專利名稱：噻唑啉酮和噁唑啉酮類化合物及其作為ptp1b抑制劑的應用的制作方法
背景技術：
1.發明領域 本發明涉及一種新型取代的雜環化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及所述化合物的制備方法和包含它們的藥學上可接受的組合物及其在治療疾病中的應用。
可利用所述化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制來治療糖尿病和肥胖。
2.相關領域的描述 II型糖尿病(T2DM)也稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，全球糖尿病患者約有15億且這個數字每年還在不斷增長。類似地，肥胖的發生與患病也在以驚人的速率增長。肥胖還與心臟病、糖尿病、中風、高血壓和一些癌癥有關。肥胖發病率的增加是導致糖尿病增長的主要原因。II型糖尿病和肥胖過去主要在成人中發生，與久坐式生活方式有關，但是現在也已成為兒童醫療問題(SinhaR.等，NEJM 346；802-10；2002 & Rocchini AP.，NEJM 346；854-55；2002)。人群中II型糖尿病和肥胖發生率的增加促使我們尋找新的治療方案。
肥胖與II型糖尿病的關系存在種族因素，與胰島素抵抗性有關。II型糖尿病和肥胖的特征在于激素、胰島素和來普汀(leptin)耐受性，可能是因為減弱或減小了來自受體的信號傳導(Kishor M.Wasan & Norbert A.Looije；J PharmPharmaceut Sci(www.cspscanada.org)8(2)259-271，2005) 遇到進行性胰島素抵抗時為了維持胰島素體內穩態，胰腺分泌越來越多的胰島素。然而，當β-細胞不再能夠分泌足夠量的胰島素時，發生高血糖癥和II型糖尿病。胰島素抵抗在諸如葡萄糖耐量降低、II型糖尿病、肥胖和高脂血癥等異常狀態中起重要作用。已發現胰島素信號傳導缺陷是胰島素抵抗的根本原因，因而研究者特別感興趣能改善胰島素受體信號傳導的治療方案。
目前存在的II型糖尿病療法包括阿卡波糖、磺脲、雙胍、噻唑啉二酮和胰島素療法。這些療法解決了II型糖尿病中存在的各種代謝缺陷。不幸的是，這些療法都沒能解決多重缺陷。這些療法還具有其自身缺陷。磺脲存在低血糖和體重增加的風險，而阿卡波糖存在胃腸道副作用。雙胍也可引起胃腸道副作用和乳酸性酸中毒，并且因為報道其僅在有限人群中有效。研究較多的噻唑啉二酮類(TZDs)具有體重增加、水腫、惡心、反應速率差并且僅在有限人群中有效等缺陷。最終使用的胰島素療法則存在給藥途徑、低血糖癥和體重增加等方面的問題。因此，目前存在的糖尿病治療都不能解決胰島素信號傳導的問題。
因此，需要能夠改善胰島素信號傳導、同時解決常見的低血糖癥和體重增加等副作用的II型糖尿病口服療法。
由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)關鍵蛋白介導的可逆的酪氨酸磷酸化是調節細胞代謝和有絲分裂信號轉導中涉及的主要過程之一(Moller等，2000)。胰島素受體(IR)是一典型例子。與胰島素結合后，產生的構象變化導致IR在確定的酪氨酸殘基上自磷酸化，從而啟動活化級聯反應(Hubbard，1997)。PTP通過使PTK，包括IR和其它下游信號傳導蛋白上的酪氨酸殘基脫去磷酸來下調信號轉導途徑。因此，提出選擇性抑制關鍵PTP作為維持或者甚至是啟動信號傳導途徑活化的方式，因此，這些試劑可用于治療信號傳導提高或延長的疾病(Taylor and HiIl5 2004)。
在為獲取胰島素增敏劑的各種候選靶物質中，特別感興趣的是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，因為它在調節胰島素信號傳導級聯反應的活性過程中起著關鍵作用。已鑒定了一些PTPs，包括PTP1B、PTPα、白細胞抗原相關(LAR)和T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)。尤其感興趣的是PTP1B，因為它是胰島素受體活性的關鍵調節蛋白，作用于胰島素受體并下調信號傳導成分如IRS1。
認為PTP1B是體外胰島素信號傳導途徑的負調節蛋白。實驗證據也表明，該蛋白的裸鼠(mice null)中葡萄糖耐量、胰島素敏感以及飲食導致的肥胖耐受性增加(Klaman等，2000). 進行敲除研究來理解PTP1B在整個胰島素信號傳導和葡萄糖代謝生理學過程中的重要性(Klaman等，2000，Elchebly等，1999)。PTP1B敲除小鼠具有抗糖尿病治療所希望的許多特征。重要的是，敲除小鼠生長正常。這些動物的血糖和胰島素水平較低，因而胰島素敏感性顯著提高。而且，肌肉和肝中胰島素刺激的胰島素受體的酪氨酸磷酸化水平和IRS-I升高/延長。這與PPARγ類胰島素增敏劑激動劑的主要靶組織不同，它的靶組織是脂肪組織。這些動物的血漿甘油三酯水平也降低。但是，最顯著地，敲除動物還能在接受高脂飲食時抵抗體重增加。它們的體脂較低。胰島素是一種同化激素，給予胰島素通常與體重增加而不是體重減輕有關。許多近來的研究認為，PTP1B與JAK2的去磷酸化有關，是重要的來普汀受體第二信使。因此，抵抗體重增加可能是因為提高的來普汀作用(Cheng等，2002)。
通過用PTP1B反義構建物治療遺傳性糖尿病小鼠來研究PTP1B抑制作用。腹膜內給予db/db和ob/ob小鼠高度選擇性的第二代PTP1B ASO，每周一次，持續4周，導致血糖水平顯著降低至接近正常值。重要的是，未觀察到低血糖癥。ob/ob小鼠中，血糖降低伴隨著高胰島素血癥的緩解。這些結果結合處理的糖尿病小鼠在葡萄糖和胰島素耐量試驗中性能的改善提示，ASO起胰島素增敏劑的作用。此外，與PTP1B敲除小鼠中是試驗相同，用PTP1B ASO處理的脂肪飲食正常小鼠中可見體重增加的明顯下降(Gum等，2003；Rondinone等，2002；Zinker等，2002)。
因此，從PTP1B敲除和PTP1B抑制研究的科學數據清楚表明，PTP1B抑制通過提高胰島素信號傳導來改善胰島素敏感性。它們適用于控制或治療I型或II型糖尿病，適用于提高葡萄糖耐量和降低胰島素抵抗。這些抑制劑通過改善萊普汀信號傳導和功能還適用于治療飲食導致的肥胖， 而且，有證據表明，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B適用于治療諸如自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質疏松癥以及各種形式的癌癥等疾病(J.Natl.Cancer Inst.86372-378(1994)；MoI.Cell.Biol.146674-6682(1994)；The EMBOL，121937-1946(1993)；J.Biol.Chem.26930659-30667(1994)；和BiochemicalPharmacology 54703-711(1997))。
因為在T2DM、肥胖、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質疏松癥和各種形式的癌癥等疾病狀態下，上調蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B所起的重要作用，特異性抑制該酶的試劑可提供所需的治療效果而沒有抑制效果磷酸酶產生的不良副作用。
因此，仍然需要PTP1B抑制劑的新型化合物。發現，本發明化合物絕對能夠抑制酶PTP1B，因而具有治療PTP1B酶介導的疾病的價值。
WO2004047760和WO2005082901描述了某些噻唑啉化合物及其制備方法，是適用于治療與hYAk3蛋白失衡或不當有關的疾病的hYAk3抑制劑。
WO2006002829、WO2006040050和WO2006040052描述了某些噻唑啉化合物，它們用作抗增殖藥物的CDK1抑制劑。
WO2006047269描述了某些噻唑酮(thiazolone)作為雌激素受體調節劑，大致是1，4-二取代的苯環，其中一個取代基至少為芳烷基或雜芳烷基。
發明概述 本發明提供了通式(I)的取代的雜環化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，可利用它對蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制作用來治療PTP1B介導的疾病，尤其是糖尿病和肥胖。

式中，A和C獨立地選自芳基、雜芳基或雜環基； B選自
L選自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)； Y選自
p是1、2或3； R1、R2和R3獨立地選自 -i)氫；ii)-CH2-COOR4；iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n選自0、1或2，X選自S、NH或O；iv)-S-烷基；v)-OR4；vi)OCH2-環烷基，其中環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；vii)-CH2-CONH2；viii)-CN；ix)鹵素；x)烷基；xi)-SO2芳基；xii)-CF3；xiii)-CO2R4；xiv)-CO烷基；xv)-NH2；xvi)-NO2；xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4；xviii)四唑基；xix)三唑基；xx)吡咯基；xxi)苯并咪唑基；xxii)吡唑基；xxiii)鄰氨羰苯甲酰；xxiv)苯基，任選地被一個或多個選自氰基、氨基、羧基、鹵素、硝基、烷基、羥基、-O-烷基的基團取代；xxv)聯苯基；xxvi)-OCH2-CO2R4；xxvii)吡啶基；xxviii)噻吩基；xxix)二甲基氨基；xxx)-CH2-OH；xxxi)-CF2H；xxxii)-SO2NHR4；xxxiii)NHCO烷基；xxxiv)-OCF3；

其中，x如上所述； R4選自氫或烷基； R5選自 i)-COOR4，其中R4如上所述， ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基團取代；
vi)-CONHOH； vii)-SO2NHCO烷基； viii)-SO2NH烷基； ix)-CONHSO2烷基； x)OH； xi)-NHCO烷基； xii)-SO2NHR4； R6選自 i)氫， ii)-OR4， iii)烷基， iv)鹵素， v)雜環基， vi)-S烷基， vii)-S-芳基， viii)-COOR4， ix)芐基， x)雜芳基； R7選自 i)烷基， ii)氫， iii)鹵素； 或R6和R7一起形成選自環戊烷、環己烷、環丁烷的環烷烴環； R8和R9獨立地選自 i)氫， ii)鹵素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4 vi)-COOR4 vii)-CO烷基； R10選自 i)烷基； ii)芳基； R11選自 i)氫， ii)烷基， iii)芳基； 前提是i)若R5是-C(O)C(O)OH，則Y是(i)，p為0 ii)若A是苯基，則4位上取代基不是-X(CH2-)n-芳基， 本發明的其它方面提供了所述化合物的制備方法。
根據本發明的另一方面，提供了包含通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及如下所述藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑的藥物組合物。
本發明的另一方面，提供抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，如下所述。
本發明的又一方面，提供了在需要治療的哺乳動物(例如人)中產生PTP1B抑制作用的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，如下所述。
根據本發明的又一方面，提供了在需要治療的哺乳動物(例如人)中防止或治療PTP1B酶介導的疾病，尤其是糖尿病和肥胖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，如下所述。
根據本發明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在預防或治療哺乳動物(例如人)中的應用，尤其是治療糖尿病和肥胖中的應用，如下所述。
根據本發明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造適用于在哺乳動物(例如人)中產生PTP1B抑制作用的藥物中的應用，如下所述。
根據本發明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽制造適用于在哺乳動物(例如人)中預防或治療疾病，尤其糖尿病和肥胖的藥物中的應用。
附圖簡要說明

圖1在高脂飲食的肥胖C57BL/6雄性小鼠中，化合物編號28對禁食或非禁食血糖的影響。
值是均值±SEM， 值計算作為與基線血糖值相比的血糖變化百分比。
·＝與運載體相比的P＜0.05 圖2在高脂飲食的肥胖C57BL/6雄性小鼠中，胰島素耐量試驗后用化合物變化28處理4天對AUC血糖的影響。
值是均值±SEM， a＝P＜0.05。
發明詳述 在本發明的一個實施方式中，提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及包含它們的藥學上可接受的組合物，
式中， A選自

B選自
L選自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)-； C選自 i)苯基，ii)萘基，iii)吲哚基，iv)噻唑基，v)苯并咪唑基； Y選自
p是1、2或3； R1選自 -i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n選自0、1或2，X選自S、NH或O，iv)-S-烷基，v)-OR4，vi)OCH2-環烷基，其中，環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，vii)-CH2-CONH2，viii)-CN，ix)鹵素，x)烷基，xi)-SO2芳基，xii)-CF3，xiii)-CO2R4，xiv)-CO烷基，xv)-NH2，xvi)-NO2，xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4，xviii)四唑基，xix)三唑基，xx)吡咯基，xxi)苯并咪唑基，xxii)吡唑基，xxiii)鄰氨羰苯甲酰，xxiv)苯基，任選地被一個或多個選自氰基、氨基、羧基、鹵素、硝基、烷基、羥基、-O-烷基的基團取代，xxv)聯苯基，xxvi)-OCH2-CO2R4，xxvii)吡啶基，xxviii)噻吩基，xxix)二甲基氨基，xxx)-CH2-OH，xxxi)-CF2H，xxxii)-SO2NHR4，xxxiii)NHCO烷基，xxxiv)-OCF3，

其中，x如上所述； R2和R3獨立地選自 i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-S-烷基，iv)-OR4，v)-CH2-CONH2，vi)-CN，vii)鹵素，viii)烷基，ix)-CF3，x)-COOR4，xi)芳基，xii)-CO烷基，xiii)-NH2，xiv)-NO2，xv)-CF2H，xvi)噻吩基，xvii)NHCO烷基，xviii)-OCF3； R4選自氫或烷基； R5選自 i)-COOR4，其中R4如上所述， ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4，CF3和CONHR4的基團取代，
vi)-CONHOH vii)-SO2NHCO烷基 viii)-SO2NH烷基 ix)-CONHSO2烷基 x)OH xi)-NHCO烷基 xii)-SO2NHR4； R6選自 i)氫， ii)-OR4， iii)烷基， iv)鹵素， v)雜環基， vi)-S烷基， vii)-S-芳基， viii)-COOR4， ix)芐基， x)雜芳基； R7選自 i)烷基， ii)氫， iii)鹵素； 或者R6和R7一起形成選自環戊烷、環己烷、環丁烷的環烷烴環； R8和R9獨立地選自 i)氫， ii)鹵素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4 vi)-COOR4， vii)-CO烷基； R10選自i)烷基，ii)芳基； R11選自i)氫，ii)烷基，iii)芳基； 前提是i)如果R5是-C(O)C(O)OH，則Y是(i)，p為0 ii)如果A是苯基并在4位上被R1取代，則R1不是-X(CH2-)n-芳基。
在本發明另一個優選的實施方式中，A選自
B選自
C選自
L、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述。
在本發明又一個優選的實施方式中，A選自
B選自
L是-NH-； C是
Y是
p是1； R1、R2、R3和R4如上所述； R5選自 i)-COOR4，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基團取代； R6和R7獨立地選自氫或鹵素； R8和R9獨立地選自 i)氫， ii)鹵素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4， vi)COOR4， vii)-CO烷基； 上述通式(I)中尤其感興趣的具體化合物類別包括化合物或其藥學上可接受的鹽 [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號1) {4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號2) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號3) {4-[5-(4-甲基硫烷基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號4) [4-(5-苯亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號5) {4-[5-(4-甲氧基-萘-1-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號6) {4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號7) {4-[5-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號8) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號9) {4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號10) {4-[5-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號11) [4-(4-氧代-5-喹啉-2-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號12) {4-[5-(1-苯并呋喃-2-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號13) {3-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號14) {4-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號15) [3-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號16) {4-[5-(2’-氰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號17) {4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號18) (4-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號19) (4-{5-[2-丁基-5-氯代-3-(2’-氰基-聯苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號20) {3-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號21) (4-{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號22) {3-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號23) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基] -膦酸二乙酯(化合物編號24) 4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺(化合物編號25) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號26) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號27) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號28) (4-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號29) (3-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號30) {4-[5-(3，4-二氯代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號31) {4-[5-(3-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號32) 5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號33) [4-(N’-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-肼基)-苯基]-乙酸(化合物編號34) 2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(化合物編號35) (4-{5-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號36) {4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號37) {4-[5-(2-丁基-5-氯代-3H-咪唑-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號38) (4-{5-[4-(2-氟代-4-硝基-苯氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號39) (4-{4-氧代-5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號40) 5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號41) 3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號42) 3-{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號43) {3-[2-(4-甲基氨磺酰基甲基-苯氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號44) {4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號45) 3-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號46) {5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號47) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號48) 3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號49) (4-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號50) {4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號51) N-甲基-C-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物編號52) 2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號53) 2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號54) 2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-琥珀酸(化合物編號55) {4-[5-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號56) (4-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號57) 3-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號58) {4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號59) (4-{5-[1-(4-溴代-苯基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號60) (4-{4-氧代-5-[1-(3-吡咯-1-基-苯基)-亞乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號61) {4-[4-氧代-5-(1-苯基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號62) C-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號63) C-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-乙基-甲烷磺酰胺(化合物編號64) C-{4-[5-(2’-氰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號65) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸(化合物編號66) 2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基]-丙二酸(化合物編號67) [4-(5-聯苯基-4-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-乙酸(化合物編號68) N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號69) 5-萘-2-基亞甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號70) {4-[4-氧代-5-(4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號71) {4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號72) {4-[5-(6-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號73) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號74) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸鈉(化合物編號75) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉(orpholin)-4-基-乙酸鈉(化合物編號76) 2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號77) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號78) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號79) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號80) {4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號81) {5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號82) {4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號83) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號84) (4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號85) {4-[5-(9，9a-二氫-4aH-芴-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號86) {4-[4-氧代-5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號87) {4-[5-(3-苯并咪唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號88) 3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號89) (4-{4-氧代-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號90) {4-[4-氧代-5-(3-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號91) {4-[4-氧代-5-(3-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號92) 5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號93) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號94) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號95) 3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號96) [5-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-吲哚-1-基]-乙酸鈉(化合物編號97) 5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號98) {5-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號99) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號100) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號101) N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-苯基-環己-1，5-二烯基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號102) N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號103) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號104) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氯代-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號105) 4-氯代-N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號106) 4-氯代-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號107) N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號108) [4-(4-氧代-5-1，1’；4’，1”)三聯苯基-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號109) {4-[5-(6-溴代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號110) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號111) 4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號112) (4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號113) C-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號114) {4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號115) {4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號116) {4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號117) N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號118) {4-[5-(2-苯甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號119) (4-{5-[2-(2’-氰基-聯苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號120) [4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號121) {4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號122) {4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號123) {4-[4-氧代-5-(1-苯基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號124) N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號125) N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號126) N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號127) [2-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸鈉(化合物編號128) {4-[4-氧代-5-(3-苯乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號129) [2-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(化合物編號130) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號131) {4-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號132) {2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號133) {2-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號134) {4-[5-(3-環戊基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號135) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙酸鈉(化合物編號136) {4-[5-(4-氟代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號137) {4-[4-氧代-5-(3-苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號138) {4-[5-(1-異丙基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號139) {4-[5-(3，5-二苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號140) {4-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號141) (4-{4-氧代-5-[3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號142) 4-[5-(6-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號143) {4-[5-(3，5-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號144) {4-[4-氧代-5-(2-苯基-噻唑-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號145) {4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號146) {4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號147) {4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號148) {4-[5-(4-苯甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號149) {4-[5-(1-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號150) {4-[5-(1-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號151) {4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號152) [4-(5-[2，2’]并噻吩基-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號153) 3-{4-[5-(1-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號154) 2-{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號155) {5-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號156) (4-{5-[5-溴代-2-(2’-氰基-聯苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號157) N-(2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號158) {5-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號159) {4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號160) 4-{4-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-苯基}-1-甲基-吡啶鎓；氯化鈉鹽(化合物編號161) (4-{5-[3-(4-硝基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號162) {4-[5-(6-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號163) {4-[5-(3，7-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號164) {4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號165) {4-[5-(3，5-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號166) (4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號167) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號168) (4-{4-氧代-5-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號169) {4-[5-(1H-吲哚-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號170) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(化合物編號171) 3-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號172) 4-甲基-N-[2-(4-{4-氧代-5-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號173) {4-[5-(4’-甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號174) {4-[5-(6-異丙基-4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號175) N-(2-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號176) 3-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號177) {4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號178) {4-[5-(3-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號179) (4-{5-[3-(2-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號180) (4-{5-[3-(3-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號181) (4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號182) 3-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號183) 3-(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號184) {4-[5-(6-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號185) [4-(5-聯苯基-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號186) N-(2-{4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號187) {4-[5-(3，7-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號188) {4-[5-(4’-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號189) {4-[5-(4-嗎啉-4-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號190) 4’-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯苯基-4-羧酸(化合物編號191) {4-[4-氧代-5-(5-苯基-噻吩-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號192) [4-(5-苯并[b]噻吩-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號193) {4-[5-(3’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號194) {4-[5-(4’-乙氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號195) {4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號196) (4-{5-[3-(2-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號197) {4-[5-(4’-羥基甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號198) {4-[5-(4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號199) 5-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-羧甲基-苯甲酸(化合物編號200) {4-[5-(4’-羧甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號201) [4-(1-羧甲基-5-萘-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號202) {4-[5-(3，8-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號203) 4-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酸鈉(化合物編號204) 3-{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號205) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-乙酸鈉(化合物編號206) {4-[5-(2’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號207) {4-[5-(4’-二氟甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號208) {4-[5-(3’，5’-二氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號209) {4-[4-氧代-5-(4’-氨磺酰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號210) {4-[5-(3-甲基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號211) N-(2-{4-[5-(4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺二鈉鹽(化合物編號212) [3-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧代]-乙酸(化合物編號213) N-(2-{4-[5-(4’-乙氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號214) N-(2-{4-[5-(4’-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號215) {4-[5-(3-氟代-4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號216) {4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號217) 氟代-{2-氟代-4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號218) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-4-三氟甲基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號219) {4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號220) {4-[5-(2’，4’-二氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號221) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號222) 噻吩-2-磺酸{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-酰胺，鈉鹽(化合物編號223) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氟代-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號224) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-甲烷磺酰胺，鈉鹽(化合物編號225) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號226) {4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號227) {4-[5-(3-氟代-4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號228) {4-[5-(3’-氟代-4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號229) {4-[5-(4’-乙酰基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號230) {4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號231) {4-[5-(4’-環己基甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號232) {4-[5-(3’-氟代-4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸，二鈉鹽(化合物編號233) {4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號234) 4-甲基-N-(2-{4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號235) {2-氟代-4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號236)] {4-[4-氧代-5-(4-吡啶-4-基-苯亞甲基)-4，5，-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號237) {4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號238) N-(2-{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號239) {4-[5-(6-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號240) 2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(化合物編號241) {4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號242) {4-[5-(4’-氰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號243) {4-[5-(1-聯苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號244) N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號245) {4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號246) {4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號247) 2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-氟代-苯基)-丙烯酸乙酯(化合物編號248) N-(2-{4-[5-(1-聯苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號249) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-羥基亞氨基-乙酸乙酯(化合物編號250) N-(2-{4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號251) (4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號252) {4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號253) N-(2-{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號254) {4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號255) [4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號256) 1-{4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-環戊烷羧酸鈉鹽(化合物編號257) N-(2-{4-[5-(6-羥基-5-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號258) 4-甲基-N-(2-{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號259) {4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號260) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，2’，4’，5’-四氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號261) {4-[4-氧代-5-(4’-苯氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號262) {4-[5-(4’-環丙基甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號263) {4-[5-(2-苯甲氧基-3，5-二碘代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號264) {4-[5-(2，4’-二甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號265) 3-{4-[5-(6-乙氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號266) 溴代-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號267) {4-[5-(4’-芐基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-溴代-乙酸(化合物編號268) {4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號269) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號270) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-芐基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號271) {4-[5-(4’-氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物編號272) 甲氧基-{4-[5-(4’-硝基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號273) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯基硫烷基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物編號274) N-[2-(4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號275) [4’-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-聯苯基-4-基]-乙酸丁酯(化合物編號276) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯氧基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物編號277) 4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號278) N-(2-{4-[5-(4’-乙酰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號279) 噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物編號280) 溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號281) 2-{4-[5-(4’-氨基-3-氟代-3’-甲氧基羰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號282) {2-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號283) 2-(4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號284) 2-{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號285) 2-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基}-苯基)丙酸(化合物編號286) 6-(4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號287) 2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號288) 2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號289) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號290) 3-甲氧基-2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙烯酸(化合物編號291) 溴代-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號292) 2-{2-氟代-4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號293) 2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號294) 4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-乙基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號295) 4-氨基-4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號296) 4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號297) 4-氨基-4’-{2-[4-(羧基-吡咯-1-基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號298) N-(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號299) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號300) N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號301) {4-[5-(4’-乙酰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸′(化合物編號302) [4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-(1-羥基-乙基)-苯基]-乙酸(化合物編號303) 2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號304) N-(2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-3-氟代-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號305) 6-(4’-{2-[4-(1-羧基-丙基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號306) 2-{4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號307) {2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-羥基-乙酸(化合物編號308) 2-(4-{5-[4’-(5-羧基-苯基硫烷基)-3-氟代-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號309) (4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-溴代-乙酸(化合物編號310) 4-(3-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號311) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號312) 2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號313) 乙基硫烷基-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號314) 2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號315) 2-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號316) 6-(4’-{2-[4-(羧基-苯基硫烷基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號317) N-(2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-丙基-苯磺酰胺(化合物編號318) N-(2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號319) N-(2-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-乙基-苯磺酰胺(化合物編號320) N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號321) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號322) 2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號323) 2-(4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-丁酸(化合物編號324) N-[2-(4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號325) 4-(3-{2-[4-(羧基-羥基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號326) 4-[3-(2-{4-[2-(4-氟代-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-氧基甲基]-苯甲酸乙酯(化合物編號327) 3-氟代-N-[2-(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號328) [6-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧]-乙酸叔丁酯(化合物編號329) N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物編號330) 溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號331) 2-{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號332) N-(2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物編號333) 2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號334) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號335) 4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號336) 2-{4-[5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號337) 2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號338) 溴代-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸，(化合物編號339) 2-{4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號340) 溴代-{4-[5-(3，4-二丙氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號341) 2-{4-[5-(3，5-二溴代-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號342) 溴代-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號343) 4-乙基-N-(2-{4-[5-(2-氟代-5-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號344) {4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號345) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號346) 噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3，4-二苯氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物編號347) 2-{4-[5-(4’-芐基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號348) 2-(2-氟代-4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丁酸(化合物編號349) {4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(化合物編號350) 4’-[2-(4-羧甲基-3-氟代-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯苯基-4-羧酸丁酯(化合物編號351) {4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號352) 定義 在整篇說明書中，以下術語具有指定的含義。
術語“PTP1B”表示蛋白酪氨酸磷酸酶1B。PTP1B在這里是指其野生型或天然形式的酶，或者也可以指任何分離或純化形式。而且，術語PTP1B包括全長形式或截短形式的酶。
本發明內容中使用的術語“一”、“一個”或“這個”及類似形式(尤其是在所附權利要求書中)應解釋為包括單數和復數，除非此處另有說明或者顯然與上下文相矛盾。
在所附權利要求書和本發明的說明書中，除非上下文需要或者表達語言或必要含意的原因，術語“包括”或其變化形式“包含”或“含有”用作內含性含意，即用于表明存在所述的特征，但也不排除在本發明的各種實施方式中存在或增加其它特征。
本文所用術語“化合物”是指本文所述通式涵蓋的任何化合物。本文所述化合物可含有一個或多個雙鍵，因而可能存在立體異構體，例如雙鍵異構體(即幾何異構體)。因此，本文所述化學結構涵蓋了所示化合物所有可能的立體異構體，包括立體異構純化形式(例如，幾何異構純)和立體異構混合物。化合物也可以多種互變異構形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所示化學結構涵蓋了所示混合物所有可能的互變異構形式。化合物也可具有一個或多個不對稱中心或平面。含有不對稱取代原子的本發明化合物可以旋光活性或外消旋形式分離。眾所周知如何制備光學活性形式，例如通過拆分外消旋形式(外消旋化合物)，通過不對稱合成，或者通過從光學活性起始物質合成。外消旋化合物的分離可通過常規方法完成，例如在拆分劑的存在下結晶，或例如采用手性HPLC柱的色譜法。化合物可以非溶劑合物和溶劑合物形式存在，包括水合形式。化合物一般可水合或溶劑化。某些化合物可以多種結晶或無定形形式存在。通常，所有物理形式在本文所考慮的應用中是等效的，包括在本發明的范圍呢。可能的話，本文所述化合物也可以酯的形式存在，例如羧基酯等。而且應理解，在顯示部分化合物結構時，短橫(“-”)表示所述結構部分與分子其余部分的連接點。
本文所用術語“烷基(alkyl)”是指含有1-8個碳原子的單價飽和直鏈(即線性)或環狀或支鏈基團，可以是未取代的或被任選取代的，并可含有1或2個雙鍵或三鍵。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環己基、環戊基等。本發明烷基基團可被0、1、2、3或4個獨立地選自氰基、鹵素、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基的基團所取代。
本文所用術語“芳基”是指未取代或取代的芳族基團，例如6-15元單環或雙環或三環含碳環系統。具有與芳香環稠合的不飽和或部分飽和環的芳基基團可通過該基團的飽和或不飽和部分連接。芳基代表性的例子包括但不限于苯基、聯苯基、萘基、二氫萘基、茚滿基等。本發明芳基可被0、1、2、3或4個獨立地選自氰基、鹵素、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、O烷基、CO2烷基的基團取代。
本文所用術語“雜芳基”是指環上具有至少一個雜原子和至少一個碳原子的芳族基團，例如5-10元單環或雙環環系統。說明書和權利要求書中所用術語“雜原子”包括氧、硫和氮。雜芳基可以在任何環的任何可用氮或碳原子上連接。單環雜芳基的例子包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻嗪基等。雙環雜芳基的例子包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋哺并吡啶基等。
術語“雜環基”是指穩定的、完全飽和或不飽和非芳族環狀基團，例如3-10元單環或雙環系統，在具有至少一個碳原子的環上具有至少一個雜原子。含雜原子的雜環基的每個環上可具有1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫原子的雜原子。雜環基可在環上任意雜原子或碳原子上連接，形成穩定結構。單環雜環基的例子包括氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、六氫吡嗪、六氫噠嗪、六氫嘧啶、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、異噻唑烷基等。雙環雜環基的例子包括四氫異喹啉基、苯并吡喃基、吲嗪基、色酮基、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并硫代吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、二氫苯并硫代吡喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基等。術語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴和碘。
本文所述的所有取代基(R1，R2，..........)可以通過雜原子或碳原子連接主體結構，形成穩定的化合物。
如上文及本申請所述，“氮”和“硫”包括氮和硫的任何氧化形式，以及任何堿性氮的季銨化形式。
本發明化合物中存在不對稱中心。根據手性碳原子周圍取代基的構型用符號“R”或“S”表示這些不對稱中心。應理解，本發明涵蓋了所有立體化學異構形式，包括非對映體、對映體和差向異構形式、右旋體和左旋體以及它們的混合物。化合物的各種立體異構體可以通過以下方法制備從含有手性中心的市售起始物質合成制備，或者通過制備對映體產物的混合物然后進行分離，例如轉化為非對映體的混合物然后分離或重結晶，色譜技術，在手性色譜柱上直接分離異對映體，或者本領域已知的任何其它合適的方法。具體的立體化學起始化合物是市售或通過本領域已知技術制備和拆分的。此外，本發明化合物可以幾何異構體的形式存在。本發明包括所有順式、反式、順、反、E和Z異構體以及它們合適的混合物。此外，化合物可以互變異構體的形式存在；本發明提供所有互變異構體。此外，本發明化合物可以非溶劑化以及與藥學上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式存在。通常認為，本發明中溶劑化形式等價于非溶劑化形式。
術語“前藥”是指體內活性增強的化合物。本發明化合物也可以前藥形式存在，如《藥物和前藥代謝過程中的水解化學、生物化學與酶學》(Hydrolysisin Drug and Prodrug MetabolismChemistry，Biochemistry，andEnzymology)(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所述。本文所述化合物的前藥是在生理學條件下容易發生化學反應形成本發明化合物的化合物的結構修飾形式。此外，前藥可在活體環境中通過化學或生物化學方法轉化為本發明化合物。例如，如果置于含有合適的酶或化學試劑的經皮貼片儲庫中，前藥可緩慢轉化為化合物。在某些情況下，前藥常常是有用的，因為它們比本發明化合物或母體藥物更容易給藥。例如，前藥可以通過口服給藥被生物利用，而母體化合物不行。前藥在藥物組合物中的溶解度也比母體藥物要高。許多前藥衍生物是本領域已知的，例如依賴于前藥的水解斷裂或氧化活化的前藥衍生物。前藥的非限制性例子可以是以酯形式(“前藥”)給予后經水解代謝形成羧酸(活性個體)的化合物。其它例子包括化合物的肽基衍生物。
本發明化合物可以藥學上可接受的鹽形式存在。本發明包括鹽形式的上述化合物，尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括與有機和無機酸形成的鹽。這些酸加成鹽通常是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽可用于所述化合物的制備與純化。也可形成堿加成鹽，也是藥學上可接受的。對于鹽的制備與選擇方面的更全面討論參見《藥物鹽性質、選擇與用途》(Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use)(Stahl，P.Heinrch.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。
本文所用術語“藥學上可接受的鹽”或“治療上可接受的鹽”表示本文定義的本發明化合物的水溶性或油溶性、或水可分散或油可分散且治療上可接受的鹽或兩性離子形式。這種鹽可在該化合物的最終分離和純化期間制備，或者獨立地通過游離堿形式的合適化合物與合適的酸反應來制備。代表性的酸加成鹽的包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、1-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、1，3，5-三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。并且，本發明化合物中的堿性基團可用以下基團季銨化甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；芐基和苯乙基的溴化物。可用于形成治療上可接受的加成鹽的酸的例子包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；有機酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。鹽也可通過該化合物與堿金屬或堿土金屬離子配位來形成。因此，本發明把本發明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽等考慮在內。
堿加成鹽可在該化合物的最終分離和純化期間，通過羧基與合適的堿(例如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨水或有機伯、仲、或叔胺反應來制備。治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無毒性季銨陽離子如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基苯乙胺、1-二羥苯甲胺(Ephenamine)、和N，N’-二芐基乙二胺。適用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
在一個實施方式中，“治療”任意疾病或病癥是指緩解疾病或病癥(即，阻止或降低疾病或其至少一種臨床癥狀的發展)。在另一個實施方式中，“治療”是指改善至少一種患者可能難以辨別的身體參數。在又一個實施方式中，“治療”是指在物理方面(例如穩定可辨癥狀)，生理學方面(例如，穩定身體參數)或兩方面上抑制疾病或病癥。在又一個實施方式中，“治療”是指延遲疾病或病癥的發生。如本文所用，通過給予特定化合物或藥物組合物來緩解具體病癥的癥狀是指歸功于組合物或與給予組合物有關的永久性或暫時性、持久或短暫的任意減輕。
“治療有效量”是指對需要的對象給藥后，在治療對象中產生治療效果(例如治療、控制、緩解、防止、延遲疾病、病癥或其狀況或癥狀的發生、或降低其發生的可能)的化合物用量。治療效果可以是客觀(即可通過某些測試或標記物測定)或主觀(即對象給出指示或感覺效果)。“治療有效量”將隨化合物、給藥模式、疾病及其嚴重性以及待治療對象的年齡、體重等因素而變化。
藥物組合物 根據另一個實施方式，本發明提供了包含通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及如本文所述藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑的藥物組合物。
雖然可單獨或聯合、直接而不是通過制劑方式給予藥學有效量的通式(I)的化合物，但通常的作法是給予包含藥學上可接受的賦形劑與活性成分的藥物劑型形式的化合物。通式(I)的化合物可以在含常規無毒性藥學上可接受的載體、輔助試劑和運載體的劑量單位制劑中經口服、胃腸外、或通過吸入給予。尤其優選的是片劑、膠囊、酏劑、糖漿、錠劑、含錠等形式的口服。本文所用術語胃腸外包括皮下注射、真皮內、血管內(例如靜脈內)、肌內、脊柱鞘內注射等注射或輸注方式。此外，還提供了包含通式(I)的化合物與藥學上可接受的載體的藥物制劑。一種或多種通式(I)的化合物可與一種或多種無毒性藥學上可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔助試劑共存，需要時也可包含其它活性成分。含通式(I)的化合物的藥物組合物可以是合適的口服劑型，例如片劑、含錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。
口服應用的組合物可根據本領域已知的任何藥物組合物制備方法來制備，這些組合物可包含一種或多種選自下組的試劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學上優雅且可口的制劑。片劑含有活性成分以及適用于片劑制備的無毒性藥學上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑或崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣，或者通過已知技術包衣以在胃腸道中的延遲崩解和吸收，從而在較長的時間段內提供持續作用。例如，可采用時間延遲物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制劑也可以是硬明膠膠囊，其中，活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或是軟明膠膠囊，其中，活性成分于水或油介質(例如花生油、液狀石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑包含活性成分以及適用于制備水性混懸劑的賦形劑。這些賦形劑可以是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，例如天然來源的磷脂(例如卵磷脂)、或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(如十七乙氧基十六醇)、或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的部分酯的縮合產物(如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑，例如苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯或對羥基苯甲酸酯；一種或多種著色劑；一種或多種芳香劑(flavoring agent)；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性混懸劑可以通過將活性成分混懸在植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液狀石蠟)中來配制。油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。甜味劑如上所述。可加入芳香劑以形成可口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
適用于加水形成水性混懸劑的可分散的粉末或顆粒提供了活性成分以及分散劑或潤濕劑、助懸劑、一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑及助懸劑的例子如上所述。也可存在其它賦形劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發明藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或玉米油)，或者礦物油(例如液狀石蠟)或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然來源的樹膠(例如阿拉伯膠或西黃蓍膠)，天然來源的磷脂(例如大豆磷脂、卵磷脂)，脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生的酯或部分酯(例如去水山梨糖醇單甘油酯)，所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯單甘油酯。這些乳劑還可包含甜味劑和芳香劑。
可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來配制糖漿劑和酏劑。這些制劑還可包含粘滑劑、防腐劑和矯味劑和著色劑。藥物組合物可以無菌注射用水性或油脂性混懸劑的形式。所述混懸劑可采用上述合適的分散劑或潤濕劑及助懸劑根據本領域已知的方法進行配制。該無菌注射用制劑也可以是在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(例如1，3-丁二醇)中配制的無菌注射用溶液或混懸劑。采用的可接受的運載體或溶劑包括水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油也是常用的溶劑或混懸介質。為此目的，可采用任何溫和的非揮發性油，包括合成的單甘油酯和雙甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制備注射劑。
通式(I)的化合物還可以栓劑的形式給予，例如用于直腸給藥。這些組合物可通過以下方式制備將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下固態、但在直腸溫度下液態，因而在直腸中熔化以釋放藥物。這些物質是可可豆脂和聚乙二醇。
通式(I)的化合物可以在無菌介質中胃腸外給予。根據所用運載體和使用濃度，藥物可混懸或溶解在運載體中。有益地，輔助試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可溶解在運載體中。
通過制劑形式、給藥方式、使用目的以及待治療患者的年齡、體重和癥狀來決定合適的劑量，劑量不是恒定的。
在本發明的另一個實施方式中，提供了本發明化合物的制備方法。代表性的本發明化合物的合成方法在下面的非限制性方案中提及。起始物質可以商業購得，或者通過本領域普通技術人員公知文獻方法來制備。應理解，具體合成方法的選擇取決于最終化合物所需的取代基的性質。合成步驟的順序可以改變，可使用條件和制備過程的已知變量來制備這些化合物。
因此，本發明通式(I)的化合物可通過以下方案制備。
在本發明的一個實施方式中，通式(I)的化合物通過方案1制備。
方案1
其中，X＝O或S，Alk＝烷基 Y，R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9如上所述。
如方案1所示，在堿，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、哌啶、乙酸鈉、乙酸銨等的存在下，通式(II)的合適的醛或酮與通式(III)的化合物反應，形成通式(IV)的化合物。可用堿如洪尼格堿(Hunig’base)或三乙胺和烷基鹵化物，優選甲基碘來處理通式(IV)的化合物。回流條件下，在諸如叔丁醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的溶劑中，用合適的通式(VI-a)、(VI-b)或(VI-c)的胺和堿如叔丁醇鈉、三乙胺或洪尼格堿進一步處理通式(V)的化合物，分別得到通式(Ia-c)的化合物。而且，通式(IV)的化合物的環外雙鍵可還原形成通式(IVa)化合物的單鍵，然后經烷基化形成通式(Va)的化合物。回流條件下，在諸如叔丁醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的溶劑中，用合適的通式(VI-a)、(VI-b)或(VI-c)的胺和堿如叔丁醇鈉、三乙胺或洪尼格堿進一步處理通式(Va)的化合物，分別得到通式(Id-f)的化合物。用于使化合物(V)和(Va)轉化為通式(Ia-f)的化合物的堿選自堿金屬醇鹽，例如醇鈉或醇鉀；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；三乙胺；洪尼格堿等。在一個可選的實施方式中，化合物(V)和(Va)到(Ia-f)的轉化也可通過微波輻射來實現。具有除上述之外其它L的其它通式I的化合物也可通過通式(V)或(Va)的化合物與合適的通式(VI)的化合物反應來制備。
上述方案中使用的通式(III)的化合物(其中X＝S，即羅丹寧)可以商業購得或根據《有機合成》總章III(Organic Synthesis.，Collective Volume.III)，第763頁所述的方法合成。
上述方案中使用的通式(III)的化合物(其中，X＝O)可根據Ushenlco，N.K.和Gorizdra，T.E.，Ukrain.Khim.zhur.，16，545(1950)所述方法合成。
方案1中使用的醛(II)和胺(VI)可商業購得或通過還原取代酯后氧化相應的醇來合成。
在下面的實施例中詳細描述了本發明，這些實施例僅僅是示例性的，因而不應解釋為限制本發明的范圍。
制備實施例 實施例1 (4-{4-氧代-5-[1-苯基-甲亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(1) (化合物編號1) 步驟A5-[1-苯基-甲亞基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(IV)的制備 回流溫度下，將苯甲醛(II)(1克，9毫摩爾)、羅丹寧(1.2克，9毫摩爾)(III)和乙酸鈉(2.2克，27毫摩爾)在乙酸(10毫升)中混合液加熱5-6小時。然后，使反應混合液冷卻至室溫，倒入水(20毫升)中，過濾所得固體，用冷甲醇(5毫升)洗滌并干燥，得到1.47克固態的標題化合物(IV)。
步驟B2-甲基-5-[1-苯基-甲亞基]-噻唑-4-酮(V)的制備 將1.4克(6.3毫摩爾)來自步驟A的產物(IV)溶解在乙醇(10毫升)中，5-10℃下攪拌。在該溶液中加入洪尼格堿(2.2毫升，12毫摩爾)，然后加入碘甲烷(0.5毫升，7.5毫摩爾)，反應混合液在室溫下攪拌4-5小時。真空濃縮反應混合液，殘留物中加入水(20毫升)，過濾所得固體并用乙醚(10毫升)洗滌，得到1.26克固態的標題化合物(V)。
步驟C(4-{4-氧代-5-[1-苯基-甲亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(1)的制備 回流下，將1.2克(5.1毫摩爾)來自步驟B的產物(V)、對-氨基苯基乙酸乙酯(0.9克，5.1毫摩爾)和叔丁醇鉀(1.2克，10毫摩爾)在叔丁醇(10毫升)中加熱6-7小時。真空濃縮反應混合液，將殘留物懸浮在水(20毫升)中，所得固體置于甲醇(10毫升)中，0-5℃加入1N NaOH溶液(4.8毫升，4.8毫摩爾)。將反應混合液在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮。在殘留物中加入水(3毫升)并用乙醚(5毫升)洗滌。最后，用2N HCl酸化水層，得到0.41克固態水解產物(1)。
或者，根據以下方法，步驟C可在微波條件下下進行。
在微波合成器(CEM Discover

)中，將來自步驟B的產物(V)(1.2克，5.1毫摩爾)、對氨基苯基乙酸乙酯(0.9克，5.1毫摩爾)、叔丁醇鉀(1.2克，10毫摩爾)在叔丁醇(10毫升)中100瓦下加熱30分鐘。反應混合液真空濃縮，將殘留物懸浮在水(10毫升)中，根據上述方法水解所得固體，得到0.28克固態的標題化合物(1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.58(2H，s)，7.00-7.02(1H，d)，7.28-7.33(2H，t)，7.41-7.55(4H，m)，7.62-7.64(1H，d)，7.72(1H，s)，7.95(1H，s)，11.70(1H，s)，12.17-12.50(1H，bs).MS，m/z337(M-1)-. 實施例2 [4-(5-芐基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸 步驟D5-芐基-2-硫代-噻唑烷-4-酮(IVa)的制備 在1.77克(5.9毫摩爾)實施例124(步驟A)的產物加入到6毫升THF和25毫升水的混合液中，然后加入1N NaOH(3毫升)并冷卻至10℃。將二甲基乙二肟(232毫克)、氯化亞鈷·6H2O(12毫克)溶解在二甲基甲酰胺(5毫升)中，制備1毫升催化劑，并將其加入反應混合物中。將反應混合液攪拌15分鐘，加入硼氫化鈉(300毫克)和1N NaOH(1毫升)的水(3.5毫升)稀釋液。將反應混合液攪拌4小時，然后加入丙酮(2.6毫升)來淬滅任何剩余的硼氫化鈉。攪拌半小時后，反應混合液中加入水并用乙酸酸化。過濾所得固體并溶解在乙酸乙酯(20毫升)中。相繼用水(10毫升)和鹽水(10毫升)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到1克固態的標題化合物。
然后根據實施例(1)中步驟B和步驟C所述，使IVa轉化為產物(實施例2)。
采用上述方案以及實施例1或實施例2所述的方法制備化合物。下表(表1)顯示了一些本發明化合物的表征數據。
表1















抑制PTP1B酶的方法 在本發明的另一個實施方式中，提供了一種用有效量的一種或多種通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽抑制PTP1B酶的方法。
本發明化合物能夠抑制PTP1B酶，因而在由PTP1B酶介導的疾病的治療中是有用的。
本申請化合物的抑制活性采用下面的PTP1B酶抑制試驗來顯示。
原則 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一種胞內酶，通過脫去細胞蛋白磷酸化酪氨酸殘基上的磷酸根基團起作用。已鑒定PTP1B是胰島素作用的負調節蛋白，因而存在治療學意義。使用酶抑制試驗，測定了試驗化合物抑制PTP1B活性的能力。
分別采用兩種PTP1B底物進行試驗，即對硝基苯基磷酸酯(pNpp)和磷酸化表皮生長因子受體肽(EGFR)。
在pNpp試驗中，PTP1B作用導致對硝基苯酚釋放，對硝基苯酚為黃色，可在410nm處測定。在EGFR的試驗中，PTP1B的作用導致游離磷酸根基團釋放，用包含鉬酸銨和孔雀綠的試劑俘獲磷酸根以產生有色復合物，其吸收度可在620nm處測定。
材料 二甲亞砜(DMSO)(Sigma) 二硫蘇糖醇(DTT)(Gibco) 乙二胺四乙酸(EDTA)(Gibco) Igepal

CA-630(Sigma) 1M N-(2-羥基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)；4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)(Hyclone) 對硝基苯基磷酸酯(pNpp)(SRL) 重組人蛋白-酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)(氨基酸1-322Biomol，USA) 儲備液 1M HEPES(4℃下儲存) 10X EDTA 20mM在100mM HEPES中(-20℃下儲存試樣) 10X DTT 20mM在100rnM HEPES(-20℃下儲存試樣) 10％Igepal

CA-630在100mM HEPES中(4℃下儲存試樣) 每天制備新鮮溶液 100mM HEPES 1％Igepal

CA-630 1X試驗緩沖液50mM HEPES(pH 7.4) 1mM EDTA 1mM DTT 0.05％Igepal

CA-630 酶稀釋液 對于10X儲備液，將重組人PTP1B以1∶150的比例稀釋在1X試驗緩沖液中 底物制劑 將10X pNpp(50mM)儲備液配制在1X試驗緩沖液中 化合物制劑 將100X儲備液配制在100％DMSO中，用1X試驗緩沖液以1∶10的比例稀釋成10X儲備液在10％DMSO中 過程 采用重組人PTP1B進行PTP1B抑制試驗。25℃下，將PTP1B(0.016μg/孔)在含或不含抑制劑的包含50mM HEPES、1mM DTT、1mM EDTA和0.05％Igepal

CA-630的緩沖液中(10X儲備液，DMSO最終濃度為1％)孵育30分鐘。然后加入對硝基苯基磷酸酯(pNpp)底物(5mM)。反應混合液的最終體積為50μL，試驗在一半區域的96孔培養板中進行。25℃下繼續孵育30分鐘。在Spectramaxplus紫外分光光度儀(Molecular Devices，USA)上，410nm處測定pNpp轉化為對硝基苯酚(pNp)。
％抑制表示為
本發明代表性化合物的結果如下。
根據上述方法進行體外試驗，結果如表2所示。
表2(體外結果)

評分說明+++＝＞50％抑制；++＝20-50％抑制；+＝10-20％抑制 根據另一個實施方式，本發明提供了預防或治療PTP1B酶表達過度或表達改變導致的疾病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
根據另一個實施方式，本發明提供了治療或延遲糖尿病的發生或進程的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，本發明提供了治療葡萄糖耐量低下和胰島素抵抗的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，本發明提供了治療肥胖的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的又一個實施方式提供了治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質疏松癥、癌癥、惡性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的又一個實施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于預防或治療哺乳動物中PTP1B過度表達或表達改變介導的疾病的藥物中的應用。
本發明的又一個實施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療或延遲糖尿病的發生或進程的藥物中的應用。
本發明的又一個實施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療葡萄糖耐量低下和胰島素抵抗的藥物中的應用。
本發明的又一個實施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療肥胖的藥物中的應用。
本發明的另一個實施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質疏松癥、癌癥、惡性病癥的藥物中的應用。
在本發明的又一個實施方式中，除了治療PTP1B介導的疾病，通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽還適用于開發和標準化用于評價作為新型治療劑的PTP1B抑制劑的作用的體內外試驗系統。
在又一個實施方式中，本發明提供了如上所述適用于治療PTP1B介導的疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的通式(I)的活性化合物以及一種或多種其它藥學活性化合物，例如抗糖尿病化合物、抗肥胖化合物和改善患者脂質分布的化合物。
因此，本發明預防或治療方法還包括與本發明PTP1B抑制劑聯合給予所述患者有效量的其它抗糖尿病化合物，以治療、控制或防止糖尿病。
類似地，本發明預或治療方法還包括與本發明PTP1B抑制劑聯合給予所述患者有效量的其它抗肥胖化合物，以控制、控制或防止肥胖。
類似地，本發明預或治療方法還包括與本發明PTP1B抑制劑聯合給予所述患者有效量的降低膽固醇的化合物以改善脂質分布。這有利于治療或預防常常與II型糖尿病有關的動脈粥樣硬化和其它代謝疾病。
可與通式(I)的化合物混合、與PTP1B抑制劑聯合給予的其它藥學活性化合物的例子包括以下治療劑，例如但不限于抗糖尿病藥，包括胰島素增敏劑，例如PPARγ激動劑；雙胍；胰島素或胰島素模擬物；磺酰脲；α-葡糖苷酶抑制劑；PPARα/γ雙重激動劑；葡糖激酶活化劑；糖原磷酸化酶抑制劑；AGE斷裂劑；AGE抑制劑；氯茴苯酸類；SGLT2抑制劑等，降低膽固醇的試劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑；多價螯合劑；煙醇，煙酸或其鹽；貝特類(fibrates)；膽固醇吸收抑制劑，例如β-谷甾醇；乙酰CoA；膽固醇酰基轉移酶抑制劑；等等，抗肥胖劑，包括食欲抑制劑；神經肽Y5抑制劑；來普汀，一種肽激素β3腎上腺素能受體激動劑；大麻素受體激動劑；PPARγ拮抗劑和部分激動劑；膽汁酸運載體抑制劑；等等。
除本文所述通式(I)的化合物外還可使用其它活性化合物，這兩種化合物可以在單一組合物中并行給予，或者通過不同的給藥方案給予。
在飲食誘導的肥胖小鼠中，通式(I)的化合物對禁食葡萄糖、非禁食葡萄糖和胰島素耐量試驗的影響 目的 在高脂飲食的C57BL/6雄性小鼠中，評價通式(I)的化合物(200毫克/公斤，i.p.)對禁食和非禁食血糖和胰島素耐量試驗的影響。
動物和飲食 對飼養的C57BL/6雄性小鼠中(約8周齡)給予高脂飲食。這些動物的飼料購自Research Diet，USA。
材料 Human actrapid

，Accu-Check Sensor

血糖測定儀和血糖檢測條。
方法 剪尾取血，采用Accu-Check Sensor血糖測定儀評價非禁食和禁食4小時后的血糖(第0天)。然后將動物隨機分成兩組，通式(I)的化合物(化合物編號28)處理組(200mg/kg，i.p.持續4天)和運載體對照組(10mg/kg，i.p.持續4天)，非禁食和禁食4小時血糖平均匹配。給藥后第2天，測定4小時禁食血糖水平。類似地，第4天，給藥后1小時，測定非禁食血糖值，然后對動物進行胰島素耐量試驗。給予胰島素后15、30、60和120分鐘收集血液，測定葡萄糖。
分析 從其對應的基線血糖值(第0天)計算禁食和非禁食血糖變化百分比。在胰島素耐量試驗中，將期間不同時間點的葡萄糖值與時間作圖，并計算血糖AUC。
結果 禁食和非禁食血糖 與運載體對照組相比，處理組中禁食和非禁食血糖值的變化百分比顯著降低(圖1A和1B)。
腹膜內胰島素耐量試驗(ITT) 處理4天后進行的ITT期間，與運載體處理動物相比，化合物處理動物給予胰島素后的血糖顯著降低，提示胰島素敏感性提高，如血糖AUC所示(圖2)。
討論 許多研究報道，蛋白酪氨酸磷酸酶，尤其是PTP-1B，用作胰島素信號傳導級聯反應的負調節蛋白，導致胰島素作用抑制。降低PTP1B含量不僅能夠提高胰島素敏感性和改善葡萄糖代謝，而且能夠阻止高脂飲食引起的肥胖(Barry J.Goldstein，2002)。高脂飲食C57BL/6小鼠易于發生肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、葡萄糖不耐和糖尿病(Bo Aliren等，2004)。體外試驗中，通式(I)的化合物可抑制PTP-1B酶。體內試驗期間，通式(I)的化合物(化合物編號28)顯示在禁食和非禁食血糖方面的顯著改善，并提高了胰島素敏感性，如胰島素耐量試驗所示。因此認為，通式(I)的化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP-1B)具有抑制作用，有希望用于治療和預防PTP1B介導的疾病，尤其是糖尿病、胰島素抵抗。
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Biochemical Pharmacology 54703-711(1997) 對于上述說明，本領域技術人員可容易地理解本發明的必要特征，不背離本發明的精神和范圍，本發明可進行各種改變和改進以適應不同的應用和條件。
權利要求
1.通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，
式中，
A選自
B選自
L選自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)-；
C選自
i)苯基，ii)萘基，iii)吲哚基，iv)噻唑基，v)苯并咪唑基；
Y選自
p是1、2或3；
R1選自
-i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n選自0、1或2，X選自S、NH或O，iv)-S-烷基，v)-OR4，vi)OCH2-環烷基，其中，環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，vii)-CH2-CONH2，viii)-CN，ix)鹵素，x)烷基，xi)-SO2芳基，xii)-CF3，xiii)-CO2R4，xiv)-CO烷基，xv)-NH2，xvi)-NO2，xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4，xviii)四唑基，xix)三唑基，xx)吡咯基，xxi)苯并咪唑基，xxii)吡唑基，xxiii)鄰氨羰苯甲酰，xxiv)苯基，任選地被一個或多個選自氰基、氨基、羧基、鹵素、硝基、烷基、羥基、-O-烷基的基團取代，xxv)聯苯基，xxvi)-OCH2-CO2R4，xxvii)吡啶基，xxviii)噻吩基，xxix)二甲基氨基，xxx)-CH2OH，xxxi)-CF2H，xxxii)-SO2NHR4，xxxiii)NHCO烷基，xxxiv)-OCF3，
其中，x如上所述；
R2和R3獨立地選自
i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-S-烷基，iv)-OR4，v)-CH2-CONH2，vi)-CN，vii)鹵素，viii)烷基，ix)-CF3，x)-COOR4，xi)芳基，xii)-CO烷基，xiii)-NH2，xiv)-NO2，xv)-CF2H，xvi)噻吩基，xvii)NHCO烷基，xviii)-OCF3；
R4選自氫或烷基；
R5選自
i)-COOR4，其中R4如上所述，
ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4，CF3和CONHR4的基團取代，
vi)-CONHOH
vii)-SO2NHCO烷基，viii)-SO2NH烷基，ix)-CONHSO2烷基，x)OH，
xi)-NHCO烷基，xii)-SO2NHR4；
R6選自
i)氫，
ii)-OR4，
iii)烷基，
iv)鹵素，
v)雜環基，
vi)-S烷基，
vii)-S-芳基，
viii)-COOH，
ix)芐基，
x)雜芳基；
R7選自
i)烷基，
ii)氫，
iii)鹵素；
或者R6和R7一起形成選自環戊烷、環己烷、環丁烷的環烷烴環；
R8和R9獨立地選自
i)氫，
ii)鹵素，
iii)-OR4，
iv)烷基，
v)-CONHR4
vi)-CO烷基；
R10選自i)烷基，ii)芳基；
R11選自i)氫，ii)烷基，iii)芳基；
前提是
i)如果R5是-C(O)C(O)OH，則Y是(i)，p為0
ii)如果A是苯基并在4位上被R1取代，則R1不是-X(CH2-)n-芳基。
2.如權利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征在于，
A選自
B選自
C選自
3.如權利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征在于，
A選自
B選自
L是-NH-；
C是
Y是
p是1；
R5選自
i)-COOR4，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基團取代；
R6和R7獨立地選自氫或鹵素；
R8和R9獨立地選自
i)氫，
ii)鹵素，
iii)-OR4，
iv)烷基，
v)-CONHR4，
vi)COOR4，
vii)-CO烷基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號1)
{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號2)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號3)
{4-[5-(4-甲基硫烷基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號4)
[4-(5-苯亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號5)
{4-[5-(4-甲氧基-萘-1-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號6)
{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號7)
{4-[5-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號8)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號9)
{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號10)
{4-[5-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號11)
[4-(4-氧代-5-喹啉-2-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號12)
{4-[5-(1-苯并呋喃-2-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號13)
{3-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號14)
{4-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號15)
[3-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號16)
{4-[5-(2’-氰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號17)
{4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號18)
(4-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號19)
(4-{5-[2-丁基-5-氯代-3-(2’-氰基-聯苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號20)
{3-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號21)
(4-{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號22)
{3-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號23)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基]-膦酸二乙酯(化合物編號24)
4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺(化合物編號25)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號26)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號27)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號28)
(4-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號29)
(3-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號30)
{4-[5-(3，4-二氯代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號31)
{4-[5-(3-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號32)
5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號33)
[4-(N’-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-肼基)-苯基]-乙酸(化合物編號34)
2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(化合物編號35)
(4-{5-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號36)
{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號37)
{4-[5-(2-丁基-5-氯代-3H-咪唑-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號38)
(4-{5-[4-(2-氟代-4-硝基-苯氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號39)
(4-{4-氧代-5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號40)
5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號41)
3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號42)
3-{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號43)
{3-[2-(4-甲基氨磺酰基甲基-苯氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號44)
{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號45)
3-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號46)
{5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號47)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號48)
3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號49)
(4-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號50)
{4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號51)
N-甲基-C-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物編號52)
2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號53)
2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號54)
2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-琥珀酸(化合物編號55)
{4-[5-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號56)
(4-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號57)
3-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號58)
{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號59)
(4-{5-[1-(4-溴代-苯基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號60)
(4-{4-氧代-5-[1-(3-吡咯-1-基-苯基)-亞乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號61)
{4-[4-氧代-5-(1-苯基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號62)
C-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號63)
C-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-乙基-甲烷磺酰胺(化合物編號64)
C-{4-[5-(2’-氰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號65)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸(化合物編號66)
2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基]-丙二酸(化合物編號67)
[4-(5-聯苯基-4-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-乙酸(化合物編號68)
N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號69)
5-萘-2-基亞甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號70)
{4-[4-氧代-5-(4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號71)
{4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號72)
{4-[5-(6-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-435-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號73)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號74)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸鈉(化合物編號75)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-乙酸鈉(化合物編號76)
2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號77)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號78)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號79)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號80)
{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號81)
{5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號82)
{4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號83)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號84)
(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號85)
{4-[5-(9，9a-二氫-4aH-芴-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號86)
{4-[4-氧代-5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號87)
{4-[5-(3-苯并咪唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號88)
3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號89)
(4-{4-氧代-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號90)
{4-[4-氧代-5-(3-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號91)
{4-[4-氧代-5-(3-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號92)
5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號93)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號94)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號95)
3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號96)
[5-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-吲哚-1-基]-乙酸鈉(化合物編號97)
5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號98)
{5-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號99)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號100)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號101)
N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-苯基-環己-1，5-二烯基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號102)
N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號103)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號104)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氯代-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號105)
4-氯代-N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號106)
4-氯代-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號107)
N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號108)
[4-(4-氧代-5-1，1’；4’，1”)萜苯基-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號109)
{4-[5-(6-溴代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號110)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號111)
4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號112)
(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號113)
C-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號114)
{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號115)
{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號116)
{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號117)
N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號118)
{4-[5-(2-苯甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號119)
(4-{5-[2-(2’-氰基-聯苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號120)
[4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號121)
{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號122)
{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號123)
{4-[4-氧代-5-(1-苯基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號124)
N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號125)
N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號126)
N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號127)
[2-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸鈉(化合物編號128)
{4-[4-氧代-5-(3-苯乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號129)
[2-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(化合物編號130)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號131)
{4-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號132)
{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號133)
{2-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號134)
{4-[5-(3-環戊基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號135)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙酸鈉(化合物編號136)
{4-[5-(4-氟代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號137)
{4-[4-氧代-5-(3-苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號138)
{4-[5-(1-異丙基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號139)
{4-[5-(3，5-二苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號140)
{4-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號141)
(4-{4-氧代-5-[3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號142)
4-[5-(6-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號143)
{4-[5-(3，5-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號144)
{4-[4-氧代-5-(2-苯基-噻唑-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號145)
{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號146)
{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號147)
{4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號148)
{4-[5-(4-苯甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號149)
{4-[5-(1-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號150)
{4-[5-(1-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號151)
{4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號152)
[4-(5-[2，2’]并噻吩基-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號153)
3-{4-[5-(1-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號154)
2-{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號155)
{5-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號156)
(4-{5-[5-溴代-2-(2’-氰基-聯苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號157)
N-(2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號158)
{5-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號159)
{4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號160)
4-{4-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-苯基}-1-甲基-吡啶鎓；氯化鈉(化合物編號161)
(4-{5-[3-(4-硝基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號162)
{4-[5-(6-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號163)
{4-[5-(3，7-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號164)
{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號165)
{4-[5-(3，5-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號166)
(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號167)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號168)
(4-{4-氧代-5-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號169)
{4-[5-(1H-吲哚-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號170)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(化合物編號171)
3-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號172)
4-甲基-N-[2-(4-{4-氧代-5-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號173)
{4-[5-(4’-甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號174)
{4-[5-(6-異丙基-4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號175)
N-(2-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號176)
3-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號177)
{4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號178)
{4-[5-(3-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號179)
(4-{5-[3-(2-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號180)
(4-{5-[3-(3-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號181)
(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號182)
3-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號183)
3-(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號184)
{4-[5-(6-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號185)
[4-(5-聯苯基-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號186)
N-(2-{4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號187)
{4-[5-(3，7-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號188)
{4-[5-(4’-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號189)
{4-[5-(4-嗎啉-4-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號190)
4’-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯苯基-4-羧酸(化合物編號191)
{4-[4-氧代-5-(5-苯基-噻吩-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號192)
[4-(5-苯并[b]噻吩-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號193)
{4-[5-(3’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號194)
{4-[5-(4’-乙氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號195)
{4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號196)
(4-{5-[3-(2-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號197)
{4-[5-(4’-羥基甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號198)
{4-[5-(4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號199)
5-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-羧甲基-苯甲酸(化合物編號200)
{4-[5-(4’-羧甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號201)
[4-(1-羧甲基-5-萘-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號202)
{4-[5-(3，8-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號203)
4-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酸鈉(化合物編號204)
3-{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號205)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-乙酸鈉(化合物編號206)
{4-[5-(2’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號207)
{4-[5-(4’-二氟甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號208)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號209)
{4-[4-氧代-5-(4’-氨磺酰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號210)
{4-[5-(3-甲基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號211)
N-(2-{4-[5-(4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺二鈉鹽(化合物編號212)
[3-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧代]-乙酸(化合物編號213)
N-(2-{4-[5-(4’-乙氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號214)
N-(2-{4-[5-(4’-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號215)
{4-[5-(3-氟代-4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號216)
{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號217)
氟代-{2-氟代-4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號218)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-4-三氟甲基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號219)
{4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號220)
{4-[5-(2’，4’-二氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號221)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號222)
噻吩-2-磺酸{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-酰胺，鈉鹽(化合物編號223)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氟代-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號224)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-甲烷磺酰胺，鈉鹽(化合物編號225)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號226)
{4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號227)
{4-[5-(3-氟代-4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號228)
{4-[5-(3’-氟代-4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號229)
{4-[5-(4’-乙酰基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號230)
{4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號231)
{4-[5-(4’-環己基甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號232)
{4-[5-(3’-氟代-4’-羥基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸，二鈉鹽(化合物編號233)
{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號234)
4-甲基-N-(2-{4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號235)
{2-氟代-4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號236)]
{4-[4-氧代-5-(4-吡啶-4-基-苯亞甲基)-4，5，-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號237)
{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號238)
N-(2-{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號239)
{4-[5-(6-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號240)
2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(化合物編號241)
{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號242)
{4-[5-(4’-氰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號243)
{4-[5-(1-聯苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號244)
N-{2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號245)
{4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號246)
{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號247)
2-[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-氟代-苯基)-丙烯酸乙酯(化合物編號248)
N-(2-{4-[5-(1-聯苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號249)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-羥基亞氨基-乙酸乙酯(化合物編號250)
N-(2-{4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號251)
(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號252)
{4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號253)
N-(2-{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號254)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號255)
[4-(5-聯苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號256)
1-{4-[5-(2-氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-環戊烷羧酸鈉鹽(化合物編號257)
N-(2-{4-[5-(6-羥基-5-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號258)
4-甲基-N-(2-{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號259)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號260)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，2’，4’，5’-四氟代-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號261)
{4-[4-氧代-5-(4’-苯氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號262)
{4-[5-(4’-環丙基甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號263)
{4-[5-(2-苯甲氧基-3，5-二碘代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號264)
{4-[5-(2，4’-二甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號265)
3-{4-[5-(6-乙氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號266)
溴代-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號267)
{4-[5-(4’-芐基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-溴代-乙酸(化合物編號268)
{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號269)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號270)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-芐基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號271)
{4-[5-(4’-氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物編號272)
甲氧基-{4-[5-(4’-硝基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號273)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯基硫烷基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物編號274)
N-[2-(4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號275)
[4’-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-聯苯基-4-基]-乙酸丁酯(化合物編號276)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯氧基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物編號277)
4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號278)
N-(2-{4-[5-(4’-乙酰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號279)
噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物編號280)
溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號281)
2-{4-[5-(4’-氨基-3-氟代-3’-甲氧基羰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號282)
{2-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號283)
2-(4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號284)
2-{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號285)
2-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基}-苯基)丙酸(化合物編號286)
6-(4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號287)
2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號288)
2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號289)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號290)
3-甲氧基-2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙烯酸(化合物編號291)
溴代-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號292)
2-{2-氟代-4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號293)
2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號294)
4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-乙基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號295)
4-氨基-4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號296)
4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號297)
4-氨基-4’-{2-[4-(羧基-吡咯-1-基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號298)
N-(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號299)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號300)
N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號301)
{4-[5-(4’-乙酰基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號302)
[4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-(1-羥基-乙基)-苯基]-乙酸(化合物編號303)
2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號304)
N-(2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-3-氟代-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號305)
6-(4’-{2-[4-(1-羧基-丙基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號306)
2-{4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號307)
{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-羥基-乙酸(化合物編號308)
2-(4-{5-[4’-(5-羧基-苯基硫烷基)-3-氟代-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號309)
(4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-溴代-乙酸(化合物編號310)
4-(3-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號311)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號312)
2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號313)
乙基硫烷基-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號314)
2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號315)
2-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號316)
6-(4’-{2-[4-(羧基-苯基硫烷基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號317)
N-(2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-丙基-苯磺酰胺(化合物編號318)
N-(2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號319)
N-(2-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-乙基-苯磺酰胺(化合物編號320)
N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號321)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號322)
2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號323)
2-(4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-丁酸(化合物編號324)
N-[2-(4-{5-[3-(聯苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號325)
4-(3-{2-[4-(羧基-羥基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號326)
4-[3-(2-{4-[2-(4-氟代-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-氧基甲基]-苯甲酸乙酯(化合物編號327)
3-氟代-N-[2-(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號328)
[6-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧]-乙酸叔丁酯(化合物編號329)
N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物編號330)
溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號331)
2-{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號332)
N-(2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物編號333)
2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號334)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號335)
4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號336)
2-{4-[5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號337)
2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號338)
溴代-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸，(化合物編號339)
2-{4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號340)
溴代-{4-[5-(3，4-二丙氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號341)
2-{4-[5-(3，5-二溴代-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號342)
溴代-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號343)
4-乙基-N-(2-{4-[5-(2-氟代-5-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號344)
{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號345)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號346)
噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3，4-二苯氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物編號347)
2-{4-[5-(4’-芐基硫烷基-聯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號348)
2-(2-氟代-4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丁酸(化合物編號349)
{4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(化合物編號350)
4’-[2-(4-羧甲基-3-氟代-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯苯基-4-羧酸丁酯(化合物編號351)
{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號352)，
以及它們的藥學上可接受的鹽和前藥。
5.一種藥物組合物，它包含治療有效量的如權利要求1所述的化合物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是口服制劑或胃腸外制劑的形式。
7.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含第二種化合物，它是抗糖尿病或抗肥胖有效的化合物。
8.一種在需要的哺乳動物中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的方法，所述方法包括給予治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
9.一種在需要的哺乳動物中治療蛋白酪氨酸磷酸酶表達多度或表達改變導致的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
10.一種在需要的哺乳動物中治療葡萄糖不耐或胰島素抵抗的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
11.一種在需要的哺乳動物中治療代謝疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
12.一種在需要的哺乳動物中治療或延遲糖尿病進程和發生的方法，所述方法包括治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
13.一種在需要的哺乳動物中治療肥胖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
14.一種在需要的哺乳動物中治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質疏松癥、癌癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
15.如權利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動物中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的藥物中的應用。
16.如權利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動物中治療蛋白酪氨酸磷酸酶1B表達過度或表達改變導致的疾病的藥物中的應用。
17.如權利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動物中治療葡萄糖不耐和胰島素抵抗的藥物中的應用。
18.如權利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動物中治療胰島素抵抗或高血糖癥介導的疾病的藥物中的應用。
19.如權利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動物中治療或延遲糖尿病的進行和發生的藥物中的應用。
20.如權利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動物中治療肥胖的藥物中的應用。
21.如權利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動物中治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質疏松癥、癌癥的藥物中的應用。
22.如權利要求1所述的化合物作為開發和標準化用于評價PTP1B酶抑制劑的作用的體內外試驗系統的藥學工具中的應用。
23.實施例所涉及的化合物、制備方法、包含它們的藥物組合物、或關于它們的治療或使用方法。
全文摘要
本發明提供了通式(I)所表示的新型取代的雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)的取代基具有本說明書所限定的涵義。本發明還提供了這些化合物的制備方法，藥物組合物以及治療或預防PTP-1B介導的疾病的方法。
文檔編號C07D413/06GK101268060SQ200680034134
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月15日 優先權日2005年9月16日
發明者R·K·巴納基, R·C·古普塔, D·塔利, M·羅得, B·舒塔, D·姆拉尼, P·帕塔克, T·喬克斯, A·查達瑞 申請人:托倫脫藥品有限公司