作用劑量，其從中值-作用圖X軸截距的反對數獲得，x=log(D)對y=log{/a/(l-/a)}，或Dm=10-(「截距,和m是中值-作用圖的斜率，并且乂是被處理影響的細胞的分數。每一CI將用CalcuSyn軟件(Biosoft，UK)從每一藥物比濃度(drugratioconcentration)下的平均被影響分數而計算。0293本發明所預期的某些方法的另外實例可以在下列申請中找到美國專利公開號2006/058339、申請序列號11/154,287;美國專利公開號2006/058340、申請序列號11/154,988;2005年5月17日提交的美國臨時申請第60/682,076號；2005年5月17日提交的美國臨時申請第60/682,058號；2005年5月17日提交的美國臨時申請第60/682,063號；2005年5月17日提交的美國臨時申請第60/682,051號；2005年5月17日提交的美國臨時申請第60/682,042號；2005年6月22日提交的美國臨時申請第60/692,750號；和2005年6月22日提交的美國臨時申請第60/692,960號；2005年10月28日提交的美國臨時申請第60/731,528號、2006年5月16日提交的美國專利申請第11/435,381號和2006年6月21日提交的美國專利申請第11/473,347號，其中每一篇在此引入其全部作為參考，包括所有的說明書、圖和表，并用于所有目的。0294本說明書中引用的所有專利和其它參考文獻表明本發明所屬領域的技術人員的技術水平，并且其以其整體并入本文作為參考，包括任意表和圖，其并入的程度如同每一參考文獻單獨地以其整體并入作為參考。0295本領域的技術人員應當很容易意識到本發明非常適合于獲得所提到的結果和優勢，以及其中所固有的結果和優勢。此處所述的方法、變化和組合物作為目前優選實施方案的代表，是示范性的，不意圖于作為對本發明范圍的限制。本領域的技術人員將會想到其中158的變化和其它應用，這包含在本發明的精神內，通過權利要求書的范圍限定。0296對于本領域的技術人員來說，容易顯而易見的是，在不背離本發明范圍和精神的情況下，可對此處公開的本發明做出各種替代和修改。0297本文中例證性適當描述的發明可以在缺少本文未具體公開的任一元素或許多元素、限定或許多限定的情況下被實施。因此，例如，在本文的各個情況下，術語"包括(comprising)"、"基本上由……組成(consistingestentiallyof)"禾卩"由......組成(consistingof)"中的任何一個可以用另外兩個術語的任一替換。因此，對于使用一種術語的本發明實施方式，本發明也包括其中這些術語中的一種被這些術語中的另一種替代的另一實施方式。在每一實施方式中，所述術語具有其己確定的含義。因此，例如，一種實施方式可以包括"包含"一系列步驟的方法，另一種實施方式會包括"基本上由相同步驟組成"的方法，和第三種實施方式會包括"由相同步驟組成"的方法。已使用的術語和表述是作為描述性術語而不是限定性術語使用的，并且無意在使用這些術語和表述時排除顯示和描述的特征或其部分的任何等同物，但是應該認識到，在要求保護的發明范圍內各種修改是可能的。因此，應該理解，盡管本發明己通過優選的實施方案和任選的特征被具體地公開，但本領域技術人員可以對本文公開的概念進行修改和變化，而這些修改和變化被認為包含在如所附權利要求所限定的本發明的范圍之內。0298此外，當本發明的特征和方面根據馬庫什組或其它選擇組進行描述時，本領域技術人員將會認識到，本發明因而也是根據該馬庫什組或其它組的單獨成員或亞組成員進行描述。0299同時，如果沒有相反指明，對實施方式給出各種數值時，通過采用兩個不同值作為范圍的端點，描述了其它實施方式。這樣的范圍也包含在所描述的發明的范圍內。0300因此，其它實施方式包含在本發明范圍內和所附權利要求書的范圍內。權利要求1.化合物，其具有式IIa的化學結構其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；Z12是N或CR52；Z16是N或CR56；L3選自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(O)NR48-、-S(O)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)O-、-CH(R49)S-、-NR48C(O)-和-NR48S(O)2-；R40和R41獨立地選自氫、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基和環烷基氨基；或R40和R41組合形成3-7元單環環烷基或5-7元單環雜環烷基，其中所述單環環烷基或單環雜環烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基和環烷基氨基；R61是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；R100選自氫、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R100或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個獨立取代基R101取代；在每次出現時，R101獨立地選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R101或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；R53和R55獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基鏈任選地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基或環烷基氨基取代，但條件是，在結合于低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R52和R56獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出現時，R57獨立地選自低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，但條件是，結合至-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基作為R57或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環烷基氨基；在每次出現時，R58獨立地選自低碳烷基、雜環烷基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基和環烷基氨基，但條件是，結合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中雜環烷基和雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出現時，R48獨立地是氫或低碳烷基；R49選自氫、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；以及t是0、1、2或3，但條件是，所述化合物不是id="icf0002"file="A2007800516100005C1.tif"wi="48"he="15"top="27"left="120"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2.權利要求l所述的化合物，其中A!是-CR^R"-或-C(0)-。3.權利要求2所述的化合物，其中L3是-NR"CH(R49)-、-SCH(R49)-或隱OCH(R49)-。4.權利要求3所述的化合物，其中R"和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基。5.權利要求4所述的化合物，其中R咖選自氫、-OH、-NH2、畫CN、-N02、陽C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為R，或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、畫CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及環烷基氨基。6.權利要求5所述的化合物，其中A,是-CH2-。7.權利要求6所述的化合物，其中L3是-OCH(R49)-。8.權利要求7所述的化合物，其中.-Zu是CR52;Z^CR56;R咖選自氫、匿CN、畫C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58;以及R朋選自-OH、-NH2、國CN、-N02、曙C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR"、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環垸基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58，tl-S(0)2R58。9.權利要求l所述的化合物，其中所述化合物選自2-[5-氯-4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-出-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基甲基)-2,5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[3，5-二氟-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[5-氯-2-甲氧基-4-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[5-氯4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基甲基)-3，5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-lH陽苯并咪唑、2-(2,5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑、2-(5-氯-2-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑、2-P-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基卜lH-苯并咪唑、6一氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-6-甲氧基-lH-苯并咪唑、2-[5-氯-2-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[5-氟-4-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[2-氯-5-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-(2-氯-5-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑、2-{4-[(5-氯-1&吡咯并[2，3-1]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基HH-苯并咪唑、[4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、2-[2，5-二氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈、(5,6-二氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺、3-[4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸、2-{2，5-二氟-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基甲基〗-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-乙基-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-氟-lH-苯并咪唑、2-{2-[4-(5-氯-出-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基HH-苯并咪唑、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑、5-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2,5-二氟-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈、2-[5—氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑，和其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。10.化合物，其具有式nia的化學結構其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中Ai是-O-、-CR4°R41-、《(0)-或扁順48-;Zm是N或CR54;Zu是N或CR55;Zj6是n或CR56;Cy選自芳基、雜芳基、環垸基以及雜環烷基；L3a選自腸NR48畫、-s-、-o-、-nr48ch(r49)-、-sch(r49)-、-och(r49)-、畫c(0)nr48-、-s(o)2nr48-、-ch(r49)nr48-、-ch(r49)o-、-ch(r49)s-、-nr48c(0)-以及-NR48S(0)2-；r^是Cw烷基或C3—5環烷基，其中Cw烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟和c3.5環垸基；r，選自氫、-oh、-nh2、-cn、-n02、-c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、鄰)r57、-s(0)2r"、-c(o)r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、-s(0)2nr48r57、鹵素、低碳烷基、環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-oh、-nh2、c(o)oh、-c(。)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為r1qq或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個獨立取代基r1q1取代；在每此出現時，r^獨立地選自-oh、-nh2、-cn、-n02、-c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、-s(o)r57、-s(0)2r57、-c(o)r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、-s(0)2nr48r57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-oh、-nh2、c(o)oh、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為r1q1或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-oh、-nh2、-cn、-n02、-c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or58、-sr58、-nr48r58、-nr48c(0)r58、-nr48s(0)2r58、-s(o)r58、-s(0)2r58、-c(o)r58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及環烷基氨基；R^和R"獨立地選自氫、卣素、低碳垸基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基鏈任選地用氟、-OH、-NH2、低碳垸氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-垸基氨基或環烷基氨基取代，但條件是，在結合至低碳垸氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R"選自氫、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基；在每次出現時，R"獨立地選自低碳垸基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基、環垸基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，但條件是，結合至-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57或-S(0)2NR"R57的O、S或N的垸基碳的任何取代是氟、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為R^或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自畫OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基以及環垸基氨基；在每次出現時，Rss獨立地選自低碳垸基、雜環烷基以及雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基以及環烷基氨基，但條件是，結合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-(:(0)>^481158或-5(0)2服481158的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中雜環烷基和雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基；在每次出現時，R"獨立地是氫或低碳烷基；R"選自氫、低碳烷基以及氟取代的低碳烷基；以及t是0、1、2或3，但條件是，所述化合物不是11.權利要求10所述的化合物，其中^是-cr"r"-或-c(0)-。12.權利要求11所述的化合物，其中l3a是-nr48ch(r49》、陽sch(r49)-或-och(r49)陽。13.權利要求12所述的化合物，其中r"和r"獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基。14.權利要求13所述的化合物，其中r!oo選自氫、-oh、-nh2、-cn、-n02、畫c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、-s(o)r57、-s(0)2r57、-c(o)r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、-s(0)2nr48r57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為r1qq或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or58、匿sr58、-nhr58、-nr48r58、-nr48c(。)r58、-nr48s(0)2r58、-s(0)2r58、-s(0)2nr48r58、-c(o)r58、-c(0)nr48r58、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及環烷基氨基。15.權利要求14所述的化合物，其中Ai是-C(O)-。16.權利要求15所述的化合物，其中L3a是-och(r49)-。17.權利要求16所述的化合物，其中Zm是CR5、Z!5是CR;ZJCR56;R100選自氫、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58;以及R101選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環垸基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58。18.權利要求10所述的化合物，其中所述化合物選自[3畫(4_氯_芐氧基)-2_(2_氟-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-環丙基甲氧基-苯基]-(111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2-氟-芐氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-三氟甲基-枇啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,4-二氯-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(4-咪唑-1-基-芐氧基)-苯基]-(1&吡咯并[2,3-15]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,4-二氟-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)畫甲酮、{2-乙氧基-3-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮、[3陽(l,5-二甲基-lH-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-((11)-1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2,4,6-三氟-芐氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(3-[l-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基)-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮、(5誦氯-lH-吡咯并[2，3畫b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2，4,6-三氟-芐氧基)-苯基]-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮、[3-(6-二乙氨基-P比啶-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-吡咯垸-l-基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，禾口其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。19.化合物，其具有式IIIc的化學結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中Ai是-O匿、-CR4°R41-、畫C(O)畫或畫NR'Z24是N或CR6448Z25是N或CR65Z26是N或CR66Cy選自芳基、雜芳基、環烷基以及雜環烷基；RSG是C,.3烷基或C3—5環垸基，其中d.3烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟和C3.5環烷基；11100選自氫、畫OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為R^或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個獨立取代基R1Q1取代；在每次出現時，R皿獨立地選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R"、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為R1Q1或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(O)R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及環垸基氨基；R64、R"和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基鏈任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-垸基氨基、二-烷基氨基以及環烷基氨基，但條件是，在結合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；在每次出現時，R"獨立地選自低碳垸基、環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，但條件是，結合至OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57或-S(OKNR"R"-的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，并且其中環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為R"或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、畫OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、陽C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基以及環烷基氨基；在每次出現時，R"獨立地選自低碳烷基、雜環垸基以及雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-垸基氨基以及環垸基氨基，但條件是，結合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58或-S(0)2NR481158的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中雜環垸基和雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基；在每次出現時，R"獨立地是氫或低碳垸基；R"選自氫、低碳烷基以及氟取代的低碳烷基；r是0、l或2;并且t是0、1、2或3，但條件是，所述化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>20.權利要求19所述的化合物，其中Ai是-CR"R"-或-C(0)-。21.權利要求20所述的化合物，其中R64、仗65和R"獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。22.權利要求21所述的化合物，其中R咖選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、畫C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基作為R1(K)或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及環垸基氨基。23.權利要求22所述的化合物，其中Z24是CR64;Z2jCR65;226是0166;R100選自氫、隱CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、環垸基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環垸基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58禾口-8(0)21158;以及R101選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58。24.權利要求19所述的化合物，其中所述化合物選自[3-(4陽氯-芐氧基)一2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3誦基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-環丙基甲氧基-苯基]-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-甲基-P比啶-2-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3畫基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2-氟-芐氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,4-二氯-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-^基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(4-咪唑-l-基-芐氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2，4-二氟-芐氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(2-乙氧基-3-[l-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基卜(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(l,5-二甲基-lH-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡錠-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(l-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-((11)-1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2,4，6-三氟-芐氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(3-[l-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基HlH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-芐氧基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(2，4,6-三氟-芐氧基)-苯基]-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-環丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯萄-甲酮、[3-(6-二乙氨基-卩比啶-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-吡咯垸-l-基-口比啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，和其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。25.化合物，其具有式IVb的化學結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體，其中Ai是-O-、-CR4QR41-、-(:(0)-或-^148-;Z32是N或CR72;Z34是N或CR74;Z35是N或CR75;Z36是N或CR76;R柳選自氫、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R"、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、環垸基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，并且其中環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基作為R，或作為低碳垸基的取代基時，其任選地用一個或更多個獨立取代基R1()1取代；R72、R74、R"和R"^獨立地選自氫、鹵素、低碳垸基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的垸基鏈任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基以及環烷基氨基，但條件是，在結合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R90是C2.4烷基、氟取代的C2.4烷基或-(CH2CH20)mR91;m是l、2或3;以及RW是d.3垸基或氟取代的d.3垸基，但條件是，所述化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>26.權利要求25所述的化合物，其中Ai是-CR"R"-或-C(0)-。27.權利要求26所述的化合物，其中R72、R74、R"和R^獨立地選自氫、囪素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基。28.權利要求27所述的化合物，其中R咖選自氫、隱OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環烷基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，并且其中環垸基、雜環垸基、芳基或雜芳基作為R1QQ或作為低碳烷基的取代基時，其任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及環垸基氨基。29.權利要求28所述的化合物，其中Z3jCR72;Z34是CR74;ZjCR75;Z36是CR76;以及R100選自氫、-CN、-C(O)OH、畫C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環垸基、雜環垸基、芳基以及雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和畫S(0)2R58。30.權利要求25所述的化合物，其中所述化合物選自3-[2-氯-6-氟-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶、[2-氯-6-氟-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2，6-二氯-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-甲酮、3-[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶、[2,6-二氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、5-氯-3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶、3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶、[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮，禾口其所有鹽、前體藥物、互變體和異構體。31.組合物，其包括藥學上可接受的載體；以及根據權利要求l-30任一項所述的化合物。32.治療患有c-fms、c-kit、HGK、TrkA和/或TrkB介導的疾病或病癥或處于c-fms、c-kit、HGK、TrkA和/或TrkB介導的疾病或病癥風險中的對象的方法，其包括向所述對象施用有效量的權利要求1-30任一項所述的化合物或權利要求31所述的組合物。33.根據權利要求32所述的方法，其中所述疾病或病癥選自肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道間質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經外胚層來源的肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤病相關的許旺細胞瘤、腎母細胞瘤、急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、肥大細胞增多癥、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、犬肥大細胞瘤、骨髓纖維化、癌癥轉移至骨或其它組織、肥大、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化癥、骨關節炎、炎性腸綜合征、移植排斥、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網狀組織細胞增多癥、動脈粥樣硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、高血糖、肥胖、脂肪分解、嗜伊紅細胞增多癥、骨質疏松、骨折的風險增加、佩吉特氏病、高鈣血癥、感染介導的骨溶解(例如骨髓炎)、假體周圍或磨損碎片介導的骨溶解、子宮內膜異位癥、腎小球腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病腎病、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、炎癥性疼痛、神經性疼痛、慢性疼痛和骨骼疼痛。34.試劑盒，其包括根據權利要求1-30任一項所述的化合物或根據權利要求31所述的組合物。35.根據權利要求34所述的試劑盒，其中所述化合物或組合物被批準用于選自下列的醫學適應癥肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道間質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經外胚層來源的肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤病相關的許旺細胞瘤、腎母細胞瘤、急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、肥大細胞增多癥、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、犬肥大細胞瘤、骨髓纖維化、癌癥轉移至骨或其它組織、肥大、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化癥、骨關節炎、炎性腸綜合征、移植排斥、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網狀組織細胞增多癥、動脈粥樣硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、高血糖、肥胖、脂肪分解、嗜伊紅細胞增多癥、骨質疏松、骨折的風險增加、佩吉特氏病、高鈣血癥、感染介導的骨溶解(例如骨髓炎)、假體周圍或磨損碎片介導的骨溶解、子宮內膜異位癥、腎小球腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病腎病、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、炎癥性疼痛、神經性疼痛、慢性疼痛和骨骼疼痛。全文摘要描述了對蛋白激酶有活性的根據式IIa、IIIa、IIIc和IVb的化合物，以及用這些化合物治療與蛋白激酶的異常活性相關的疾病和狀況的方法。文檔編號C07D471/04GK101641351SQ200780051610公開日2010年2月3日申請日期2007年12月20日優先權日2006年12月21日發明者C·張,G·吳,H·朱,J·張,K-P·希爾特,P·N·伊布拉伊姆,R·布里莫申請人:普萊希科公司