專利名稱：用于治療神經病變性疼痛的三唑并－噠嗪化合物和它們的衍生物的制作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及三唑并-噠嗪化合物和它們的使用方法。特別是，本發明涉及使用三唑并-噠嗪化合物來治療神經病變性疼痛的方法。
相關背景在許多生理學過程中，包括哺乳動物神經系統中的神經傳遞，主要的機理是電壓門控鈣通道(“VGCC”)，亦稱電壓敏感性鈣通道(“VSCC”)的開放和關閉。這種VGCC是由亞單元類例如α1和α2的組合形成的。α2類中的一種亞單元是α2δ亞單元。鈣通道的活性可以由組分亞單元的活性來調節。例如，已知加巴噴丁與α2δ亞單元具有高親合的結合性。這種α2δ蛋白質的四種異構體是已知的，并且加巴噴丁與這些中的2個(α2δ-1和α2δ-2)進行高親合性的結合。在解釋加巴噴丁的效果和不利影響中，這兩種活性的相對重要性不為人們所知。那些與電壓門控鈣通道的α2δ亞單元顯示高親合性結合的化合物已經證明有效用于治療例如神經病變性疼痛。參見，J.Biol.Chem.，271(10)5768-5776(1996)和J.Med.Chem.，411838-1845(1998)。盡管如此，如果一種異構體更多地控制通道調節，而其它的較少，那么可選擇性控制該異構體的化合物可能是更有效的，并且顯示較少的副作用。
因此，為了給治療神經病變性疼痛提供新的藥物，對于那些與電壓門控鈣通道的α2δ亞單元顯示高親合性結合的其它化合物加以鑒別就成為人們所希望的。進一步的，這種化合物可用于治療精神病和心境障礙，例如，精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥和恐慌癥，以及用于治療疼痛、帕金森病、認知功能障礙、癲癇、晝夜節律和睡眠障礙-例如輪班作業引起的睡眠障礙和時差反應、藥癮、藥物濫用、藥物戒斷及其它疾病。
國際專利公開說明書No.WO01/88101描述了一種用于表達α2δ2鈣通道亞單元的細胞系。
6-甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在MM.J.Duflos等人，Tetrahedron Lett.，3453-3454(1973)中。1，4，5，7-四甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、1，4，5-三甲基-6，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、5，7-二甲基-1，4，6-三苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、5-甲基-1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、1，4-二(4-甲氧基-苯基)-5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、1，4-二(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-6，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪和1，4-二乙基-5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在R.Rips等人，J.Org.Chem.，24551-554(1959)中。1，4，5，7-四甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、N-(1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]噠嗪-6-基)-苯甲酰胺、1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]噠嗪-6-基胺苦味酸鹽和1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]噠嗪-6-基胺描述在W.L.Mosby，J.Chem.Soc.，3997-4003(1957)中。5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在R.Rips等人，J.Org.Chem.，24372-374(1959)中。
溴化5，7-二甲基-2-苯甲酰甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪(亦稱溴化5，7-二甲基-2-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-2-)和四氟硼酸2-(2-甲氧羰基乙烯基)-5，7-二甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在F.Fuentes-Rodriguez等人，J.Chem.Res.Miniprint，112901-2914(1987)中。5，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在T.Hernandez等人J.Chem.Soc.，Perkins Trans.，1899-902(1985)，和F.F.Rodriguez等人，J.Chem.Res.Miniprint，113001-3001(1987)中。5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在T.Hernandez等人J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1899-902(1985)，F.Fuentes-Rodriguez等人J.Chem.Res.Miniprint，112901-2914(1987)，和R.von Kreher等人AgnewChem.，82958(1970)中。
1，4-二苯基-7，8，9，10-四氫-噠嗪并[4，5-α]中氮茚(亦稱1，4-二苯基-5，6，7，8-四氫-2，3，8a-三氮雜-芴)和5-甲基-1，4-二苯基-7，8，9，10-四氫-噠嗪并[4，5-a]中氮茚(亦稱9-甲基-1，4-二苯基-5，6，7，8-四氫-2，3，8a-三氮雜-芴)描述在T.Uchida等人J.Heterocycl.Chem.，151303-1307(1978)中。6-芐基-1，4-二苯基-5-對-甲苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、6-芐基-5-(2-氯-苯基)-1，4-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、1，4，5，6，7-五苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、6，7，10，11-四苯基-噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-α]喹喔啉(亦稱6，7，10，11-四苯基-5，8，9，11a-四氮雜-苯并[a]芴)、11-(4-硝基-苯基)-6，7，10-三苯基-噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-α]喹喔啉(亦稱11-(4-硝基-苯基)6，7，10-三苯基-5，8，9，11a-四氮雜-苯并[a]芴)和6-芐基-1，4，5-三苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在T.Uchida等人J.Heterocycl.Chem.，15241-248(1978)中。
9，12-二苯基-噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[2，1-α]異喹啉、5-甲基硫烷基-1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪和1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-5-羧酸乙酯描述在K.T.Potts等人J.Org.Chem.，421639-1644(1977)中，7，10-二苯基-噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-α]喹啉和11，14-二苯基-噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-f]菲啶(亦稱9，12-二苯基-10，11，13a-三氮雜-茚并[1，2-l]菲)描述在K.T.Potts等人J.Org.Chem.，44977-979(1979)中。
1-氧代-7-氧-6b，11b-二氫(噠嗪并[4’，5’-c]-吡咯并)[2.1-c]苯并嗪-1，4(亦稱11-羥基-5-氧雜-8，9，11a-三氮雜-苯并[α]芴-6-酮)描述在Kumashiro等人Nippon Kagaku Zasshi.，821072-1074(1961)中，10-甲基-1，4-二苯基-8，9-二氫-7H-苯并(ef)噠嗪并[4，5-a]環[3.3.2]吖嗪和11-甲基-1，4-二苯基-7，8，9，10-四氫環庚烷并(ef)噠嗪并[4，5-a]環[3.3.2]吖嗪描述在M.Noguchi等人J.Heterocycl.Chem.，221049-1053(1985)中。
1，4-二氯-5，6，7-三甲基-6H-比咯并[3，4-d]噠嗪、1-氯-4-乙氧基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、氯化1-氯-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、四氟硼酸1-乙氧基-2，5，6，7-四甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、四氟硼酸1-乙氧基-5，6，7-三甲基-2H，6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪、四氟硼酸1-乙氧基-3-乙基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪和1-乙氧基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪描述在S.Inel等人Tetrahedron，403979-3986(1984)中。
5-氰基-1，4-二甲基噠嗪并[4，5-α]中氮茚(亦稱1，4-二甲基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈)、1，4-二甲基-6-苯基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈、6-芐基(benzolyl)-1，4-二甲基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈、6-芐基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈和1，4，6-三甲基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈描述在K.Matsumoto等人J.Heterocycl.Chem.，251793-1801(1988)中，5-氰基-1，4-二苯基噠嗪并[4，5-α]中氮茚(亦稱1，4-二苯基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈)描述在K.Matsumoto等人J.Heterocycl.Chem.，251793-1801(1988)和K.Matsumoto等人Heterocycles，201525-1529(1983)中，6-甲基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈、6-苯甲酰基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈和1，4，6-三苯基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈描述在K.Matsumoto等人J.Heterocycl.Chem.，251793-1801(1988)、K.Matsumoto等人Heterocycles，342239-2242(1992)、K.Matsumoto等人Heterocycles，201525-1529(1983)和K.Matsumoto等人Can.J.Chem.，71529-533(1993)中，5，7-二甲基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮雜-芴-9-腈和9，12-二苯基-噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[2，1-α]異喹啉-8-腈描述在K.Matsumoto等人Heterocycles，342239-2242(1992)和K.Matsumoto等人Can.J.Chem.，71529-533(1993)中。
3，12，13，17-四甲基-72，73-二氮雜苯并[g]卟啉-2，18-二丙酸二甲酯描述在I.A.Chaudhry等人Aust.J.Chem.，351185-11201(1982)中，5，6-二氫-2，3-二甲氧基噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[2，1-α]異喹啉(isochinolin)-9-醇、5，6-二氫-2，3-二甲氧基噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[2，1-α]異喹啉(isochinolin)-9-醇-鹽酸鹽和3-甲基-6，9-二苯基噻唑并[3’，2’1，2]吡咯并[3，4-d]吡啶(亦稱1-甲基-4，7-二苯基-3-硫雜-5，6，8a-三氮雜-環戊烷并[α]茚)描述在W.Losel等人Chem.Ber.，118413-427(1985)中，1，4-二苯基噠嗪并[4’，5’3，4]吡咯并[2，1-b]苯并噻唑(亦稱1，4-二苯基-5-硫雜-2，3，9b-三氮雜-茚并[2，1-α]茚)描述在N.Abe等人Bull.Chem.Soc.Japan，55200-203(1982)中。
盡管如此，仍然需要鑒別那些與電壓門控鈣通道的α2δ亞單元顯示高親合性結合-特別是選擇性結合的6H-吡咯并[3，4-d]噠嗪化合物，以提供治療神經病變性疼痛，以及精神病和心境障礙例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥和恐慌癥，以及治療疼痛、帕金森病、認知功能障礙、癲癇、晝夜節律和睡眠障礙-例如輪班作業引起的睡眠障礙和時差反應、藥癮、藥物濫用，藥物戒斷及其它疾病的新藥。
發明概述本發明涉及使用三唑并-噠嗪化合物來治療神經病變性疼痛的方法。本發明還涉及三唑并-噠嗪化合物在治療精神病和心境障礙中的用途，例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥和恐慌癥，以及在治療疼痛、帕金森病、認知功能障礙、癲癇、晝夜節律和睡眠障礙例如輪班作業引起的睡眠障礙和時差反應、藥癮、藥物濫用、藥物戒斷及其它疾病中的用途。本發明還涉及與Ca通道的α2δ-1亞單元選擇性結合的新型三唑并-噠嗪化合物。
發明的詳細說明在一方面，本發明涉及式(I)和式II的化合物 和其藥學可接受的鹽，其中，A和B各自獨立地選自CH2、N和O；D和E各自獨立地選自CH2、N和O；F選自苯基和雜芳基；G是鍵或亞甲基，其中亞甲基任選被一或兩個選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代；R選自(a)H，(b)CF3，(c)CH3；R1選自(a)氫，(b)CF3，(c)苯基，(d)-C1-6烷基，(e)-C3-6環烷基，(f)-C2-6鏈烯基，(g)-C2-6炔基，(h)-O-C1-6烷基，
(i)-O-C2-6鏈烯基，(j)-S-C1-6烷基，和(k)5或6元雜環烷基或雜芳香環，其中雜環烷基或雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，其中雜芳基任選被一或兩個選自甲基、甲氧基、羥基或鹵素的取代基取代；(l)R2選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，(c)5或6元雜芳香環，其中雜環烷基或雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，(d)芳基，和(e)-NR5R6；R3選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，(c)5或6元雜芳香環，其中雜環烷基或雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，(d)芳基，和(e)-NR5R6；其中R2和R3選項(b)、(c)、(d)和(e)各自任選被一或兩個選自甲基、甲氧基、羥基或鹵素的取代基取代，或R2和R3相連接，以使與它們所連接的原子一起形成選自苯基和環己基的環；R4是-NH(C1-3烷基芳基)，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代；R7選自(a)羥基，(b)C1-3烷氧基，(c)N(CH3)2，(d)芳基，(e)5或6元雜芳香環，其中雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，其中R7選項(b)、(c)、(d)和(e)任選被一或兩個選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素的取代基取代。
在此方面內，存在一類式(I)化合物， 或其藥學可接受的鹽。
在此類內，存在一個亞類，其中D和E是N。
在此類內，存在另一個亞類，其中G是亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代。
在此類內，存在另一個亞類，其中R1選自(a)氫，(b)CF3，(c)苯基，(d)-C1-3烷基。
在此類內，存在另一個亞類，其中R2和R3相連接，與它們所連接的原子一起形成選自苯基和環己基的環。
在此類內，存在另一個亞類，其中R2和R3中的至少一個是苯基。
在此類內，存在另一個亞類，其中R4是-NHCH2CH2苯基，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；在此類內，存在另一個亞類，其中
A和B各自獨立地選自CH2和N；D和E各自獨立地選自N和O；F選自苯基和吡啶基；G是亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代；R選自(a)H，(b)CF3，(c)CH3；R1選自(a)氫，(b)CF3，(c)苯基，(d)-C1-3烷基，R2和R3相連接，與它們所連接的原子一起形成選自苯基和環己基的環；R4是-NHCH2CH2苯基，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；在此方面內，還存在一類式II的化合物 和其藥學可接受的鹽。
在此類內，存在一個亞類，其中D和E是N。
在此類內，存在另一個亞類，其中G是亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代。
R4是-NHCH2CH2苯基，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；在此類內，存在另一個亞類，其中R7是任選被甲基、甲氧基、羥基或鹵素取代的吡咯、吡啶和咪唑。
在此類內，存在另一個亞類，其中D和E是N；G是亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代；R4是-NHCH2CH2苯基，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；R7是任選被甲基、甲氧基、羥基或鹵素取代的吡咯、吡啶和咪唑。
本文中使用的“烷基”以及其它具有前綴“alk”的基團，例如烷氧基、烷酰基、鏈烯基、炔基等等，是指可以是直鏈或支鏈或其組合形式的碳鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等等。“鏈烯基”、“炔基”及其它類似的術語包括含有至少一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術語“環烷基”是指不包含雜原子的碳環，并且包括單、二和三環的飽和碳環以及稠環系統。這種稠環系統可以包括一個部分或完全不飽和的環，例如苯環，形成稠環系統，例如苯并稠合碳環。環烷基包括例如螺稠環系統這樣的稠環系統。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘、金剛烷、茚滿基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘(naphalene)等等。同樣，術語“環烯基”是指不包含雜原子并且包括至少一個非芳香C-C雙鍵的碳環，包括單、二和三環的部分飽和碳環以及苯并稠合環烯。環烯基的例子包括環己烯基、茚基等等。
術語“芳基”是指芳香取代基，其是單環或稠合在一起的多環。當形成多環時，構成環中的至少一個是芳香環。優選的芳基取代基是苯基和萘基。
術語“環烷基氧基”，除非明確陳述，否則也包括通過短的C1-2烷基與氧基連接原子相連接的環烷基。
術語“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1個碳原子或沒有碳原子的烷基。當烷基是端基時，沒有碳原子的烷基是氫原子取代基，當烷基是橋基時，沒有碳原子的烷基是直接的鍵。
術語“雜”，除非明確陳述，否則包括一個或多個O、S或N原子。例如，雜環烷基和雜芳基包括環中含有一個或多個O、S或N原子的環系，包括所述原子的混合。雜原子取代了環碳原子。由此，例如雜環C5烷基是含有從4個至沒有碳原子的五元環。雜芳基的例子包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。雜環烷基的例子包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫嗎啉基。
術語“雜C0-4烷基”是指含有3、2、1或沒有碳原子的雜烷基。然而，必須至少存在一個雜原子。由此，舉例來說，沒有碳原子只有一個N原子的雜C0-4烷基，如果是橋基，將是-NH-，如果是端基，將是-NH2。對于O或S雜原子，類似的橋或端基是很清楚的。
術語“胺”，除非明確陳述，否則包括被C0-6烷基取代的伯、仲和叔胺。
術語“羰基”，除非明確陳述，否則當羰基是端基時，包括C0-6烷基取代基團。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術語“任選被取代的”包括取代和未取代兩種。由此例如，任選被取代的芳基可以被表示為五氟苯基或苯基環。進一步的，任選被取代的多個部分例如烷基芳基是指芳基和烷基都是任選被取代的。如果多個部分中只有一個是任選被取代的，那么將明確地列舉出來，例如“烷基芳基，芳基任選被鹵素或羥基取代”。
本文中描述的化合物含有一個或多個雙鍵，并可以由此導致順式/反式異構體以及其它構象異構體。本發明包括所有這類可能的異構體以及這種異構體的混合物。
本文中描述的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，并可以由此導致非對映體和旋光異構體。本發明包括使用所有這類可能的非對映體以及其外消旋混合物、其基本上純的拆分對映體、所有可能的幾何異構體和其藥學可接受的鹽。上述式I在某些位置沒有由確定的立體化學方式表示。本發明包括使用式I的所有立體異構體和其藥學可接受的鹽。進一步的，還包括立體異構體的混合物以及分離的具體立體異構體。在制備這種化合物所用的合成過程期間，或在使用本領域技術人員已知的消旋或差向異構過程中，所述過程的產物可以是立體異構體的混合物。
術語“藥學可接受的鹽”是指由藥學可接受的無毒性的堿或酸制備的鹽。當本發明中所使用的化合物是酸性時，其相應的鹽可以由藥學可接受的無毒性的堿包括無機堿和有機堿來適宜地制備。衍生自這樣的無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(三價和二價)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(三價和二價)、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學可接受的有機無毒性的堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，以及環胺和取代胺例如天然存在的與合成的取代胺的鹽。可以形成鹽的其它藥學可接受的有機無毒性的堿包括離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
當本發明中所使用的化合物是堿性時，其相應的鹽可以由藥學可接受的無毒性的酸包括無機酸和有機酸來適宜地制備。這樣的酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等等。特別優選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
使用本發明的2H-吡咯并[3，4-c]噠嗪化合物的藥物組合物包括由式I表示的化合物(或其藥學可接受的鹽)作為活性組分、藥學可接受的載體和任選的其它治療組分或助劑。這種附加治療組分包括，例如，i)阿片類激動劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(“NSAID”)，ix)GABA-A受體調節劑，x)多巴胺激動劑或拮抗劑，xi)選擇性血清素再攝取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SSNRI”)，xii)三環類抗抑郁藥，xiv)去甲腎上腺素調節劑，xv)L-DOPA，xvi)丁螺環酮，xvii)鋰，xviii)丙戊酸鹽，ixx)加巴噴丁(加巴噴丁)，xx)奧氮平，xxi)包括煙堿的煙堿激動劑或拮抗劑，xxii)毒蕈堿激動劑或拮抗劑，xxiii)海洛因替代藥例如美沙酮、左旋-α-乙酰美沙醇、丁丙諾啡和納曲酮，和xxiv)雙硫侖和阿坎酸。組合物包括適合于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌肉內和靜脈內)給予的組合物，盡管在任何所給予的病例中的最合適途徑將取決于活性組分所給予的具體宿主和情況的性質和嚴重度。藥物組合物可以適宜地以單位劑型(單位劑量形式(unit dosageform))存在，并且可以通過藥學領域眾所周知的任何方法來制備。
對于局部使用，可以采用含有式I化合物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液。口洗劑和含漱液包括在本發明目的的局部使用范圍內。
每天約0.01mg/kg至約140mg/kg體重的劑量水平可用于治療精神病和心境障礙，例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、恐慌癥、躁郁癥和晝夜節律紊亂，以及可用于治療對鈣通道調節起反應的疼痛，或者每個患者每天約0.5mg至約7g。例如，精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和恐慌癥可以通過每公斤體重每天給予化合物約0.01mg至75mg來有效地治療，或者每個患者每天給予約0.5mg至約3.5g。可以通過每公斤體重每天給予約0.01mg至125mg的化合物來有效地治療疼痛，或者每個患者每天給予約0.5mg至約5.5g。進一步的，很清楚，本發明的鈣通道調節化合物可以以預防有效的劑量水平給予，以預防上述列舉的情況。
可以與載體材料結合以制備單一劑型的活性組分的量可根據所治療的宿主和具體的給藥方式加以改變。例如，為人類口服設計的制劑可以適宜地含有約0.5mg至約5g的活性劑，其可以與合適和適宜數量的載體材料混合，所述載體材料可以從全部組合物的約5至約95％之間變化。單元劑型通常含有約1mg至約1000mg之間的活性組分，一般含有25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
然而，應當理解對于任何具體患者的具體劑量水平將取決于各種因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給予時間、給藥途徑、排泄速度、藥品組合及所治療具體疾病的嚴重度。
在實踐中，所使用的、本發明的由式I表示的化合物或其藥學可接受的鹽，可以作為活性組分、按照常規的藥物混合技術與藥物載體以緊密混合物的形式混合。根據所希望給予的劑型，載體可以采用多種形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)。由此，在本發明中使用的藥物組合物可以以適合于口服的分散單位形式提供，例如膠囊、扁囊劑或片劑，每個含有預定數量的活性組分。進一步的，組合物可以以粉劑、顆粒劑、溶液、含水液體中的懸浮液、非水液體、水包油型乳劑或油包水液體乳劑的形式提供。除了上面羅列的普通劑型之外，由式I表示的化合物或其藥學可接受的鹽，還可以通過控制釋放的方法和/或輸送裝置給予。組合物可以通過任何藥學方法制備。通常，這種方法包括使活性組分與構成一或多種必要組分的載體結合的步驟。通常，組合物是通過將活性組分與液體載體或細碎固體載體或這兩種載體均勻且緊密地混合來制備的。然后可以將產品適宜地形成所需要的外觀形狀。
由此，在本發明中使用的藥物組合物可以包括藥學可接受的載體和式I的化合物或藥學可接受的鹽。
還可以在與一或多種其它治療活性化合物的組合中，將式I的化合物或其藥學可接受的鹽歸入到藥物組合物中。
采用的藥物載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、凝膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的例子包括二氧化碳和氮氣。
在制備口服劑型組合物中，可以采用任何適宜的藥物介質。例如，水、乙二醇、油類、醇、增香劑、防腐劑、著色劑等等可以用來形成口服的液體制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液；而載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等等可以用來形成口服的固體制劑，例如粉劑、膠囊和片劑。由于容易給予，片劑和膠囊是優選的口服劑量單位，由此采用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準的含水或非水技術進行包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過任選與一或多種輔助組分或助劑一起擠壓或模制來制備。壓制片可以如下制備將自由流動形式的活性組分例如粉劑或顆粒劑在合適的機器中擠壓，任選地與粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。模制片劑可以通過在合適的機器中、將粉末狀的濕潤化合物與惰性液體稀釋劑的混合物加以模制來制備。每個片劑優選含有約0.1mg至約500mg的活性組分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.1mg至約500mg的活性組分。由此，片劑、扁囊劑或膠囊適宜地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性組分，每天一次、兩次或三次攝取一或兩個片劑、扁囊劑或膠囊。
在本發明中使用的適合于腸胃外給藥的藥物組合物，可以在水中以活性化合物的溶液或懸浮液的形式制備。可以包括合適的表面活性劑例如羥丙基纖維素。懸浮液還可以在甘油、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中來制備。進一步的，可以包括防腐劑，以防止微生物的有害繁殖。
在本發明中使用的、適合于注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液或懸浮液。此外，對于這種無菌可注射溶液或懸浮液的臨時制劑，組合物可以是無菌粉末的形式。在任何場合，最終的可注射形式必須是無菌的，并且必須是容易注射的有效液體。
藥物組合物在制備和貯存條件下必須穩定；由此，優選針對微生物例如細菌和真菌的污染作用來加以保護。載體可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油和其合適的混合物。
在本發明中使用的藥物組合物可以是適合于局部使用的形式，例如氣溶膠、乳膏、油膏、洗劑、撒粉等等。進一步的，組合物可以是適合用于透皮裝置的形式。這些制劑可以利用由本發明式I表示的化合物、或其藥學可接受的鹽，通過常規加工方法來制備。舉例來說，乳膏或油膏是將親水材料和水與約5wt％至約10wt％的化合物一起混合、產生具有所需要稠性的乳膏或油膏來制備的。
本發明中使用的藥物組合物可以是適合于直腸給予的形式，其中載體是固體。優選，混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂及其它本領域通常使用的物質。可以首先將組合物與軟化或熔化載體混合、而后冷卻并在塑模中成型來適宜地形成栓劑。
除了上述的載體組分之外，如上所述的藥物制劑可以包括，視情況而定，一或多種附加載體組分例如稀釋劑、緩沖液、增香劑、粘結劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等等。此外，可以包括其它助劑，以使制劑與預定接受者的血液等滲。含有式I描述的化合物或其藥學可接受的鹽的組合物，還可以以粉劑或液體濃縮物形式制備。
已經發現，本發明中使用的化合物和藥物組合物作為鈣通道配體顯示出生物活性。相應地，本發明的另一個方面是通過給予有效量的本發明的化合物，治療哺乳動物的例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、恐慌癥、躁郁癥、晝夜節律和睡眠障礙、疼痛、帕金森病、認知功能障礙、癲癇、藥癮、藥物濫用和藥物戒斷(停藥)，這些病癥是通過鈣通道的調節來改善的。術語“哺乳動物”包括人類以及其它動物例如狗、貓、馬、豬和牛。因此應理解，治療除人類以外的哺乳動物是治療與上面列舉的人類痛苦例子臨床相關的痛苦。
進一步的，如上所述，本發明使用的化合物可以在與其它治療化合物的組合中使用。特別是，本發明使用的鈣通道調節化合物的結合物可以在與下列的組合中使用i)阿片類激動劑或拮抗劑，ii)mGluR5拮抗劑，iii)5HT受體激動劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(“NSAID”)，ix)GABA-A受體調節劑，x)多巴胺激動劑或拮抗劑，xi)選擇性血清素再攝取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SSNRI”)，xii)三環類抗抑郁藥，xiii)去甲腎上腺素調節劑，xiv)L-DOPA，xv)丁螺環酮，xvi)鋰，xvii)丙戊酸鹽，xviii)加巴噴丁(加巴噴丁)，xix)奧氮平，xx)包括煙堿的煙堿激動劑或拮抗劑，xxi)毒蕈堿激動劑或拮抗劑，xxii)海洛因替代藥例如美沙酮、左旋-α-乙酰美沙醇、丁丙諾啡和納曲酮，和xxiii)雙硫侖和阿坎酸。
本文中使用的縮寫具有下面列表中的含義。除非明確陳述，否則沒有列在下面表中的縮寫具有它們通常使用的含義。
烷基縮寫
證明生物活性的試驗通過下面的試驗來檢驗本發明的化合物。
膜制備收集T250燒瓶中培養的A710(共同表達□1b、□2□、□3的HEK293)，并用緩沖液A(20mM HEPES，10mM EDTA，pH值＝7.4)洗滌一次。使用Polytron在緩沖液A中將小丸均化20秒。離心分離10min之后，將得到的小丸用相同緩沖液洗滌一次、用緩沖液B(20mMHEPES，0.1mM EDTA，pH值＝7.4)洗滌兩次。將最終得到的小丸再懸浮在相同緩沖液中，并等分，儲藏在-70℃。通過Biorad D C方法、用作為標準的牛血清白蛋白測定蛋白質含量。-加巴噴丁結合解凍之后，將膜用緩沖液C(50mM TRIS，pH值＝7.1)洗滌一次，并且再懸浮在冰冷的試驗緩沖液(20mM HEPES，pH值＝7.4)中，至50□g蛋白質/孔的最終蛋白質濃度。為了競爭性結合實驗，將膜在室溫下、在不存在或存在至少11濃度的所檢驗化合物的條件下，用7nM[3H]-加巴噴丁培養1小時。在存在100□M加巴噴丁的條件下，測定非特異性結合。在培養結束時，將懸浮液過濾到96孔WhatmannGF/B濾板(Packard)上，并用冰冷試驗緩沖液洗滌3次。將濾板干燥，并在每個孔中加入50□L的微閃爍液(microscint)20(Packard)。將濾板密封，并使用Packard Topcount計數。將濾板以正常的cpm計數方式進行計數(2min)，并在DPM中用恒定猝滅校正進行轉化。
在上述模型中本發明的化合物顯示IC50值小于10μM的效果。然而下面表中的化合物給出的IC50值超過10μM脊神經結扎模型(Chung模型)神經病變性疼痛的脊神經結扎模型是用來評估所檢驗化合物對于神經損傷引起的觸覺異常性疼痛tactile allodynia的效果(S.H.Kim和J.M.Chung，Pain 50355-363(1992))。使用4-0絲縫線，將雄性SpragueDawley大鼠(175-200g)左側L5/L6脊神經遠端單側緊扎到背根神經節。通過將大鼠放置在金屬絲網上的室中，脊神經結扎之后7-14天，進行行為感受傷害的檢驗。通過對神經損傷部位同側的左后爪的跖面施加一系列標準化von Frey纖維，檢驗大鼠的觸覺異常性疼痛(對于非有害點狀刺激作用，后爪收縮閾值減小)。使用Dixon“上-下”非參數檢驗，來測定平均50％后爪收縮閾值(g.)。(Chaplan等人J.Neurosci.Methods，5355-63(1994))，顯示給藥前收縮閾值＞4g的大鼠，不認為是異常性疼痛，并且從研究中排除。在測定給藥前收縮閾值之后，大鼠接受試驗化合物的i.p.或p.o.注射。通過測定注射30、60、90、120分鐘后的后爪收縮閾值，來測定試驗化合物隨時間對于觸覺異常性疼痛的效果。
在上述模型中，i.p.給藥30mg/kg之后，實施例23產生65％的效果，i.p.給藥30mg/kg之后，實施例58產生100％效果。
α-芳氨基酸作為加巴噴丁的拮抗劑在此試驗中，通過模仿加巴噴丁的作用機理來對化合物進行檢驗，以評價是否它們可以減少疼痛。一般來說，單獨和在與苯基甘氨酸的組合中給予所檢驗化合物。通過加入苯基甘氨酸而使化合物的疼痛減少能力削弱的該化合物被認為是加巴噴丁模擬物。
材料和方法在檢驗時實驗中使用重200-250g的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan，San Diego，CA)。每個籠中放置3個大鼠。將所有的大鼠在標準12小時照明/黑暗周期下安置，并且自由接觸食物和水。本研究中描述的實驗方法，是由Merck Institutional Animal Care and UseCommittee批準的，并且按照The Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals進行。
L5/L6脊神經結扎損傷用異氟烷(4-5％引起，2-3％保持)將大鼠麻醉。使用無菌技術，從L4-S2水平處的棘突切開左脊旁肌肉，并且分離左側L5和L6脊神經。用4-0絲縫線將每個脊神經緊密結扎至背根神經節的遠端(Kim和Chung，1992)。在脊神經結扎之后，縫合傷口，并使用獸醫級氰基丙烯酸酯封閉皮膚。使大鼠恢復7天。
機械性異常性疼痛的評價用一系列標準化von Frey纖維，測定對探針反應引起的爪收縮，以此測定機械性異常性疼痛。在脊神經結扎7-14天之后，將大鼠放置在升高的金屬絲網上的單獨的有機玻璃室中，允許它們在其中適應1小時。適應期間之后，通過對神經損傷部位同側的左后爪的跖面施加一系列von Frey纖維，來檢測大鼠對于觸覺異常性疼痛。von Frey刺激的強度在0.4至15g的范圍。使用Dixon“上-下(up-down)”方法，來測定平均50％收縮閾值(g)(Chaplan等人1994；Dixon，1968)，顯示給藥前收縮閾值＞4g的大鼠，不認為是異常性疼痛，并且從研究中排除。在測定給藥前收縮閾值之后，使大鼠接受皮下注射加巴噴丁(GBP，100mg/kg)或賦形劑。通過測定注射30、60、90、120分鐘后的后爪收縮閾值，來隨時間測定觸覺異常性疼痛的效果。對于檢驗苯基甘氨酸對于GBP的抗異常性疼痛作用的效果的實驗，在注射GBP或賦形劑之后30分鐘，i.p.注射苯基甘氨酸(20mg/kg)或賦形劑。
數據分析和統計所有的行為實驗組包括5-7只大鼠。對于所有的實驗，將數據表示為反應的平均±SEM。使用用于事后比較的Dunnett′s測試的單向ANOVA和Student-Newman-Keuls Method的雙向ANOVA，通過比較給藥后反應與給藥前反應來進行藥效的統計分析。通過下式將數據轉變為％抗異常性疼痛％抗異常性疼痛＝100×(測試值-對照值)/(15g-對照值)。使用計算機程序來計算在最大效果時產生50％抑制異常性疼痛反應所需的劑量。
試劑在本實驗中使用的試劑是(S)苯基甘氨酸、(D)苯基甘氨酸(MerckResearch Laboratories)和加巴噴丁(Sigma Chemical Co.，St.Lous，MO)，將加巴噴丁溶于0.9％鹽水(pH值～7)中，(S)和(D)兩種苯基甘氨酸溶于鹽水(pH值～5)中。
隨后的實施例是作為本發明某些優選實施方案的例證說明，沒有限制本發明的意思。
除非明確陳述，否則實驗過程是在下面的條件中進行的。所有的操作是在室溫或環境溫度下進行的，即在18-25℃范圍內。使用旋轉蒸發器、在減壓(600-4000帕4.5-30mmHg)下進行溶劑的蒸發，浴溫高達60℃。反應過程后，進行薄層色譜法(TLC)，并且反應時間僅供說明之用。未校正熔點，并且‘d’表示分解。給出的熔點是按照描述制備的物質所得到的熔點。多晶型現象可以導致一些制劑中的不同熔點物質的分離。所有最終產品的結構和純度是通過下面技術中的至少一種來確定的TLC，質譜，核磁共振(NMR)光譜測定法或微量分析的數據。當給出產率時，其僅供說明之用。當給出時，NMR數據是以主要特征質子的δ(□)的形式，以相對于內標四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，在300MHz、400MHz或500MHz處測定，使用所指明的溶劑。用于信號形狀的常規縮寫是s單峰；d雙峰；t三重峰；m多重峰；br寬峰；等等。另外，“Ar”表示芳烴信號。化學符號具有它們的常用含義；使用下面的縮寫v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，m.p.(熔點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當量)。
合成方法本發明的化合物可以按照下面的方法制備。除了其中所定義的之外，否則取代基與式I的相同。
實施例1-58實施例1(S)-苯乙基-1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺
步驟16-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛的合成 將Dess-Martin過碘烷(J.Org.Chem.1983，48，4155)(2.0g，4.7mmol)加入到[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(1.0g，4.3mmol)和CH2Cl2(20mL)溶液中。1小時之后，將反應物在飽和NaHCO3水溶液(15mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配。分離各層，用CH2Cl2(3×25mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→30∶70乙酸乙酯-己烷)上純化，得到6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.87(t，1H)，7.81(d，1H)，7.74(d，1H)，4.91(s，2H)，0.96(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 252(C13H22NO2Si的計算值252，M+H)。
步驟2(rac)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇的合成
在-78℃，將甲基溴化鎂(3.1毫升，1.4M)的THF溶液滴加至6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(1.0克，3.9mmol)和THF(30ml)中。2小時后，使得到的溶液于30分鐘內升溫到0℃。將反應物在飽和NaHCO3水溶液(20mL)和Et2O(20mL)之間分配。分離各層，用Et2O(3×20mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→30∶70乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(rac)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇，無色油1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(t，1H)，7.42(d，1H)，7.12(d，1H)，4.88-4.84(m，3H)，4.45(br d，1H)，1.50(d，3H)，0.98(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 268(C14H26NO2Si的計算值268，M+H)。
步驟31-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮的合成 將Dess-Martin過碘烷(J.Org.Chem.1983，48，4155)(1.9克，4.4mmol)加入到1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇(1.0克，3.9mmol)和CH2Cl2(30ml)的溶液中，1小時之后，將反應物在飽和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配。分離各層，并用CH2Cl2(3×30毫升)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶3乙酸乙酯-己烷)上純化，得到1-[6-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H)，7.82(t，1H)，7.66(d，1H)，4.87(s，2H)，2.68(s，3H)，0.97(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 266(C14H24NO2Si的計算值266，M+H)。
步驟4(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]-乙醇的合成
在室溫，將(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼戊烷(oxazaborole)(3ml，1M)的甲苯溶液滴加至BH3·THF(4.1毫升，1M)和THF(10ml)溶液中，并攪拌30分鐘。將該溶液冷卻至-25℃，由此通過注射泵用20分鐘加入1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮(1.0克，3.7mmol)和THF(20ml)溶液。在-25℃保持2小時后，用1小時使溶液升溫至0℃。將得到的溶液在飽和NaHCO3水溶液(30mL)和Et2O(30mL)之間分配。分離各層，用Et2O(2×40mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶3乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(t，1H)，7.42(d，1H)，7.12(d，1H)，4.88-4.84(m，3H)，4.45(br d，1H)，1.50(d，3H)，0.98(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 268(C14H26NO2Si的計算值268，M+H)，在步驟9中測定(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇的對映體過量。
步驟5(S)-2-(1-疊氮基乙基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶的合成 在室溫，將偶氮二羧酸乙酯(1.1ml，6.7mmol)和THF(2毫升)的溶液滴加至(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇(0.9克，3.3mmol)(對映體富集的醇的另一種制備方法，見J.Org.Chem.1998，63，2481)、三苯基膦(1.8克，6.7mmol)、二苯基膦酰基疊氮化物(1.9克，6.7mmol)和THF(30ml)中。12小時后，將溶液濃縮，并將殘余物在硅膠(1∶99→1∶2乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(S)-2-(1-疊氮基乙基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(t，1H)，7.43(d，1H)，7.17(d，1H)，4.81(s，2H)，4.59(q，1H)，1.55(d，3H)，0.94(s，9H)，0.11(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 293(C14H25N4OSi的計算值293，M+H)。
步驟6(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺的合成 將(S)-2-(1-疊氮基乙基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(527毫克，1.80mmol)、Pd/C(50毫克，10wt％)和MeOH(10ml)的混合物在氫氣氣氛下攪拌。12小時后，將混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc(100ml)洗滌濾餅，濃縮，得到(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]乙胺，澄清油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(t，1H)，7.34(d，1H)，7.13(d，1H)，4.81(s，2H)，4.11(q，1H)，1.40(d，3H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 267(C14H27N2OSi的計算值267，M+H)。
步驟7(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-胺的合成 向(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺(513克，1.93mmol)、苯乙醛(231毫克，1.93mmol)和二氯乙烷(20ml)的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(817毫克，3.86mmol)。36小時之后，將反應物在飽和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配。分離各層，并用CH2Cl2(3×30毫升)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶4甲醇-CH2Cl2)上純化，得到(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(t，1H)，7.35-7.08(m，7H)，4.78(s，2H)，3.84(q，1H)，2.83-2.63(m，4H)，1.33(d，3H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 371(C22H35N2OSi的計算值371，M+H)。
步驟8(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成 將一份的二碳酸二-叔丁酯(Boc2O)加入到(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-胺(739毫克，1.99mmol)、三乙胺(0.57毫升，3.98mmol)和THF(15ml)中。12小時之后，將得到的溶液在飽和NaHCO3水溶液(15mL)和Et2O(20mL)之間分配。分離各層，用Et2O(2×20mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(無色油)的特征數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ復雜，由于在NMR時標上存在多重構象；LRMS(ESI)m/z 371(C22H35N2OSi的計算值371，MH-O2CC(CH3)3)。
步驟9(S)-[1-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
將氟化四丁銨(2.0毫升，1M)的THF溶液滴加到(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(0.9克，2.0mmol)和THF(20ml)中。2小時之后，將得到的溶液在飽和NaHCO3水溶液(20mL)和Et2O(30mL)之間分配。分離各層，用Et2O(2×30mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶2乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(S)-[1-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，＞95％ee(手性分析HPLCRegis Whelk O，98∶1∶1己烷-異丙醇-三乙胺，1毫升/分鐘，在254nm處進行UV檢測)，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.60(t，1H)，7.27-7.01(m，7H)，4.73(s，2H)，3.37-2.30(m，4H)，1.6-1.45(m，12H)；LRMS(ESI)m/z 257(C21H29N2O3的計算值257，MH-O2CC(CH3)3)。
步驟10(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成 在-78℃，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF溶液(1.20ml，1M)滴加至(S)-[1-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(380毫克，1.07mmol)、6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4，-α]酞嗪(319毫克，1.17mmol)和DMF(15ml)的混合物中。1小時之后，使混合物于15分鐘內升溫到0℃。1小時之后，將得到的溶液在飽和NaHCO3水溶液(40mL)和Et2O(60mL)之間分配。分離各層，用Et2O(2×60mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(5∶95→1∶1乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，黃色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ復雜，由于在NMR時標上存在多重構象；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的計算值493，MH-O2CC(CH3)3)。
步驟11(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成 將HCl的二烷溶液(9.0毫升，4M)加入到(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5克，0.9mmol)中。2小時之后，濃縮混合物，并將殘余物在0.5N NaOH水溶液(10mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配。分離各層，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶4MeOH-CH2Cl2)上純化，得到(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，澄清油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(t，1H)，7.85(t，1H)，7.74(t，1H)，7.47(d，1H)，7.28(d，1H)，7.27-7.14(m，5H)，5.61(s，2H)，4.02(q，1H)，2.90-2.71(m，4H)，1.44(d，3H)；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的計算值493，M+H)。
還可以制備實施例1的三酯(Triated)類似物。這些包括在實施例1的烷基苯基的3位處的三酯化(triated)的類似物。
實施例2(R)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺 利用實施例1列出的一般方法，在步驟4中用(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼戊烷替換(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼戊烷，形成(R)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(t，1H)，7.85(t，1H)，7.74(t，1H)，7.47(d，1H)，7.28(d，1H)，7.27-7.14(m，5H)，5.61(s，2H)，4.02(q，1H)，2.90-2.71(m，4H)，1.44(d，3H)；LRMS(ESI)m/z493(C26H24F3N6O的計算值493，M+H)。
實施例3(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺
步驟1(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成 向(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺(合成參見實施例1)(600毫克，2.26mmol)、3-溴-苯乙醛(PCT Int.Appl.WO 9846605A1，1998)(447毫克，2.26mmol)和二氯乙烷(20毫升)的溶液中加入NaBH(OAc)3(957毫克，4.52mmol)。36小時之后，將反應物在飽和NaHCO3水溶液(20ml)和CH2Cl2(20mL)之間分配。分離各層，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶4甲醇-CH2Cl2)上純化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，無色油1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(t，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.14-7.07(m，3H)，4.79(s，2H)，3.85-3.81(m，1H)，2.78-2.63(m，4H)，1.33(d，3H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 449(C22H34BrN2OSi的計算值449，M+H)。
步驟2(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
將一份二碳酸二-叔丁酯(Boc2O)(455毫克，2.08mmol)加入到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺(623毫克，1.39mmol)、三乙胺(0.40毫升，2.78mmol)和THF(13ml)中。12小時之后，將得到的溶液在飽和NaHCO3水溶液(15ml)和Et2O(20mL)之間分配。分離各層，用Et2O(2×20mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(無色油)的特征數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ復雜，由于在NMR時標上存在多重構象；LRMS(ESI)m/z449(C22H34BrN2OSi的計算值449，MH2-O2CC(CH3)3)。
步驟3(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-[1-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成 將氟化四丁銨的THF溶液(1.40ml，1M)滴加到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(650毫克，1.18mmol)和THF(12ml)中。2小時之后，將得到的溶液在飽和NaHCO3水溶液(20ml)和Et2O(30mL)之間分配。分離各層，用Et2O(2×30mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶2乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-[1-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，＞95％ee(手性分析HPLCRegis Whelk O，98∶1∶1己烷-異丙醇-三乙胺，1毫升/分鐘，在254nm處進行UV檢測)，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ復雜，由于在NMR時標上存在多重構象；LRMS(ESI)m/z 435(C21H28BrN2O3的計算值435，M+H)。
步驟4(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成 在-78℃，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF溶液(1.20ml，1M)滴加到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-[1-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(390毫克，0.89mmol)、6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4，-a]酞嗪(269毫克，0.99mmol)和DMF(10毫升)的混合物中。1小時之后，使混合物于15分鐘內升溫到0℃。1小時之后，將得到的溶液在飽和NaHCO3水溶液(40mL)和Et2O(60mL)之間分配。分離各層，用Et2O(2×60mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(5∶95→1∶1乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，黃色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ復雜，由于在NMR時標上存在多重構象；LRMS(ESI)m/z 571(C26H23BrF3N6O的計算值571，MH2-O2CC(CH3)3)。
步驟5(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成 將HCl的二烷溶液(9.0毫升，4M)加入到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.43克，0.64mmol)中。2小時之后，濃縮混合物，并將殘余物在0.5N NaOH水溶液(10mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配。分離各層，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水層。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶99→1∶4MeOH-CH2Cl2)上純化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]三唑并[3，4-(α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，澄清油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(d，1H)，8.32(d，1H)，7.99(t，1H)，7.87(t，1H)，7.74(t，1H)，7.46(d，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.14-7.07(m，2H)，5.65(s，2H)，3.95-3.91(m，1H)，2.83-2.67(m，4H)，1.39(d，3H)；LRMS(ESI)m/z 571(C26H23BrF3N6O的計算值571，M+H)。
實施例42-苯基-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)-芐基]乙胺。

將1，4-二氯酞嗪(1.0克，5.0mmol)和2，2，2-三氟乙酰肼(0.64克，5.0mmol)溶于二烷(10毫升)中，并加熱到回流12小時。將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，得到所需要的6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪。將6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪(300毫克，1.1mmol)和[3-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]甲醇(Bioorg.Med.Chem.Lett 12，2002，137)(280mg，1.1mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(1.1ml，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(5毫升)中，用TBAF(1.0ml，1M、在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利用快速柱色譜(SiO2，1至9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇。將該醇(224毫克，0.6mmol)溶于CH2Cl2(2毫升)中，并用三乙胺(0.17毫升，1.2mmol)和甲磺酰氯(0.07毫升，0.9mmol)處理。將反應物在環境溫度攪拌1小時，用CH2Cl2(5毫升)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯，褐色固體。將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(2ml)中，并在環境溫度用苯乙胺(360mg，3.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2-苯基-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]乙胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.29(d，1H)，8.00(dt，1H)，7.86(dt，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，3H)，7.21(m，3H)，5.59(s，2H)，3.87(s，2H)，2.95(t，2H)，2.86(t，2H)；LCMS(ESI)m/z 477(C26H22F3N5O的計算值477，M+H)。
實施例5(2-間-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
步驟16-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛的合成 向在CH2Cl2(18毫升)中的[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(見實施例4)(1.0克，2.66mmol)中加入Dess-Martin過碘烷(1.4克，3.2mmol)(J.Org.Chem.1993，58，4389)，2小時之后，將反應混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，并用1M NaOH(2×75mL)萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.70(d，1H)，8.36(d，1H)，8.03(t，1H)，8.00(m，2H)，7.93(t，1H)，7.87(m，1H)，5.82(s，2H)。
步驟2(2-間-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺的合成
在室溫，將一份三乙酰氧基硼氫化鈉(NaHB(OAc)3)(0.18克，0.86mmol)加入到在二氯乙烷(4ml)中的6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.536mmol)和3-甲基苯乙基胺(0.14克，1.07mmol)。在室溫攪拌混合物20小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，并用1M NaOH(1×20mL)萃取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在硅膠(1∶24MeOH-CH2Cl2)上進行純化，得到(2-間-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.02(t，1H)，7.89(t，1H)，7.75(t，1H)，7.50(d，1H)，7.32(d，1H)，7.20(t，1H)，7.04(m，3H)，5.66(s，2H)，4.01(s，2H)，2.98(m，2H)，2.86(m，2H)，2.33(s，3H)。
還可以制備實施例5的三酯類似物。這些包括在實施例5的3-甲基苯基的2或4位處的三酯化的類似物。
實施例6(2-鄰-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-銨
利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.54mmol)、2-甲基苯乙基胺(0.14克，1.07mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18克，0.86mmol)和二氯乙烷(4ml)反應，得到(2-鄰-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-銨，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(d，1H)，8.33(d，1H)，8.02(t，1H)，7.87(t，1H)，7.75(t，1H)，7.50(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(t，1H)，7.13(m，3H)，5.66(s，2H)，4.01(s，2H)，2.94(m，2H)，2.89(m，2H)，2.32(s，3H)。
實施例7(2-對-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.54mmol)、4-甲基苯乙基胺(0.14克，1.07mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18克，0.86mmol)和二氯乙烷(4ml)反應，得到(2-對-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，褐色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.03(t，1H)，7.88(t，1H)，7.74(t，1H)，7.48(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(t，1H)，7.13(m，4H)，5.67(s，2H)，3.97(s，2H)，2.95(m，2H)，2.84(m，2H)，2.32(s，3H)。
實施例8[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-1，2-二氫-吡啶-2-基甲基]-胺
利用實施例5列出的-般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、2-甲氧基苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1克，0.5mmol)和DCE(2ml)反應，得到[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-1，2-二氫-吡啶-2-基甲基]-胺，褐色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.02(t，1H)，7.89(t，1H)，7.75(t，1H)，7.49(d，1H)，7.32(d，1H)，7.14(d，2H)，6.84(d，2H)，5.67(s，2H)，3.99(s，2H)，3.78(s，3H)，2.94(t，2H)，2.82(t，2H)。
實施例9[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺 利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、3-甲氧基苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1克，0.5mmol)和二氯乙烷(2ml)反應，得到[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.33(d，1H)，8.01(t，1H)，7.88(t，1H)，7.75(t，1H)，7.49(d，1H)，7.32(d，1H)，7.23(t，1H)，6.82(d，1H)，6.77(m，2H)，5.66(s，2H)，4.00(s，2H)，3，79(s，3H)，2.99(t，2H)，2.86(t，2H)。
實施例10[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺 利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、4-甲氧基苯乙基胺(0.1g，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1克，0.5mmol)和二氯乙烷(2毫升)反應，得到[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.00(t，1H)，7.89(t，1H)，7.75(t，1H)，7.49(d，1H)，7.33(d，1H)，7.19(t，1H)，7.17(d，1H)，6.89(m，2H)，5.66(s，2H)，4.02(s，2H)，3.82(s，3H)，2.95(m，2H)，2.91(t，2H)。
實施例11[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、2-氟苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1克，0.6mmol)和二氯乙烷(2ml)反應，得到[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，褐色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，7.91(t，1H)，7.76(t，1H)，7.51(d，1H)，7.33(d，1H)，7.19(t，1H)，7.23(m，2H)，7.07(m，2H)，5.69(s，2H)，4.02(s，2H)，2.98(t，2H)，2.93(t，2H)。
實施例12[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、3-氟苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1克，0.6mmol)和二氯乙烷(2毫升)反應，得到[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，8.02(t，1H)，7.90(t，1H)，7.76(t，1H)，7.51(d，1H)，7.32(d，1H)，7.25(m，1H)，7.02(d，1H)，6.92(m，1H)，5.68(s，2H)，3.99(s，2H)，2.97(t，2H)，2.87(t，2H)。
實施例13[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺 利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、4-氟苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1克，0.6mmol)和二氯乙烷(2毫升)反應，得到[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，8.03(t，1H)，7.90(t，1H)，7.76(t，1H)，7.51(d，1H)，7.32(d，1H)，7.19(t，2H)，6.99(t，2H)，5.69(s，2H)，3.99(s，2H)，2.95(t，2H)，2.85(t，2H)。
實施例14
(rac)-(2-苯基-丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺 利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛、2-苯基-丙胺、三乙酰氧基硼氫化鈉和二氯乙烷(2ml)反應，得到(rac)-(2-苯基-丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固體1H NMR(DMSO-d6，500MHz)8.74(d，1H)，8.31(d，1H)，8.05(m，1H)，7.95(t，1H)，7.81(t，1H)，7.51(d，1H)，7.37(m，1H)，7.28(m，5H)，5.46(m，2H)，4.28(m，1H)，4.20(d，1H)，3.21(m，2H)，2.8(m，1H)，2.8(m，1H)；LCMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的計算值493M+H)。
實施例15(rac)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
該化合物是按照實施例5、用dl-□甲基苯乙基胺替代3-甲基苯乙基胺制備得到(rac)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，無色油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，8.30(d，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.71(t，1H)，7.46(d，1H)，7.28-7.16(m，6H)，5.60(s，2H)，4.00(d，1H)，3.93(d，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.30(br s，1H)，1.11(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的計算值493，M+H)。
實施例16(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺 該化合物是按照實施例5、用d-(+)-□甲基苯乙基胺替代3-甲基苯乙基胺制備形成(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，無色油；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，8.30(d，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.71(t，1H)，7.46(d，1H)，7.28-7.16(m，6H)，5.60(s，2H)，4.00(d，1H)，3.93(d，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.30(br s，1H)，1.11(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的計算值493，M+H)。
實施例17(rac)-(反式-2-苯基-環丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺 該化合物是按照實施例5、用反式-2-苯基-環丙基胺替代3-甲基苯乙基胺制備得到(rac)-(反式-2-苯基-環丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，無色油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(d，1H)，8.32(d，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.74(t，1H)，7.51(d，1H)，7.29(d，1H)，7.23-7.08(m，3H)，6.99-6.97(m，2H)，5.67(s，2H)，4.06(s，2H)，2.53(br s，1H)，2.43-2.40(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.16-1.12(m，1H)，1.00-0.97(m，1H)；LRMS(ESI)m/z491(C26H22F3N6O的計算值491，M+H)。
實施例18(rac)-(2-間-甲苯基-乙基)-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺
步驟1(rac)-1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇的合成 在0℃，將甲基溴化鎂的THF溶液(0.8ml，1.0M)滴加到[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(0.3克，0.8mmol)和THF(0.5毫升)中。攪拌混合物10分鐘，升溫至室溫，然后加熱到60℃。15小時之后，用NaHCO3(1mL)淬滅反應混合物，濃縮并溶于EtOAc(30mL)中。將有機層用水(1×10mL)、鹽水(2×10mL)洗滌。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶1乙酸乙酯-己烷)上純化，得到(rac)-1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.34(d，1H)，8.00(t，1H)，7.90(t，1H)，7.81(t，1H)，7.51(d，1H)，7.30(d，1H)，5.71(s，2H)，4.93(m，1H)，1.53(d，3H)。
步驟21-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮的合成 向在二氯甲烷(18ml)中的1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇(0.15克，0.37mmol)中加入Dess-Martin過碘烷(0.24克，0.56mmol)。(J.Org.Chem.1983，48，4155)，將混合物攪拌3小時，同時通過TLC監測。將反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，并用1M NaOH(2×20mL)萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮，白色固體LCMS(ESI)m/z 388(C18H12F3N5O2的計算值388M+H)。
步驟3(rac)-(2-間-甲苯基-乙基)-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成 利用實施例5的步驟2列出的一般方法，1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮(0.1克，0.3mmol)、3-甲基苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1克，0.6mmol)和THF(3.2ml)反應得到(rac)-(2-間-甲苯基-乙基)-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.30(d，1H)，8.03(t，1H)，7.9(m，2H)，7.63(m，2H)，7.21(t，1H)，7.05(d，2H)，6.96(d，1H)，5.54(s，2H)，4.61(s，1H)，3.13(m，3H)，3.0(s，1H)，2.25(s，3H)，1.91(bs，3H)。
實施例19(rac)-2-甲基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-苯乙基-胺 該化合物是按照實施例18、在步驟1中用異丙基溴化鎂替代甲基溴化鎂制備得到(rac)-2-甲基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-苯乙基-胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8，64(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.43(d，1H)，7.24-7.10(m，6H)，5.65(s，2H)，3.50(d，1H)，2.76-2.63(m，4H)，1.98-1.94(M，1H)，0.90(d，3H)，0.73(d，3H)；LRMS(ESI)m/z 521(C28H28F3N6O的計算值521，M+H)。
實施例20(rac)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-胺
該化合物是按照實施例18、在步驟1中用乙基溴化鎂替代甲基溴化鎂制備得到(rac)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.25(d，1H)，7.92(t，1H)，7.80(t，1H)，7.70(t，1H)，7.45(d，1H)，7.23(d，1H)，7.20-7.07(m，5H)，5.61(s，2H)，3.67(t，1H)，2.77-2.62(m，4H)，1.75-1.68(m，2H)，0.77(t，3H)；LRMS(ESI)m/z 507(C27H26F3N6O的計算值507，M+H)。
實施例21苯乙基-[5-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-胺 步驟15-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛的合成
在-78℃，將正丁基鋰的己烷溶液(0.9毫升，1.6M)慢慢地加入到在THF(6ml)中的3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(J.Med.Chem.1997，40，2866)(0.4克，1.4mmol)中。1小時之后，加入無水DMF(0.45mL)，并將混合物升溫至0℃，攪拌90分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，并用CH2Cl2(3×10mL)萃取混合物。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在硅膠上(己烷-乙酸乙酯1∶1)進行純化，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.13(s，1H)，4.75(s，2H)，0.97(s，9H)，0.15(s，6H)。
步驟25-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-苯乙基-胺的合成 向在二氯乙烷(5毫升)中的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛(0.19克，0.756mmol)和苯乙胺(0.18克，1.51mmol)中加入一份三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(0.32克，1.51mmol)。在室溫攪拌混合物15小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，并用1M NaOH(1×20mL)萃取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在硅膠(1∶19MeOH-CH2Cl2)上進行純化，形成5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-苯乙基-胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.60(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，3H)，4.75(s，2H)，3.85(s，2H)，2.90(m，2H)，2.8(m，2H)，0.95(s，9H)，0.15(s，6H)。
步驟3(5-羥甲基-吡啶-3-基甲基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成 向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-苯乙基-胺(0.16克，0.43mmol)的CH2Cl2(4.5ml)溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(0.19克，0.870mmol)。在室溫攪拌18小時之后，將混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，并用NaHCO3分配。分離各層，將有機層用水(1×10mL)萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在室溫，將得到的粗品殘余物(0.17克)溶于THF(2.3ml)中，而后加入氟化四丁銨(0.57ml，1M，在THF中)。1小時之后，加入飽和NaHCO3水溶液(3mL)，而后在真空中除去THF。將濃縮的混合物用CH2Cl2(2×5mL)萃取。將合并的有機層用水(2×5毫升)、鹽水(1×5毫升)萃取，用MgSO4干燥，形成(5-羥甲基-吡啶-3-基甲基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，其不用進-步純化就可以使用LCMS(ESI)m/z 343(C20H26N2O3的計算值343，M+H)。
步驟4苯乙基-[5-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-胺的合成
將6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪(0.10克，0.36mmol)和(5-羥甲基-吡啶-3-基甲基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(0.10克，0.29mmol)投入到DMF(2ml)中，并冷卻至-78℃。將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF溶液(0.33ml，1M)滴加至該混合物中。30分鐘之后，將反應用飽和NaHCO3水溶液(2mL)淬滅，并用CH2Cl2(10mL)稀釋。分離各層，將有機層用水(5×5mL)和鹽水(1×5mL)萃取。將得到的溶液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在硅膠(3-7％MeOH-CH2Cl2)上純化，形成白色泡沫。使用4N HCl/二烷、通過標準條件除去Boc基團，得到苯乙基-[5-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-胺，以鹽酸鹽形式1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，9.13(d，2H)，8.64(d，1H)，8.54(d，1H)，8.16(t，1H)，8.05(t，1H)，7.35(m，4H)，7.27(t，1H)，5.91(s，2H)，4.60，(s，2H)，3.45(m，2H)，3.12(t，2H)。
實施例22(rac)-2-({[6-({(3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基}甲基)-吡啶-2-基)甲基}氨基)-1-苯基乙醇。
將1，4-二氯酞嗪(5.6克，28mmol)和5-甲基異唑-3-碳酰肼(J.Heterocycl.Chem.1992，29，1101)(4.0克，28mmol)溶于二烷(100毫升)中，并加熱至回流12小時。將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(570毫克，2.0mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(506毫克，2.0mmol)溶于DMF(4.0毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.0mL，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(1毫升)中，用TBAF(2.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，從溶液中沉淀出產物，過濾并干燥，得到所需要的醇。將醇(170毫克，0.44mmol)溶于CH2Cl2(2毫升)中，并用三乙胺(0.092毫升，0.66mmol)和甲磺酰氯(0.044毫升，0.57mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(5mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度，將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(2mL)中，用2-氨基-1-苯基乙醇(110mg，0.8mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％ MeOH/CH2Cl2中)純化，得到(rac)-2-({[6-({(3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基}甲基)吡啶-2-基)甲基}氨基)-1-苯基乙醇1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H)，8.31(d，1H)，7.96(dt，1H)，7.81(dt，1H)，7.76(t，1H)，7.65(d，1H)，7.33(m，6H)，6.86(m，1H)，5.75(s，2H)，5.32(s，1H)，4.80(dd，1H)，4.06(s，2H)，3.00(dd，1H)，2.84(dd，1H)，2.58(s，3H)；LCMS(ESI)m/z 507(C28H25N7O3的計算值507，M+H)。
實施例23N-[(6-{[(3-甲基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.5克，2.6mmol)、三乙胺(0.43毫升，3.1mmol)和乙酰氯(0.22毫升，3.1mmol)溶于二烷(9毫升)中，并加熱至回流12小時，將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2中)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(300毫克，1.4mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(230毫克，1.4mmol)溶于DMF(1.5ml)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(1.4mL，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(1毫升)中，用TBAF(1.4ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮并利用快速柱色譜(SiO2，1至9％MeOH/CH2Cl2中)純化，得到所需要的醇。將該醇(90毫克，0.28mmol)溶于CH2Cl2(1毫升)中，并用三乙胺(0.078mL，0.56mmol)和甲磺酰氯(0.034毫升，0.42mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(5mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(1mL)中，并在環境溫度用苯乙胺(170mg，1.4mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％ MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-甲基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.27(d，1H)，7.93(dt，1H)，7.77(dt，1H)，7.75(t，1H)，7.48(d，1H)，7.31(m，3H)，7.21(m，3H)，5.67(s，2H)，4.01(s，2H)，3.01(s，2H)，2.89(t，2H)，2.74(s，3H)；LCMS(ESI)m/z 424(C25H24N6O的計算值424，M+H)。
實施例24N-[(6-{[(3-乙基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(1.0克，4.3mmol)、三乙胺(0.72毫升，5.2mmol)和丙酰氯(0.45毫升，5.2mmol)溶于二烷(10ml)中，并加熱至回流12小時。將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％，MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.6克，2.6mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(654毫克，2.6mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.6毫升，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(1毫升)中，用TBAF(2.6ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利用快速柱色譜(SiO2，1至9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(335毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-乙基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.27(d，1H)，7.92(dt，1H)，7.77(dt，1H)，7.77(t，1H)，7.46(s，1H)，7.31(m，3H)，7.22(m，3H)，5.66(s，2H)，4.00(s，2H)，3.15(q，2H)，2.99(t，2H)，2.89(t，2H)，1.45(t，3H)；LCMS(ESI)m/z 439(C26H26N6O的計算值439，M+H)。
實施例25N-[(6-{[(3-異丙基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和異丁酰氯(0.41毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加熱至回流12小時。將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.5g，2.0mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(510毫克，2.0mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.0mL，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利純化快速柱色譜(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(349毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％ MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-異丙基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1HNMR(500MHz，(CDCl3)δ8.63(d，1H)，8.27(d，1H)，7.91(t，1H)，7.77(t，1H)，7.74(t，1H)，7.47(d，1H)，7.31(m，3H)，7.22(m，3H)，5.66(s，2H)，4.00(s，2H)，3.56(septet，1H)，2.98(t，2H)，2.89(t，2H)，1.51(d，6H)；LCMS(ESI)m/z 453(C27H28N6O的計算值453，M+H)。
實施例26N-[(6-{[(3-環丙基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.35克，3.9mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和環丙烷羰基氯(0.35ml，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10ml)中，并加熱至回流12小時，將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.75克，3.1mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(780毫克，3.1mmol)溶于DMF(10毫升)中，并冷卻至-78℃，用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(3.1ml，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(4.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利純化快速柱色譜(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(347毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-環丙基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H)，8.25(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.76(m，1H)，7.75(m，1H)，7.48(d，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.67(s，2H)，3.99(s，2H)，2.99(t，2H)，2.88(m，2H)，2.42(m，1H)，1.37(m，2H)，1.57(m，2H)；LCMS(ESI)m/z 450(C27H26N6O的計算值450，M+H)。
實施例27N-[(6-{[(3-環丁基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(1.0克，4.3mmol)、三乙胺(0.72毫升，5.2mmol)和環丁烷羰基氯(0.59毫升，5.2mmol)溶于二烷(10毫升)中，并加熱至回流12小時，將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.68克，2.6mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(670毫克，2.6mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.6毫升，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利純化快速柱色譜(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(361毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-環丁基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.25(d，1H)，7.90(t，1H)，7.75(t，1H)，7.73(t，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.64(s，2H)，4.04(pentet，1H)，3.99(s，2H)，2.96(m，2H)，2.89(m，2H)，2.67(m，2H)，2.47(m，2H)，2.16(m，1H)，2.09(m，1H)；LCMS(ESI)m/z 464(C28H28N6O的計算值464，M+H)。
實施例28N-[(6-{[(3-環戊基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和環戊烷羰基氯(0.47毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加熱至回流12小時。將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.75克，2.8mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(700毫克，2.8mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.8毫升，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(4.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利純化快速柱色譜(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(375毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)處理。
在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-環戊基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.25(d，1H)，7.91(t，1H)，7.74(q，2H)，7.45(d，1H)，7.31(m，3H)，7.21(d，3H)，5.64(s，2H)，3.99(s，2H)，3.61(pentet，1H)，2.97(m，2H)，3.88(m，2H)，2.18(m，2H)，2.07(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)；LCMS(ESI)m/z 478(C29H30N6O的計算值478，M+H)。
實施例29N-[(6-{[(3-環己基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和環己烷羰基氯(0.52毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加熱至回流12小時，將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.70克，2.4mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(620毫克，2.4mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.4毫升，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利純化快速柱色譜(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(389毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2ml，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4ml)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-環己基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H)，8.27(d，1H)，7.91(t，1H)，7.76(t，1H)，7.73(t，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.66(s，2H)，3.99(s，2H)，3.26(m，1H)，2.98(t，2H)，2.88(m，2H)，2.06(m，2H)，1.80(m，5H)，1.46(m，3H)；LCMS(ESI)m/z 492(C30H32N6O的計算值492，M+H)。
實施例30N-[(6-{[(3-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54ml，3.9mmol)和苯甲酰氯(0.45毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加熱至回流12小時。將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.75克，2.7mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(680毫克，2.7mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.7毫升，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(4.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利純化快速柱色譜(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(383毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2ml，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4ml)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.42(d，2H)，8.28(d，1H)，7.95(t，1H)，7.79(t，1H)，7.74(t，1H)，7.54(m，3H)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.68(s，2H)，4.02(m，2H)，2.99(m，2H)，2.89(m，2H)；LCMS(ESI)m/z 486(C30H26N6O的計算值486，M+H)。
實施例31N-[(6-{[(3-(甲硫基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧代-甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、氫氧化鉀(0.37毫克，6.5mmol)和二硫化碳(0.39毫升，6.5mmol)溶于乙醇(5毫升)和水(5毫升)中，并攪拌12小時，將反應混合物濃縮，溶于氫氧化鈉(1M)中，過濾。用鹽酸(1M)將濾液酸化，從溶液中沉淀出產物，過濾收集，并真空干燥。將硫醚(500毫克，2.1mmol)溶于氫氧化鈉(2毫升，1M)中，并在環境溫度用碘甲烷(1毫升)處理12小時。將產物萃取到CH2Cl2中，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-15％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.25克，1.0mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(250毫克，1.1mmol)溶于DMF(5mL)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(1.1毫升，1M，在THF中)處理，使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(1.5ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(340毫克，0.68mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，并用三乙胺(0.19毫升，1.4mmol)和甲磺酰氯(0.08毫升，1.0mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并用苯乙胺(0.43毫升，3.4mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-(甲硫基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H)，8.24(d，2H)，7.94(dt，1H)，7.79(m，1H)，7.52(d，1H)，7.32(m，3H)，7.25(m，3H)，5.59(s，2H)，4.10(s，2H)，3.11(t，2H)，3.01(m，2H)，2.84(s，3H)；LCMS(ESI)m/z 456(C25H24N6OS的計算值456，M+H)。
實施例32N-[(6-{[(3-(甲氧基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
將1-氯-4-肼基酞嗪鹽酸鹽(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和甲氧基乙酰氯(0.36毫升，3.9mmol)溶于二烷(10ml)中，并加熱至回流12小時，將反應混合物濃縮，溶于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色譜(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的三唑并酞嗪。將三唑并酞嗪(0.65克，2.6mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(660毫克，2.6mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(2.6毫升，1M，在THF中)處理。使反應物在12小時內升至室溫，濃縮，并將粗產品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)處理。在環境溫度攪拌反應物2小時之后，將反應物濃縮，并利純化快速柱色譜(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所需要的醇。將該醇(351毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和甲磺酰氯(0.11毫升，1.5mmol)處理。在環境溫度攪拌反應物1小時，用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到甲磺酸酯。在環境溫度將粗品甲磺酸酯殘余物溶于二氯甲烷(4ml)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)處理20小時。將反應物濃縮，并將殘余物利用快速柱色譜(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到N-[(6-{[(3-(甲氧基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(d，1H)，8.29(d，1H)，7.95(t，1H)，7.81(t，1H)，7.74(t，1H)，7.49(t，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.69(s，2H)，4.97(s，2H)，4.00(s，2H)，3.49(s，3H)，2.99(t，2H)，2.89(t，2H)；LCMS(ESI)m/z 454(C26H26N6O2的計算值454，M+H)。
實施例33[6-(3-甲基-7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-苯乙胺 利用實施例23列出的一般方法，將6-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪換為6-氯-3-甲基-7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪(Monatsheftefuer Chemie1974，105，834)，形成[6-(3-甲基-7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-苯乙基-胺，白色固體1HNMR(500MHz，DMSO-d6)7.97(s，1H)，7.63(m，3H)，7.52(m，3H)，7.30-7.07(m，7H)，5.63(s，2H)，4.03(s，2H)，3.14-2.81(m，4H)，2.74(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 451(C27H27N6O的計算值451，M+H)。
實施例342-(4-溴-3-甲基苯基)-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]乙胺 利用實施例4列出的一般方法，[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯(150毫克，0.30mmol)和2-(4-溴-3-甲基苯基)乙胺(300毫克，1.40mmol)在DMF(1ml)中得到2-(4-溴-3-甲基苯基)-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]乙胺固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88-8.87(d，1H)，8.32-8.31(d，1H)，8.01-7.98(dt，1H)，7.89-7.85(dt，1H)，7.75-7.72(t，1H)，7.49-7.47(d，1H)，7.41-7.40(d，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.07(m，1H)，6.89-6.87(m，1H)，5.66(s，2H)，3.98(s，2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.35(s，3H)，2.11(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 572(C26H22BrF3N6的計算值572，M+H)。
實施例35.
N-[3-({[3-(5-甲基異唑-3-基)-7，8，9，10-四氫[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺
利用實施例22列出的一般方法，1，4-二氯酞嗪換為1，4-二氯-5，6，7，8-四氫酞嗪(J.Org.Chem.1980，45，2320)，形成N-[3-({[3-(5-甲基異唑-3-基)-7，8，9，10-四氫[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺，以HCl鹽的形式1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97-7.93(m，1H)，7.77-7.76(d，1H)，7.47-7.46(d，1H)，7.34-7.25(m，5H)，6.98(s，1H)，5.72(s，1H)，4.43(s，1H)，3.41-3.37(m，2H)，3.11-3.07(m，4H)，2.85(m，2H)，2.61(s，2H)，2.02-1.99(m，4H)，2.96-2.92(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.35(s，3H)，2.11(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 496(C28H29N7O2的計算值496，M+H)。
實施例36N-[3-({[3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺 利用實施例22列出的一般方法，1，4-二氯酞嗪換為3，6-二氯噠嗪，形成N-[3-({[3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺，以HCl鹽的形式1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29-8.28(d，1H)，7.96-7.93(t，1H)，7.76-7.75(d，1H)，7.44-7.73(d，1H)，7.45-7.44(d，1H)，7.39-7.38(d，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.33-7.30(m，4H)，6.92(m，1H)，5.62(s，2H)，4.97(s，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.60(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 442(C24H23N7O2的計算值442，M+H)。
實施例373-(5-甲基異唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}芐基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3b]噠嗪-7-甲酰胺 利用實施例22列出的一般方法，把1，4-二氯酞嗪換成3，6-二氯噠嗪-4-甲酰胺(J.Heterocyclic Chem.1970，7，465)，形成3-(5-甲基異唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}芐基)氧基][1，2，4]-三唑并[4，3-b]噠嗪-7-甲酰胺，以HCl鹽的形式1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，7.95-7.92(t，1H)，7.77-7.76(d，1H)，7.42-7.41(d，1H)，7.36-7.22(m，5H)，6.91(s，1H)，5.76(s，2H)，4.48(s，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.59(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 485(C25H24N8O3的計算值485，M+H)。
實施例383-(5-甲基異唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}芐基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-8-甲酰胺 利用實施例22列出的一般方法，把1，4-二氯酞嗪換成3，6-二氯噠嗪-4-甲酰胺(J.Heterocyclic Chem.1970，7，465)，得到3-(5-甲基異唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}芐基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-8-甲酰胺，以HCl鹽的形式1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97-7.94(t，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.45-7.44(d，1H)，7.36-7.23(m，6H)，6.94(s，1H)，5.70(s，2H)，4.56(s，2H)，3.41-3.37(m，2H)，3.01-3.03(m，2H)，2.59(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 485(C25H24N8O3的計算值485，M+H)。
實施例39N-[3-({[8-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b1噠嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺和N-[3-({[7-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺 利用實施例22列出的一般方法，把1，4-二氯酞嗪換成3，6-二氯-4-甲基噠嗪，得到N-[3-({[8-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺和N-[3-({[7-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]氧基}甲基)芐基]-2-苯基乙胺，其是硅膠色譜不能分離的異構體混合物，黃色油1H NMR(500MHz，CD3OD，2∶1異構體混合物).δ8.46(br，2H)，8.13-8.11(m，3H)，7.93-7.89(m，3H)，7.68-7.66(m，3H)，7.60(m，1H)，7.35-7.31(m，12H)，7.27-7.23(m，3H)，7.06-7.04(m，3H)，5.84(s，4H)，5.79(s，2H)，4.56(s，6H)，3.42-3.40(m，6H)，3.14-3.10(m，6H)，2.63-2.61(m，16H)；LRMS(ESI)m/z 456(C25H25N7O2的計算值456，M+H)。
實施例402-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-3-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺
步驟11-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪的合成 在-78℃，在N2存在下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的THF溶液(7.1毫升，1.0m)通過注射泵滴加到裝有1，4-二氯酞嗪(1.4克，7.1mmol)和[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(1.8克，7.1mmol)(J.Org.Chem.1993，58，4389)(在THF∶DMF(30毫升，2∶1)中)的燒瓶中。將混合物慢慢地溫熱至室溫，繼續攪拌過夜。將混合物在飽和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(60mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×60mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(20∶1己烷-乙酸乙酯)上純化，得到1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}4-氯酞嗪，黃色固體LRMS(ESI)m/z 416(C21H26ClN3O2Si的計算值416，M+H)。
步驟2(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇的合成
將TBAF的THF溶液(1.2毫升，1.0M)滴加到在THF(10毫升)中的1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪(480毫克，1.15mmol)中。30分鐘之后，將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶2己烷-乙酸乙酯)上純化，得到(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇，黃色固體LRMS(ESI)m/z303(C15H12ClN3O2的計算值303，M+H)。
步驟3(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯的合成 將CH2Cl2(5ml)和(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇(480毫克，1.60mmol)的溶液用三乙胺(0.12毫升，1.75mmol)、而后用甲磺酰氯(0.24毫升，1.75mmol)處理。1小時之后，將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配。分離各相，用CH2Cl2(3×10mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯，黃色固體LRMS(ESI)m/z 380(C16H14ClN3O4S的計算值380，M+H)。
步驟4N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺的合成 在室溫，將(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(200毫克，0.53mmol)和DMF(5毫升)的溶液用苯乙胺(1毫升，8.5mmol)處理。12小時之后，將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠上(9∶1二氯甲烷-甲醇)純化，產生黃色固體。將游離堿溶于HCl(5ml，1N，在乙醚中)中，過濾溶液，得到N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺，黃色固體1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42-8.40(m，1H)，8.37-8.36(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，7.95-7.86(m，2H)，7.70(m，1H)，7.43-7.13(m，1H)，7.36-7.20(m，4H)，5.8(s，2H)，4.45(s，2H)，3.39-3.60(m，2H)，3.07-3.06(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 405(C23H21ClN4O的計算值405，M+H)。
步驟52-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-3-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺的合成
將N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺(300毫克，0.74mmol)和DMF∶H2O(6ml，2∶1混合物)的溶液通過氬氣進行10分鐘脫氣。然后在室溫將K2CO3(256毫克，1.85mmol)、Pd(Ph3P)4(86毫克，0.074mmol)和2-吡啶基硼酸(136mg，1.11mmol)加入到溶液中，然后將得到的混合物在75℃下加熱。1小時之后，將反應混合物冷卻至22℃，然后通過硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮，并在硅膠(9∶1二氯甲烷-甲醇)上純化，得到2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-3-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，黃色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(d，1H)，8.71-8.70(dd，1H)，8.35-8.31(d，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.64-7.61(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.23-7.11(m，6H)，5.81(s，2H)，3.94(s，2H)，3.05-2.91(m，2H)，2.84-2.81(m，2H)，2.26(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 448(C28H25N5O的計算值448，M+H)。
實施例412-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-4-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺
利用實施例40的步驟5列出的一般方法，利用N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺和4-吡啶基硼酸得到2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-4-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，黃色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.78-8.72(m，2H)，8.36-8.33(d，1H)，7.88-7.79(m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，7.44-7.42(d，1H)，7.23-7.12(m，6H)，5.78(s，2H)，3.94(s，2H)，2.94-2.92(m，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.80(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 448(C28H25N5O的計算值448，M+H)。
實施例422-苯基-N-[(6-{[(4-嘧啶-5-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺 利用實施例40的步驟5列出的-般方法，利用N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺和嘧啶-5-基硼酸得到2-苯基-N-[(6-{[(4-嘧啶-5-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，黃色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，9.08(s，2H)，8.39-8.33(d，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.65-7.62(m，1H)，7.44-7.42(d，1H)，7.23-7.12(m，6H)，5.82(s，2H)，3.96(s，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.40(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 449(C27H24N6O的計算值449，M+H)。
實施例43N-{[6-({[4-(2，3-二氯苯基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺
利用實施例40的步驟5列出的一般方法，利用N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺和2，3-二氯苯硼酸得到N-{[6-({[4-(2，3-二氯苯基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺，黃色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.41-8.40(s，1H)，7.91-7.88(t，1H)，7.87-7.82(t，1H)，7.73-7.02(t，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.55-7.52(t，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.32-7.22(m，6H)，5.89(s，2H)，4.00(s，2H)，3.01-2.97(m，2H)，2.91-2.88(m2H)，2.06(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 515(C29H24Cl2N4O的計算值515，M+H)。
實施例442-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-2-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺 向經過脫氣的THF溶液(10ml)中加入N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺(300毫克，0.74mmol)、2-吡啶基溴化鋅(2.2毫升，0.5M溶液，在THF中，3.3mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(86毫克，1.85mmol)。將混合物用氬氣進一步脫氣30分鐘，并在氬氣氛下加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(9∶1二氯甲烷-甲醇)上純化，得到2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-2-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(d，1H)，8.66-8.60(d，1H)，8.25-8.23(m，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.82-7.75(m，3H)，7.60-7.57(m，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.19-7.10(m，6H)，5.66(s，2H)，4.0(s，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.90-2.86(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 448(C28H25N5O的計算值448，M+H)。
實施例45N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺 步驟14-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-N，N-二甲基酞嗪-1-胺的合成 在密封壓力管中，將在正丁醇(5毫升)中的1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪(250毫克，0.6mmol)、二甲胺(3ml，2.0M，在THF中)、三乙胺(83ul，0.6mmol)和催化數量的碘化鉀的混合物在110℃下加熱過夜。濃縮并在硅膠(1∶2己烷-乙酸乙酯)上純化，形成4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-N，N-二甲基酞嗪-1-胺，白色固體LRMS(ESI)m/z 425(C23H32SiN4O2的計算值425，M+H)。
步驟2[6-({[4-(二甲基氨基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成 利用實施例40的步驟2列出的-般方法，由4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-N，N-二甲基酞嗪-1-胺和TBAF得到[6-({[4-(二甲基氨基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇，無色油LRMS(ESI)m/z 311(C17H18N4O2的計算值311，M+H)。
步驟3N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺的合成 利用實施例40的步驟3和4列出的一般方法，合成N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺得到HCl鹽形式的N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.87-8.83(m，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.21-8.18(m，1H)，78.15-8.11(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.76-7.74(d，1H)，7.51-7.50(d，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.29-7.25(m，3H)，5.68(s，2H)，4.48(s，2H)，3.51(s，6H)，3.39-3.36(m，2H)，3.08-3.05(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 414(C25H27N5O的計算值414，M+H)。
實施例462-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺 步驟11-氯-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪的合成 在0℃，將在DMF中的1，4-二氯酞嗪(1克，5.0mmol)和1，2，4-三唑(0.35克，5.0mmol)的混合物用氫化鈉(0.13克，5.0mmol)處理。10分鐘后，將反應混合物升溫至室溫，攪拌2小時。將混合物在飽和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(60mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×60mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(2∶1己烷-乙酸乙酯)上純化，形成1-氯-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪，白色固體
LRMS(ESI)m/z 232(C10H6ClN5的計算值232，M+H)。
步驟21-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪的合成 利用實施例40的步驟1列出的一般方法，由1-氯-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪得到1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪，無色油LRMS(ESI)m/z 449(C23H28N6O2Si的計算值449，M+H)。
步驟3[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成 利用實施例40的步驟2列出的一般方法，由1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪得到[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇，無色油LRMS(ESI)m/z 335(C17H14N6O2的計算值335，M+H)。
步驟4[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯的合成 利用實施例40的步驟3列出的一般方法，由[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇得到[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯，無色油LRMS(ESI)m/z 412(C18H16N6O4S的計算值412，M+H)。
步驟52-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺的合成 利用實施例40的步驟4列出的一般方法，由[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸和苯乙胺得到2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，無色油
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.79-8.77(m，1H)，8.42-8.40(m，1H)，8.27(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.71-7.68(t，1H)，7.50-7.49(d，1H)，7.30-7.27(m，3H)，7.22-7.20(m，3H)，5.85(s，2H)，3.98(s，2H)，2.97-2.95(m，2H)，2.88-2.85(m 2H)，2.20(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 438(C25H23N7O的計算值438，M+H)。
實施例472-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺 利用實施例46列出的一般方法，由1，4-二氯酞嗪和吡唑得到2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.92-8.88(m，1H)，8.42(m，1H)，8.30-8.29(m，1H)，7.94-7.83(m，3H)，7.65-7.62(t，1H)，7.41-7.40(d，1H)，7.23-7.20(m，3H)，7.20-7.16(m，3H)，6.50-6.48(m，1H)，5.71(s，2H)，4.00(s，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.90-2.88(m 2H)；LRMS(ESI)m/z 437(C26H24N6O的計算值437，M+H)。
實施例482-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡咯-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
利用實施例46列出的一般方法，由1，4-二氯酞嗪和吡咯得到2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡咯-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.31-8.30(m，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.65-7.63(t，1H)，7.43-7.42(d，1H)，7.24-7.01(m，9H)，6.40-6.38(m，2H)，5.70(s，2H)，4.01(s，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.91-2.90(m 2H)；LRMS(ESI)m/z 436(C27H25N5O的計算值436，M+H)。
實施例49N-{[6-({[4-(1H-咪唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺 利用實施例46列出的-般方法，由1，4-二氯酞嗪和咪唑得到N-{[6-({[4-(1H-咪唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺，無色油
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36-8.31(m，1H)，8.00(s，1H)，7.93-7.85(m，3H)，7.65-7.62(t，1H)，7.44(m，1H)，7.41-7.40(d，1H)，7.26(s，1H)，7.24-7.20(m，3H)，7.16-7.12(m，3H)，5.75(s，2H)，3.96(s，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.85-2.83(m 2H)，2.46(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 437(C26H24N6O的計算值437，M+H)。
實施例502-苯基-N-{[6-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺和2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺 利用實施例46列出的一般方法，由1，4-二氯酞嗪和1，2，3-1H-三唑得到2-苯基-N-{[6-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺和2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，其是硅膠色譜不能分離的異構體的混合物1H NMR(500MHz，CDCl3，2∶1 mixture of isomers)δ8.78-8.77(m，0.3H)，8.51-8.50(d，0.3H)，8.34-8.32(m，0.6H)，8.27-8.25(m，0.6H)，7.80(s，1H)，7.93-7.85(m，4H)，7.63-7.60(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.22-7.11(m，6H).5.78(m，2H)，3.93(m，2H)，2.97-2.91(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.54(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 438(C25H23N7O的計算值438，M+H)。
實施例514-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-醇
步驟1(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇的合成 將在甲醇(2ml)中的1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪(250毫克，0.6mmol)和甲醇鈉(1.8ml，0.5M在甲醇中)的混合物在密封壓力管中加熱至100℃。12小時之后，濃縮反應混合物，并將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇，無色油LRMS(ESI)m/z 298(C16H15N3O3的計算值298，M+H)。
步驟2(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯的合成
利用實施例46的步驟4列出的一般方法，由(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇得到(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯，黃色固體LRMS(ESI)m/z 376(C17H17N3O5S的計算值376，M+H)。
步驟3N-[(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺的合成 利用實施例46的步驟5列出的一般方法，由(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯形成N-[(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺，無色油1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.23-8.21(m，1H)，8.16-8.15(m，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.70-7.67(t，1H)，7.45-7.44(d，1H)，7.31-7.07(m，4H)，5.70(s，2H)，4.21(s，3H)，4.03(s，2H)，3.03-3.01(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.83(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 401(C24H24N4O2的計算值401，M+H)。
步驟44-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-醇的合成
將N-[(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺(20毫克，mmol)和CH2Cl2(0.5毫升)的溶液用HCl(1ml，1N，在Et2O中)處理。收集產生的沉淀，并在真空中干燥，得到4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-醇，黃色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.12(br，1H)，8.42-8.41(m，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.70-7.67(t，1H)，7.42-7.41(d，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.23-7.20(m，3H)，5.51(s，2H)，4.21(s，3H)，4.03(s，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)，2.33(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 387(C23H22N4O2的計算值387，M+H)。
實施例522-苯基-N-({6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)乙胺 步驟16-氯[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪的合成
將1-氯-4-肼基酞嗪(0.5克，3.2mmol)(PCT Int.Appl.WO 02/42305A1，2001)和原甲酸三乙酯(10毫升)的溶液回流4小時。將溶液濃縮，并將得到的固體用乙醇洗滌，得到6-氯[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪，黃色固體LRMS(ESI)m/z 205(C9H5N4Cl的計算值205，M+H)。
步驟26-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪的合成 利用實施例46的步驟2列出的一般方法，由6-氯[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪形成6-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪，白色固體LRMS(ESI)m/z 421(C22H27N5O2Si的計算值421，M+H)。
步驟3{6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲醇的合成 利用實施例46的步驟3列出的一般方法，由6-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪得到{6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲醇，白色固體LRMS(ESI)m/z 308(C16H13N5O2的計算值308，M+H)。
步驟4{6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯的合成 利用實施例46的步驟4列出的一般方法，由{6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲醇形成{6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯，白色固體LRMS(ESI)m/z386(C17H15N5O4S的計算值386，M+H)。
步驟52-苯基-N-({6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)乙胺的合成 利用實施例46的步驟5列出的一般方法，由{6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯得到2-苯基-N-({6-[([1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)乙胺，以HCl鹽的形式
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.96(br，1H).8.61-8.60(d，1H)，8.54-8.52(d，1H)，8.23(t，1H)，8.15(t，1H)，8.02-7.99(t，1H)，7.80-7.78(d，1H)，7.51-7.49(d，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.29-7.27(m，3H)，5.81(s，2H)，4.85(s，2H)，3.40-3.67(m，2H)，3.30-3.04(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 411(C24H22N6O的計算值411，M+H)。
實施例532-苯基-N-{[6-({[2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺 步驟16-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪的合成 將4-氯酞嗪-1-胺(0.5克，2.8mmol)(Tetrahedron Lett.1996，37，4065)和3-溴-1，1，1-三氟丙酮(0.5克，2.8mmol)在乙醇(10ml)中的混合物加熱至回流，12小時之后，將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(5∶1己烷-乙酸乙酯)上純化，得到6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪，白色固體LRMS(ESI)m/z 272(C11H5ClN3O3的計算值272，M+H)。
步驟22-苯基-N-{[6-({[2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺的合成 利用實施例46列出的一般方法，由6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪得到2-苯基-N-{[6-({[2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57-8.55(d，1H)，8.27-8.25(d，1H)，7.97(s，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.42-7.41(d，1H)，7.29-7.26(m，3H)，7.22-7.13(m，3H)，5.66(s，2H)，3.93(s，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.88-2.84(m，2H)，1.76(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 478(C26H22F3N5O的計算值478，M+H)。
實施例54N-(3-{[(3-甲基咪唑并[5，1-α]酞嗪-6-基)氧基)甲基}芐基)-2-苯基乙胺 步驟1(4E)-4-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亞基)-2-苯基-1，3-唑-5(4H)-酮的合成
在100℃，將在乙酸酐(50毫升)中的鄰苯二酸酐(10g，67.5mmol)、馬尿酸(12克，67.5mmol)和乙酸鈉(5.5克，67.5mmol)混合物大力攪拌。2小時之后，在熱的時候，過濾混合物，用熱水洗滌固體，用丙酮洗滌，直至濾液變成無色。將橙黃色固體進一步用乙醚洗滌，并在真空中干燥，得到(4E)-4-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亞基)-2-苯基-1，3-唑-5(4H)-酮，橙黃色固體LRMS(ESI)m/z 292(C17H9O4N的計算值292，M+H)。
步驟2N-[2-聯氨基-2-氧代-1-(4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺的合成 在0℃，用10分鐘將(4E)-4-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亞基)-2-苯基-1，3-唑-5(4H)-酮(5.3克，8.9mmol)分為幾部分加入到攪拌的水合肼(14ml)中。10分鐘之后，除去低溫浴，并將混合物加熱至110℃。5分鐘后，將反應混合物冷卻至室溫，并將得到的固體過濾。將固體用乙醇、而后乙醚洗滌，然后干燥，得到N-[2-聯氨基2-氧代-1-(4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺，白色固體LRMS(ESI)m/z 338(C17H15N5O3的計算值338，M+H)。
步驟34-(氨甲基)酞嗪-1(2H)-酮的合成
將N-[2-聯氨基-2-氧代-1-(4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺(3.0克，17mmol)用濃HCl(36毫升，12N)處理，并加熱到105℃。12小時之后，將反應混合物冷卻，并用固體NaOH堿化至pH值10。將水溶液用CH2Cl2(4×50毫升)萃取，得到4-(氨甲基)酞嗪-1(2H)-酮，黃色固體LRMS(ESI)m/z 176(C9H9N3O的計算值176，M+H)。
步驟46-氯-3-甲基-咪唑并[5，1-α]酞嗪的合成 將DMF(7毫升)和4-(氨甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.6克，3.4mmol)的溶液用三乙胺(0.5毫升，3.4mmol)和乙酰氯(0.24ml，3.4mmol)處理。2小時之后，濾出固體，并將濾液真空濃縮。將得到的褐色固體N-[(4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基]乙酰胺用POCl3(5毫升)處理，并加熱至回流。12小時之后，濃縮反應混合物，并將其在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和CH2Cl2(30mL)之間分配。分離各相，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶2己烷-乙酸乙酯)上純化，形成6-氯-3-甲基-咪唑并[5，1-α]酞嗪，褐色固體LRMS(ESI)m/z 218(C11H8ClN3的計算值218，M+H)。
步驟5N-(3-{[(3-甲基咪唑并[5，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}芐基)-2-苯基乙胺的合成
利用實施例46列出的一般方法，由6-氯-3-甲基-咪唑并[5，1-α]酞嗪得到N-(3-{[(3-甲基咪唑并[5，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}芐基)-2-苯基乙胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ.8.11-8.10(d，1H)，8.88-8.87(d，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.58(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.21-7.20(m，3H)，5.62(s，2H)，4.02(s，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.91-2.89(m，2H)，2.62(s，3H)。
實施例55.
N-(16-[(咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-2-苯基乙胺 步驟16-氯咪唑并[2，1-α]酞嗪的合成 將4-氯酞嗪-1-胺(0.5克，2.8mmol)(Tetrahedron Lett.1996，37，4065)、溴化鈉(86毫克，0.8mmol)和氯乙醛(0.4毫升，2.8mmol，50％在水中)在乙醇(5ml)中的混合物加熱至70℃。12小時之后，將反應混合物濃縮并在硅膠(1∶2乙酸乙酯-己烷)上純化，得到6-氯咪唑并[2，1-α]酞嗪，黃色固體LRMS(ESI)m/z 204(C10H6ClN3的計算值204，M+H)。
步驟2N-({6-[(咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-2-苯基乙胺的合成 利用實施例46列出的一般方法，由6-氯咪唑并[2，1-α]酞嗪形成N-({6-[(咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-2-苯基乙胺，無色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.49-8.48(d，1H)，8.21-8.20(d，1H)，7.85-7.82(t，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.65-7.62(t，1H)，7.50(s，1H)，7.43-7.42(d，1H)。7.30-7.20(m，6H)，5.61(s，2H)，3.98(s，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.84(br，2H)；LRMS(ESI)m/z411(C25H23N5O的計算值411，M+H)。
實施例56.
2-苯基-N-{[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
步驟14-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-氯異喹啉的合成 在室溫下，將1-氯異喹啉-4-醇(0.5克，2.8mmol)和[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯(0.9克，2.8mmol)在無水DMF(15毫升)中的混合物用氫氧化鉀(0.16克，2.8mmol)處理。12小時之后，將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10ml)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(20∶1己烷-乙酸乙酯)上純化，形成4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-氯異喹啉，橙色油LRMS(ESI)m/z 416(C22H27ClN2O2Si的計算值416，M+H)。
步驟2[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成 將4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-氯異喹啉(170毫克，0.41mmol)、2，2，2-三氟乙酰肼(0.64ml，0.45mmol)和HCl(5毫升，4N，在二烷中)在1-丁醇(3ml)中的溶液加熱至110℃。5小時之后，濃縮反應混合物，并將其在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠(1∶2己烷-乙酸乙酯)上純化，得到[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇，黃色固體LRMS(ESI)m/z375(C18H13F3N4O2的計算值375，M+H)。
步驟3[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯的合成 利用實施例46列出的一般方法，由[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇得到[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯，黃色油LRMS(ESI)m/z 453(C19H15F3N4O4S的計算值453，M+H)。
步驟42-苯基-N-{[6-{[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺的合成 利用實施例46列出的一般方法，由[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯得到2-苯基-N-{[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-α]異喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，黃色油1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80-8.78(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.76-7.25(m，1H)，7.64(s，1H)，7.46-7.45(d，1H)，7.31-7.21(m，6H)，5.31(s，2H)，3.93(s，2H)，2.998-2.96(m，2H)，2.88-2.86(m，2H)，1.88(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 478(C26H22F3N5O的計算值478，M+H)。
實施例57N-(3-{[(3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}芐基)-2-苯基乙胺 步驟16-氯-3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪的合成 將4-氯酞嗪-1-胺(1.0克，5.6mmol)(Tetrahedron Lett.1996，37，4065)、2-氯丙醛(1.5ml，11.2mmol)、NaHCO3(2.1克，2.5mmol)和HBr(0.5ml，48％，在水中)在1，4-二烷(15ml)中的混合物在回流條件下大力攪拌，2小時之后，將反應物冷卻至室溫，并將混合物在飽和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到6-氯-3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪，橙色固體LRMS(ESI)m/z 218(C11H8ClN3的計算值218，M+H)。
步驟2N-(3-{[(3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}芐基)-2-苯基乙胺的合成 利用實施例46列出的一般方法，由6-氯-3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪得到N-(3-{[(3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}芐基)-2-苯基乙胺，白色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45-8.44(d，1H)，8.17-8.16(d，1H)，7.81-7.78(t，1H)，7.71-7.69(t，1H)，7.49-7.47(d，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.21-7.18(m，3H)，5.66(s，2H)，3.97(s，2H)，2.96-2.94(m，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.47(s，3H)，2.11(br，2H)；LRMS(ESI)m/z424(C26H25N5O的計算值424，M+H)。
實施例58苯乙基-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
利用實施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.54mmol)、苯乙胺(0.14克，1.07mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18克，0.86mmol)和二氯乙烷(4毫升)反應，得到苯乙基-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固體1H NMR(500MHZ，CD3OD)δ8.65-8.64(d，1H)，8.44-8.43(d，1H)，8.16-8.12(t，1H)，8.04-7.93(m，2H)，7.79-7.77(d，1H)，7.47-7.46(d，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.27-7.24(m，3H)，5.74(s，2H)，4.47(s，2H)，3.38-3.35(m，2H)，3.06-3.03(m，2H).LRMS(ESI)m/z 479(C25H21N6O的計算值479，M+H)。
對本領域技術人員明顯的其它變化或改進在本發明的范圍和教導之內。除了如下面提出的權利要求之外，本發明不受到限制。
權利要求
1.式(I)或式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽， 或 其中A和B各自獨立地選自CH2、N和O；D和E各自獨立地選自N和O；F選自苯基和雜芳基(吡啶基)；G是鍵或亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代；R選自(a)H，(b)CF3，(c)CH3；R1選自(a)氫，(b)CF3，(c)苯基，(d)-C1-6烷基，(e)-C3-6環烷基，(f)-C2-6鏈烯基，(g)-C2-6炔基，(h)-O-C1-6烷基，(i)-O-C2-6鏈烯基，(j)-S-C1-6烷基，和(k)5或6元雜芳香環，其中雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，其中雜芳基任選被甲基、甲氧基、羥基或鹵素取代；R2選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，(c)5或6元雜芳香環，其中雜環烷基或雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，(d)芳基，和(e)-NR5R6；R3選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，(c)5或6元雜芳香環，其中雜環烷基或雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，(d)芳基，和(e)-NR5R6；其中R2和R3選項(a)、(b)、(c)、(d)和(e)各自任選被一或兩個選自甲基、甲氧基、鹵素和羥基的取代基取代，或R2和R3相連接，以使與它們所連接的原子一起形成選自苯基和環己基的環；R4是-NH(C1-3烷基芳基)，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代；R7選自(a)羥基，(b)N(CH3)2，(c)芳基，(d)5或6元雜芳香環，其中雜芳香環包括1、2或3個獨立地選自N和O的雜原子，其中R7選項(b)、(c)和(d)任選被甲基、甲氧基、羥基或鹵素取代。
2.按照權利要求1的化合物，其為式(I) 或其藥學可接受的鹽。
3.按照權利要求2的化合物，其中D和E是N。
4.按照權利要求2的化合物，其中G是亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代。
5.按照權利要求2的化合物，其中R1選自(a)氫，(b)CF3，(c)苯基，(d)-C1-3烷基，(e)-C3-6環烷基。
6.按照權利要求2的化合物，其中R2和R3相連接，以使與它們所連接的原子一起形成選自苯基和環己基的環。
7.按照權利要求2的化合物，其中R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代。
8.按照權利要求2的化合物，其中，R2和R3中的至少一個是苯基。
9.按照權利要求2的化合物，其中A和B各自獨立地選自CH2和N；D和E各自獨立地選自N；F選自苯基和吡啶基；G是鍵或亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代；R選自(a)H，(b)CF3，(c)CH3；R1選自(a)氫，(b)CF3，(c)苯基，(d)-C1-3烷基；R2和R3相連接，以使與它們所連接的原子一起形成選自苯基和環己基的環；R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代。
10.按照權利要求1的化合物，其中在此方面內，還存在一類式(II)的化合物 或其藥學可接受的鹽。
11.按照權利要求10的化合物，其中D和E是N。
12.按照權利要求10的化合物，其中G是亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代。
13.按照權利要求10的化合物，其中R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代。
14.按照權利要求10的化合物，其中R7是任選被一或兩個選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素的取代基取代的呲咯、呲啶或咪唑。
15.按照權利要求10的化合物，其中D和E是N；G是亞甲基，其中亞甲基任選被選自甲基、乙基、異丙基和羰基的取代基取代；R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任選被一或兩個選自鹵素、羥基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代；R7是任選被一或兩個選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素的取代基取代的呲咯、呲啶或咪唑。
16.按照權利要求1的化合物，其選自 或其藥學可接受的鹽。
17.用于治療由結合電壓門控鈣通道的α2δ亞單元所介導的適應癥的藥物組合物，包括治療有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體。
18.按照權利要求16的組合物，所述組合物進一步包括i)阿片激動劑，ii)阿片拮抗劑，iii)mGluR5拮抗劑，iv)5HT受體激動劑，v)5HT受體拮抗劑，vi)鈉通道拮抗劑，vii)NMDA受體激動劑，viii)NMDA受體拮抗劑，ix)COX-2選擇性抑制劑，x)NK1拮抗劑，xi)非甾體抗炎藥，xii)GABA-A受體調節劑，xiii)多巴胺激動劑，xiv)多巴胺拮抗劑，xv)選擇性血清素再攝取抑制劑，xvi)三環類抗抑郁藥，xvii)去甲腎上腺素調節劑，xviii)L-DOPA，xix)丁螺環酮，xx)鋰鹽，xxi)丙戊酸鹽，xxii)加巴噴丁，xxiii)奧氮平，xxiv)煙堿激動劑，xxv)煙堿拮抗劑，xxvi)毒蕈堿激動劑，xxvii)毒蕈堿拮抗劑，xxviii)選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，(SSNRI)，xxix)海洛因替代藥，xxx)雙硫侖，或xxxi)阿坎酸。
19.按照權利要求17的組合物，其中，所述海洛因替代藥是美沙酮、左旋-α-乙酰美沙醇、丁丙諾啡或納曲酮。
20.一種治療神經病變性疼痛的方法，包括給予有效量的按照權利要求1的化合物的步驟。
21.一種治療或預防疼痛的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
22.一種治療或預防疼痛病癥的方法，其中所述疼痛病癥是急性痛、持續性痛、慢性痛、炎性疼痛或神經病變性疼痛，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
23.一種治療或預防焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥、精神病、藥物戒斷、煙草戒斷、記憶喪失、認識缺損、癡呆、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥或恐慌癥的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
24.一種治療或預防錐體束外運動功能病癥的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
25.權利要求24的方法，其中所述錐體束外運動功能病癥是帕金森病、進行性肌肉上麻痹、亨廷頓病、吉勒德拉圖雷綜合癥或遲發性運動障礙。
26.一種治療或預防焦慮癥的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
27.權利要求26的方法，其中所述焦慮癥是驚恐發作、廣場恐怖癥或特定恐怖癥、強迫癥、創傷后應激障礙、急性應激障礙、廣泛性焦慮癥、進食障礙、物質-引起的焦慮癥、或非特定性焦慮癥。
28.一種治療或預防神經病變性疼痛的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
29.一種治療或預防帕金森病的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
30.一種治療或預防抑郁癥的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
31.一種治療或預防癲癇的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
32.一種治療或預防炎性疼痛的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
33.一種治療或預防認知功能障礙的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
34.一種治療或預防藥癮、藥物濫用和藥物戒斷的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
35.一種治療或預防躁郁癥的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
36.一種治療或預防晝夜節律和睡眠障礙的方法，包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟。
37.權利要求36的方法，其中晝夜節律和睡眠障礙是輪班作業引起的睡眠障礙或時差反應。
全文摘要
本發明涉及使用三唑并－噠嗪化合物來治療神經病變性疼痛的方法。本發明還涉及三唑并－噠嗪化合物來治療精神病和心境障礙中的用途，例如在精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥和恐慌癥，以及治療疼痛、帕金森病、認知功能障礙、癲癇、晝夜節律和睡眠障礙例如輪班作業引起的睡眠障礙和時差反應、藥癮、藥物濫用、藥物戒斷(停藥)及其它疾病中的用途。本發明還涉及與Ca通道的α
文檔編號C07D487/04GK1871008SQ200480030650
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月15日 優先權日2003年10月21日
發明者A·D·萊布薩克, B·穆諾茲, R·普拉茨托, S·文卡特拉曼, 王波維, J·貢茨納 申請人:默克公司