專利名稱：：7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸晶體及其制造方法
技術領域：
：本發明涉及一種穩定的高純度的7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體及其制造方法。技術背景7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸為合成頭孢菌素產品的重要中間體。其3-位是不同于現有市場產品7-氨基-頭孢烷酸(7-ACA)的乙酰氧基，而是去乙酰基，3-位為羥基，筒稱去乙酰7-氨基-頭孢烷酸(D-7-ACA),從結構上來看，D-7-ACA是7-ACA去乙酰基的產物。隨著一些新型頭孢菌素開發上市，D-7-ACA結構也因C-3位羥基的良好反應活性而在合成上具有優勢，其價值逐漸顯現出來。D-7-ACA可以用于合成頭孢呋辛、頭孢卡品酯、頭孢泊肟、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢唑蘭等頭孢菌素類化合物及一些頭孢菌素類中間體。該化合物制備可以是生物發酵和酶方法，如USP4,141，790,Feb.27，1979;"精細化工"，Vol.23,No.7，2006,但相關文獻報道所得產品純度較差，通常為95%左右，最高在97%左右，甚至不成規整晶型，穩定性也相對低。該化合物在合成頭孢呋辛、頭孢泊肟等過程中，也可由7-ACA開始用化學方法或酶法去乙酰基得到該化合物，但大多是在反應溶液體系中繼續下步反應，并不結晶純化出該化合物晶體，即使析出固體但純度不高。如USPA卯1icationPub1ication2004/0092735Al,May13,2004;JournalofBioscienceandBioengineering，1999，87(4):456-462。未見文獻報道有關該化合物純化和制備高純度及穩定結晶體的方法。
發明內容本發明的目的是提供一種7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體及其制造方法。這種晶體純度高、穩定性好，不易異構化或脫水等形成關環化合物，能在經濟條件下長時間貯存，便于運輸、市場銷售等，且制造這種穩定晶體的方法安全，成本4氐，反應過程簡單易控，不易形成開環、關環、脫羥基等副產物，同時光學異構體、雙鍵遷移異構體等有關物質極少或未產生。我們所制備的產品純度均在98.5%以上；迄今為止，穩定性在室溫下已放置半年以上未見質量有變化。本發明的技術方案是7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體按結構式表示的其晶體用銅靶X-ray粉末衍射圖，以20角、面間距d和相對強度1/1。表征如下2-thetad-value1/1。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>分子式C8H1QN204S;分子量230;白色結晶型粉末，微溶于水，HPLC;險測含量>98%，熾灼殘渣<1%,水分<1%。MS:m/z(ESI)229.0(M—);&畫R(300MHz，D20),S3.39(d,J=17.8Hz,1H),3'56(d，J=17.8Hz,1H),4.17(ABq,/=14Hz2H)，4.96(d,/=5Hz,1H)，5.10(d,J=5Hz，1H);IR\)KBrmaxcm—1:3376.6(OH)，3168.9，2925,5,2598.3(S-C),1783(fi-lactamC=0),1617.4,1535.0。本發明7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體的制造方法是將7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸粗品加堿溶清，活性碳脫色，在水溶液或水與水混溶的有機溶劑混合體系中，加入酸調PH值為3.5-4.5使產品在0-50。C的溫度下析晶。該晶體的制造方法也可以直接用制備7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸反應溶液經萃取除雜質，活性碳脫色后，加入酸調PH值為3.5-4.5,使產品在0-5(TC的溫度下析晶。該化合物為頭孢類母核，堿性過強會形成l3-內酰胺開環副產物。本發明在D-7-ACA加堿中和過程中，以溶解為目的，因此無須高pH和強低溫，可保證產物純化過程中的穩定性。在中和過程中應注意緩慢滴加堿，保持pH不致局部堿性過強，所述的pH《9,優選6.5-7.5;由于反應條件溫和，溶液^5威性不強，無須很低溫度，所述的溫度是-10-35。C，優選0-2(TC。酸化析晶時緩慢滴酸，注意保持pH不致局部酸性過強，所述的pH>3，優選3.5-4.5。酸化析晶過程中不加或加入晶種，緩慢攪拌養晶，控制操作過程中溶液保持在介穩狀態，得到粒度分布均勻，雜質吸附少的晶體。所述的溫度是0-5(TC，優選10-40°C。其中所述的堿可以是無機堿包括碳酸氬鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、氨水、三乙胺、異辛酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀等，有機堿包括取代胺類如二乙胺、三乙胺、苯胺等；羥烷基取代胺類如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等；含氮雜環類如吡啶、吡咯、DBU、DBN等。其中所述的酸為硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸等無機酸及有機酸如醋酸、異辛酸、曱酸、丙酸、丙二酸、苯酚、間曱酚等。其中所述的溶劑是酮類如丙酮、2-丁酮或4-曱基-2-戊酮；醇類溶劑如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙二醇、甘油等；其它溶劑如乙腈、二氧六環、DMF、THF、DMSO等可與水互溶的溶劑等。本發明得到的7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體純度高，穩定性好，在室溫下放置半年以上(仍在考察)經檢驗尚未發現質量變化，能在經濟條件下長時間貯存，便于運輸、儲存等。本發明的這種晶體制造方法簡單易控，不易形成開環、關環等副產物，同時光學異構體、雙鍵遷移異構體等有關物質極少或未產生。圖1為7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體的X-ray粉末衍射圖。下面的實施例進一步詳細描述了本發明，但它們決不意味著限制本發明的范圍。具體實施例實施例一水和甲醇混合液在(TC以下加入7-ACA,緩慢加入1NNaOH,調pH至7-9,溶液溶清，維持反應10-20小時完畢后，緩慢加入6NHC1調pH為4~4.5析晶。攪拌養晶lh后抽濾，水洗兩次，丙酮漿洗，然后在4(TC下干燥可得4且品o將10克上述粗品和200毫升水才殳入反應瓶，冰水浴降溫至小于5°C，滴加10。/。NaOH溶液至溶清，pH=9,加入2克活性炭，攪拌脫色30分鐘，過濾，攪拌濾液，25匸緩慢滴加3N鹽酸使料液pH為3.5，過濾，用水洗兩次，丙酮漿洗，于35。C真空干燥，得本發明產品8.16克。HPLC檢測含量〉98%，熾灼殘渣<1%,水分<1%。用銅耙射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中的26、d-面間距和相對強度1/1。具有如下數值<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>MS:m/z(ESI)229率-);'HNMR(300MHz,D20)，53.39(d，《/=17.8Hz，1H),3.56(d,/=17.8Hz,1H),4.17(ABq,/=14Hz2H),4.96(d,/=5Hz，1H),5.10(d,J=5Hz,IH);IRDKBrmaxcm一1:3376.6(OH),3168.9,2925.5,2598.3(S-C),1783(13-lactamC=0)，1617.4,1535.0。實施例二將上述方法所得粗品10克、100毫升曱醇和100毫升水才殳入反應瓶，降溫-10。C，滴加氨水至溶清，pH=7.5,加入2克活炭，攪拌脫色30分鐘，濾碳，然后攪拌濾液，(TC緩慢滴加3N鹽酸使料液pH為4.0，析晶，過濾，用水洗兩次，于35。C真空干燥，得產品7.38克。X-射線粉末衍射數據同實施例一。實施例三將上述方法所得粗品10克、50毫升乙腈和100毫升水投入反應瓶，通氮氣保護，滴加12%乙二胺溶液至溶清，加入2克活性炭，攪拌脫色30分鐘，過濾，攪拌濾液，1(TC緩慢滴加稀硫酸使料液pH-4.5,過濾，用水洗兩次，于4(TC真空千燥，得產品8.IO克。X-射線粉末衍射數據同實施例一。實施例四按文獻USP4,141,790,Feb.27，1979用生物酶法制得粗品為原料，將10克D-7-ACA粗品和200毫升溶液(水/THF2:1)投入反應瓶，冰水浴降溫，滴加碳酸氬鈉飽和溶液至溶清，pH為6.5，加入2克活性炭，攪拌脫色30分鐘，過濾，攪拌濾液，40。C緩慢滴加3N鹽酸使料液pH。4.0，過濾，用水洗兩次，丙酮漿洗，于35。C真空干燥，得產品7.80克。X-射線粉末衍射數據同實施例一。實施例五將化學法或酶法制得的D-7-ACA反應溶液(濃度5g/100mL)200毫升，用碳酸鉀調pH為7.0,加二氯甲烷萃取，水相加入適量活性炭，攪拌脫色l小時，過濾，水水浴降溫，攪拌濾液下緩慢滴加稀磷酸使料液p^4.0，過濾，用水洗兩次，丙酮漿洗，于35。C真空干燥，得產品8.98克。X-射線粉末衍射數據同實施例一。本發明所述的7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸晶體，該化合物結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>權利要求1.7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸晶體，該化合物結構式如下其特征是，用銅靶X-ray粉末衍射圖，以2θ角、面間距d和相對強度I/I0表征如下<tablesid="tabl0001"num="0001"><table><tgroupcols="3"><colspeccolname="c001"colwidth="32%"/><colspeccolname="c002"colwidth="32%"/><colspeccolname="c003"colwidth="37%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">2-theta</entry><entrymorerows="1">d-value</entry><entrymorerows="1">I/I0</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">6.64</entry><entrymorerows="1">13.30±0.2</entry><entrymorerows="1">83</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">13.32</entry><entrymorerows="1">6.64±0.2</entry><entrymorerows="1">100</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">21.26</entry><entrymorerows="1">4.18±0.2</entry><entrymorerows="1">57</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">23.28</entry><entrymorerows="1">3.82±0.2</entry><entrymorerows="1">37</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">30.74</entry><entrymorerows="1">2.91±0.2</entry><entrymorerows="1">42</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>2、根據權利要求1所述的7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體的制造方法，其特征是1)將7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸加堿溶清，控制pH《9，反應溫度是-10-35°C，2)將步驟1反應溶液加酸，控制pH》3，反應溫度為0-50。C,使產品在水溶液或水與水混溶的有機溶劑混合體系中析晶。3、根據權利要求2所述的7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體的制造方法，其特征是:控制步驟1反應PH為6.5-7.5,反應溫度為0-20°C。4、根據權利要求2所述的7-氨基-3-羥基曱基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體的制造方法，其特征是:控制步驟2反應PH為3.5-4.5,反應溫度為10-40°C。5、根據權利要求2所述的7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體的制造方法，其特征是在步驟l加堿反應后，加入活性炭脫色。6、根據權利要求2所述的7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體的制造方法，其特征是所述的堿是無機堿、有機堿，其中所述的酸為無機酸或有機酸；其中所述的溶劑是水和酮類、醇類、乙腈、二氧六環、DMF、THF、DMS0等可與水互溶的溶劑等。全文摘要本發明涉及7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸晶體及其制造方法，它公開了該化合物晶體銅靶X-ray粉末衍射圖，以2θ角、面間距d和相對強度I/I₀的表征各數據，以及制造方法是1)將該化合物加堿溶清，控制pH≤9，反應溫度是-10-35℃，2)將上述反應溶液加酸，控制pH≥3，反應溫度為0-50℃，使產品在水溶液或水與水混溶的有機溶劑混合體系中析晶，本發明所制得的晶體純度高達98.5％以上、穩定性好，不易異構化或脫水形成關環化合物，能在經濟條件下長期貯存，便于運輸、市場銷售等，且制造這種晶體的方法安全，成本低，反應過程簡單易控，不易形成開環、關環、脫羥基等副產物，同時光學異構體、雙鍵遷移構體等有關物質及少或未產生。文檔編號C07D501/18GK101270125SQ200710027208公開日2008年9月24日申請日期2007年3月19日優先權日2007年3月19日發明者沛于,梅白,矛陳申請人:廣州白云山制藥股份有限公司