專利名稱：用于治療糖尿病、肥胖和異常脂血癥的11－β－羥甾醇脫氫酶1抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及I型11-β-羥甾醇脫氫酶(11β-HSD-1或HSD-1)的酶抑制劑、使用這類化合物的治療方法。所述化合物用于治療糖尿病，例如非胰島素制劑依賴的2型糖尿病(NIDDM)、胰島素耐受、肥胖、脂類紊亂和其它的疾病和病癥。
背景技術：
糖尿病是由多重因素導致的，最簡單的特征是在禁食狀態血漿葡萄糖的濃度升高(高血糖)。有兩種通常公認的糖尿病形式1型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，其中病人不產生或幾乎不產生調節葡萄糖利用的激素胰島素；和2型糖尿病，或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，其中病人產生胰島素，甚至表現出高胰島素血(血漿胰島素濃度與非糖尿病患者相同甚至更高)，而同時顯示出高血糖。1型糖尿病一般通過注射外源性胰島素治療。然而，2型糖尿病患者經常顯現″耐胰島素″，從而減弱了胰島素在主要的胰島素敏感組織(即，肌肉、肝臟和脂肪組織)中刺激葡萄糖和脂類代謝的作用。是胰島素耐受者但不是糖尿病患者的病人具有提高的胰島素水平用以補償他們的胰島素耐受性，以便使血清葡萄糖濃度不升高。具有NIDDM的病人中，血漿胰島素水平，即使當其升高時，也不足以克服明顯的胰島素耐受，從而導致高血糖。
胰島素耐受主要應歸于目前仍不完全了解的受體結合缺陷。對胰島素的耐受導致葡萄糖吸收的活化過程不充分，葡萄糖的氧化和糖原在肌肉中的存儲減弱，在脂肪組織中胰島素抑制脂解作用適當和葡萄糖產生和通過肝臟分泌不適當。
在糖尿病患者體內發生的持續性或不可控制性高血糖與增長的發病率和過早死亡有關。反常的葡萄糖體內平衡還直接和間接地與肥胖、高血壓和在脂類、脂蛋白和脫脂蛋白代謝中的改變有關。2型糖尿病患者患心血管并發癥的危險性提高，例如動脈粥樣硬化、冠心病、中風、末梢血管病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病。因此，在糖尿病的臨床的處理和治療中特別重要的是治療性地控制葡萄糖體內平衡、脂類代謝、肥胖和高血壓。
許多有胰島素耐受但是沒有顯現2型糖尿病的病人還有出現稱為″X綜合癥″或″新陳代謝綜合癥″的癥狀的危險。X綜合癥的特征在于胰島素耐受，以及腹部肥胖、高胰島素血、高血壓、HDL低和VLDL高。這些病人，不管他們是否發展成顯性糖尿病mellitus，出現上述心血管并發癥的危險性增加。
2型糖尿病的治療一般包括體育鍛煉和特種飲食。通過磺酰脲類(例如甲糖寧和格列甲嗪)或氯茴苯酸給藥提高胰島素的血漿濃度，刺激胰腺β-細胞分泌更多的胰島素，和/或當磺酰脲類或氯茴苯酸變得不起作用時注射胰島素，可以導致足夠高的胰島素濃度，刺激耐胰島素組織。然而，可產生危險的血漿葡萄糖低水平，最終出現胰島素耐受水平提高。
縮二胍可提高胰島素敏感度，導致高血糖的少許校正。但是，許多縮二胍，例如降糖靈和二甲雙胍導致了乳酸酸中毒、惡心和腹瀉。
glitazones(即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)構成了新的一類化合物，具有改善2型糖尿病的高血糖和其它癥狀的可能性。這些藥劑實質上提高了在肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感度，部分或完全校正了升高的葡萄糖血漿濃度，同時基本上不產生低血糖。現在上市的glitazones是過氧化物酶體proliferator激活的受體(PPAR)γ亞型的激動劑。PPAR-γ激動劑通常被認為改善了胰島素敏感性，這在使用glitazones時可觀察到。新的正在開發的用于治療2型糖尿病和/或異常脂血癥的PPAR激動劑是一種或多種PPARα、γ和δ亞型的激動劑。
仍舊需要新的方法治療糖尿病和有關病癥。本發明滿足了這個以及其它的需要。
發明概述本發明涉及式I表示的化合物
或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中A和B可以單獨存在或結合在一起；當單獨存在時，A表示鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；和B表示H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基，所述烷基、烯基、苯基、萘基和-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個選自鹵素、OH、CH3O、CF3和OCF3的基團取代；和當結合在一起時，A和B共同表示(a)任選被1-3個鹵素基團取代的C1-4亞烷基，和1-2個Ra基團，其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基和任選被1-3個鹵素基團取代的苯基，或(b)C2-5烷二基，從而它們與其所連接的碳原子一起形成一個3-6元環，所述的環任選含有1個雙鍵或1-2個選自O、S和N的雜原子，所述的3-6元環任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并進一步任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3酰基、C1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基-OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團取代，其中Ra定義如上；每個R1表示H或獨立地選自下述基團OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任選被1-3個鹵素基團取代，或兩個R1基一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環，其可任選被1-2個OH或Ra基團取代，其中Ra定義如上；R2和R3可結合在一起或單獨存在；當結合在一起時，R2和R3表示(a)C3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族環，任選被1-2個雙鍵間隔，并且任選被1-2個選自O、S和N的雜原子間隔；或(b)稠合的6-10元芳族單環或雙環基團，所述的烷二基和芳族單環或雙環基團任選被1-6個鹵素原子、和1-4個OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團取代，所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；當單獨存在時，R2選自基團(a)C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自OH、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代，所述的OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；(b)苯基和吡啶基，任選被1-3個鹵素、OH或Ra基團取代，Ra基團定義如上；(c)C2-10烯基，任選被1-3個獨立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素原子取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa，其中Ra定義如上；(g)NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra定義如上；和R3選自下述基團C1-4烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、 C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-，H2NSO2-，C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3鹵素基團取代，和
R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述的基團任選被1-4個基團選自下述的基團取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(x定義如上)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基，和所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。
發明詳述本發明涉及式I表示的化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中A和B可單獨存在或結合在一起；當單獨存在時，A表示鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；和B表示H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基，所述的烷基、烯基、苯基、萘基和-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個選自鹵素、OH、CH3O、CF3和OCF3的基團取代；和當結合在一起時，A和B一起表示(a)任選被1-3個鹵素基團取代的C1-4亞烷基，和1-2個Ra基團，其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基和任選被1-3個鹵素基團取代的苯基，或(b)C2-5烷二基，從而它們與其所連接的碳原子一起形成一個3-6元環，所述的環任選含有1個雙鍵或1-2個選自O、S和N的雜原子，所述的3-6元環任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并進一步任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3酰基、C1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基-OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團取代，其中Ra定義如上；每個R1表示H或獨立地選自下述基團OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任選被1-3個鹵素基團取代，或兩個R1基一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環，其可任選被1-2個OH或Ra基團取代，其中Ra定義如上；R2和R3可結合在一起或分開存在；當結合在一起時，R2和R3表示(a)C3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族環，任選被1-2個雙鍵間隔，并且任選被1-2個選自O、S和N的雜原子間隔；或(b)稠合的6-10元芳族單環或雙環基團，所述的烷二基和芳族單環或雙環基團任選被1-6個鹵素原子、和1-4個OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團取代，所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；當分開存在時，R2選自基團(a)C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自OH、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；(b)苯基和吡啶基，任選被1-3個鹵素、OH或Ra基團取代，Ra基團定義如上；(c)C2-10烯基，任選被1-3個獨立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素原子取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa，其中Ra定義如上；
(g)NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra定義如上；和R3選自下述基團C1-4烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-，H2NSO2-，C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3鹵素基團取代，和R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述的基團任選被1-4個基團選自下述的基團取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(x定義如上)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基，和所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。
在此可使用下述定義。
“Ac”時乙酰基，CH3C(O)-。
“烷基”以及其它帶有前綴“烷基”的基團，諸如烷氧基和羥烷基，表示碳鏈，其可以時直鏈的或支鏈的和其組合，除非碳鏈另有定義。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。當規定特定的碳原子數時，例如C3-C10，術語烷基還包括環烷基以及與環烷基結構結合的直鏈或支鏈烷基鏈組合。當沒有具體規定碳原子數時，則表示C1-6。
″烯基″表示含至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，其可以是直鏈的或支鏈的或它們的組合，除非碳鏈另有定義。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。當規定具體碳原子數時，例如C5-C10，術語烯基還包括環烯基以及直鏈、支鏈和環狀結構的組合。當沒有指定具體碳原子數時，則表示C2-6。
″炔基″表示含至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，其可以是直鏈的或支鏈的或它們的組合。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
″烷二基″表示雙官能碳鏈，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-等。烷二基基團是直鏈的或支鏈的，除非另有說明。相反，烷基時單官能的。
在此使用的″烯基″表示通過雙鍵連接的碳原子或碳鏈。
″環烷基″是烷基的一個子集，表示具有特定碳原子數的飽和碳環。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。環烷基通常是單環的，除非另有說明。環烷基是飽和的，除非另有定義。
″芳基″表示含有碳環原子的單或多環芳環體系。優選的芳基是單環的或二環的6-10元芳環體系。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
″雜環″和″雜環基″指飽和的或不飽和的非芳環或含有至少一個選自O、S和N的雜原子(進一步包括硫的氧化形式SO和SO2)的環系。雜環的實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1、4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧六環、咪唑烯、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、oxathiolane、二硫戊環、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉等。
″雜芳基″表示芳族或部分芳香的雜環，含有至少一個選自O、S和N(包括SO)的環雜原子。
因此雜芳基包括稠合到其它類環(如芳基、環烷基和非芳香雜環)上的雜芳基。雜芳基的實例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻嗯基、嘧啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異氮茚基、二氫苯并噻吩基、吲嗪基、喹嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物)在內、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基、萘并吡啶基(napthyridyl)等等。對于雜環基和雜芳基，包括含3-15個原子的環和環系，形成1-3個環。
″鹵代″和″鹵素″指氟、氯、溴和碘。
通常優選氯和氟。當鹵素是烷基或烷氧基上的取代基時，最優選氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
術語″藥物組合物″包括含有一種或多種活性成分和一種載體的產品，還包括直接或間接地通過任何兩種或多種成分結合、配合或聚集得到的任何產品，或通過一種或多種成分的分解或另一類反應得到的產品。因此，本發明的藥物組合物包括那些通過本發明的一種或多種化合物和藥學可接受的載體混合制得得組合物。
式I化合物可以含有一或多個不對稱中心，因此可作為外消旋物和外消旋混合物、單一的對映體、非對映體混合物和獨立的非對映體存在。在此包括了所有這些同分異構形式。
在此描述的一些化合物含烯屬雙鍵。E和Z幾何異構體的純凈形式以及混合物也包括在此。
在此描述的一些化合物可能作為互變異構體在，其具有不同的氫連結點并伴隨著一個或多個雙鍵的移動。例如，酮和其烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。
在此包括獨立的互變異構體及其混合物。
如果需要，可分離式I化合物的外消旋混合物，從而分離得到獨立的對映體。分離可通過本領域公知的方法進行，例如式I化合物的外消旋混合物與對映體純化合物結合，形成非對映體的混合物，然后通過標準的方法，諸如分步結晶或色譜法，將其分離為單獨的非對映體。結合反應通常是使用對映體純的酸或堿形成鹽。
然后可通過從該非對映體化合物分解附連的手性殘基，將非對映異構體衍生物轉化成基本上純的對映體。
式I化合物外消旋混合物還可以直接通過色層法利用手性固定相分離，所述的方法是本領域公知的。
或者，通式I化合物的對映體可通過使用旋光純的起始原料或試劑用立體選擇性的合成獲得。
本發明的一個特別重要的方面涉及式I化合物，其中A和B結合在一起，表示C2-5烷二基，從而與其相連接的碳原子一起形成一個3-6元環，所述的環任選含有1個雙鍵或1-2個選自O、S和N的雜原子，所述的3-6元環任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并且進一步任選被1-4個選自下述的基團取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3酰基、C1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2、其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6烯基或任選被1-3個鹵素基團取代的苯基。在本發明的這一方面，所有其它可變部分定義如式I。
本發明的另一個更重要的方面是上述化合物，其中A和B結合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個3-5元環，任選被1-3個選自下述的基團取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基和苯基。在本發明的這個方面，所有其它可變部分定義如式I。
更特別地，本發明的一個重要的方面是上述化合物，其中A和B結合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個3-5元環，所述的環是未取代的或被1-2個鹵素基團取代。在本發明的這個方面，所有其它可變部分定義如式I。
更特別地，本發明的一個重要方面涉及上述化合物，其中1-2個鹵素基團是氟基團。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
在本發明的另一重要方面，公開了式I化合物，其中兩個R1基團表示H，一個R1選自OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基基團取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個選自下述的取代基取代鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基，其中所述的苯基任選1-3個鹵素基團取代。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發明的一個重要方面涉及式I化合物，其中一個R1表示H，兩個R1選自下述基團OH、鹵素、C1-10烷基和C1-6烷氧基，所述的C1-10烷基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發明的一個重要方面涉及式I化合物，其中兩個R1基團表示鹵素或甲基。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
在本發明的另一個方面，公開了式I化合物，其中R2與R3分開，選自下述的基團(a)C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自下述的取代基取代OH、OC1-3烷基和苯基，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代，所述的OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；(b)苯基或吡啶基，任選被1-3個鹵素、OH或Ra基團取代；(c)C2-10烯基，任選被1-3個取代基獨立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的基團取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa和(g)NH2，NHRa和N(Ra)2，和Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6烯基或任選被1-3個鹵素基團取代的苯基。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發明的一個方面公開了其中R2與R3分開存在，是C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自OH、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代，OC1-3烷基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發明的一個重要方面涉及式I化合物，其中R2獨立于R3存在，表示甲基或環丙基。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
在本發明的一個不同的方面，重要的化合物根據是I定義，其中R3與R2分開，選自下述基團C1-14烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團的烷基部分任選被苯基和1-3個鹵素基團取代，R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述基團任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(其中x定義如前)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基的基團取代，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，令人感興趣的一種化合物是根據式I定義的，其中R3與R2分開，選自下述基團C1-14烷基、C6-10芳基、雜環基和雜芳基，所述基團任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(在此，x是0、1或2)、C1-4烷基SONH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團，所述的C1-4烷基和所述基團的C1- 4烷基部分任選被苯基和1-3個鹵素基團取代。在本發明的這個方面，所有其它變量如最初關于式I的定義。
更特別地，令人感興趣的一種化合物根據式I定義，其中R3獨立存在并是選自下述基團任選被甲基或苯基取代的環丙基；任選被鹵素、OH、OCH3或OCF3取代的苯基；雜芳基，選自苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和二氫苯并呋喃基，所述的雜芳基基團任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團或(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基(O)x(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3個鹵素基團取代，并且R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述的基團任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基的基團取代，并且所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素基團和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。在本發明的這個方面，所有其它變量如最初關于式I的定義。
在本發明的一個不同的令人感興趣的方面，所述的式I化合物中R2和R3連接在一起表示(a)C3-8烷二基，形成一個稠合的5-10元非芳環，其任選被1個雙鍵間隔，并且任選被選自O、S和N的一個雜原子間隔；或(b)一個稠合的6-10元芳族單環或雙環基團，所述的烷二基和芳族單環或雙環基團任選被1-3個鹵素原子和1-2個OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-2個獨立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團取代，并且所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代。在本發明的這個方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發明的一個令人感興趣的方面涉及的式I化合物，其中R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述基團任選被1-4個鹵素基團和1-2個選自C1-4烷基、C1-4烷基(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH和OC1-4烷基的基團取代，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-3個鹵素基團和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。在本發明的這個方面，所有其它變量如最初關于式I的定義。
在實施例中公開的那些具體化合物屬于本發明的范圍。本發明化合物是11β-HSD1抑制劑，其說明性的、非限制性的實例是下述結構式所示的化合物 和 及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
在本發明的一個不同的方面，描述了一種藥物組合物，包括與藥學可接受載體結合的根據式I的化合物或其鹽或水合物。
在本發明的另一個方面，描述了一種在需要高血糖、糖尿病或胰島素耐受治療的哺乳動物患者體內治療所述疾病的方法，包括給所述患者服用有效量的式I化合物或其鹽或溶劑化物。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要非胰島素依賴型糖尿病治療的哺乳動物患者體內治療所述疾病的方法，包括給予病人抗糖尿病有效量的式I化合物。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療肥胖的方法，包括給予所述患者治療肥胖有效量的式I化合物。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療X綜合癥的方法，包括給所述患者治療X綜合癥有效量的式I化合物。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療脂類紊亂的方法，所述的脂類紊亂選自dyslipidemia、血脂質過多、高甘油三酯血癥、高膽甾醇血、低高密度脂蛋白和高低密度脂蛋白，該方法包括給予所述患者治療所述脂類紊亂有效量的根據式I的化合物。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療動脈粥樣硬化的方法，包括給所述患者基于治療動脈粥樣硬化有效量的根據式I的化合物。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療下述病癥的方法(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰島素耐受、(4)肥胖、(5)脂類紊亂、(6)dyslipidemia、(7)血脂質過多、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)動脈粥樣硬化和它的后遺癥、(13)血管的再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神經變性的疾病、(17)視網膜病、(18)腎病、(19)神經病、(20)X綜合癥，以及其它其中胰島素耐受是一個病因的病癥和失調，該方法包括給患者治療有效量的式I定義的化合物。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療選自下述的病癥的方法(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰島素耐受、(4)肥胖、(5)脂類紊亂、(6)dyslipidemia、(7)血脂質過多、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)動脈粥樣硬化和它的后遺癥、(13)血管的再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神經變性的疾病、(17)視網膜病、(18)腎病、(19)神經病、(20)X綜合癥，以及其它其中胰島素耐受是一個病因的病癥和失調，該方法包括給予患者有效量的式I定義的化合物和選自下述的一種化合物(a)DP-IV抑制劑；(b)胰島素敏化劑，選自(i)PPAR激動劑和(ii)縮二胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲類及其他胰島素促泌劑；(e)a-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗體；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑；(j)降膽固醇藥，選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)多價螯合劑、(iii)煙醇、煙酸和其鹽、(iv)PPARα激動劑、(v)PPARα/γ雙激動劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)脂肪酰輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑和(viii)抗氧化劑；(k)PPARαα激動劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑；(n)消炎藥，不包括糖皮質激素；和(o)蛋白質酪氨酸磷酸酯酶-IB(PTP-1B)抑制劑，所述的多種化合物以治療所述病癥有效量對患者給藥。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療選自下述病癥的方法，所述病癥選自高膽甾醇血、動脈粥樣硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂質過多、高甘油三酯血癥和dyslipidemia，該方法包括給予患者治療有銷量的式I定義的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更特別地，在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療選自高膽甾醇血、動脈粥樣硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂質過多、高甘油三酯血癥和dyslipidemia的病癥的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素。
更特別地，在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的哺乳動物患者體內治療選自高膽甾醇血、動脈粥樣硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂質過多、高甘油三酯血癥和dyslipidemia的病癥的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是選自洛弗斯特丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和利伐他汀的抑制素。
在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的人患者體內治療動脈粥樣硬化的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是一種抑制素，并且進一步包括給予一種膽固醇吸收抑制劑。
更特別地，在本發明的另一個方面，公開了一種在需要治療的人患者體內治療動脈粥樣硬化的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素，膽固醇吸收抑制劑是ezetimibe。
在本發明的另一個方面，公開了一種藥物組合物，其包括(1)一種根據式I的化合物，(2)一種選自下述的化合物(a)DP-IV抑制劑；(b)胰島素敏化劑，選自(i)PPAR激動劑和(ii)縮二胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲類及其它胰島素促泌劑；(e)a-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗體；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑；(j)降膽固醇劑，選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)多價螯合劑、(iii)煙醇、煙酸或其鹽、(iv)PPARα激動劑、(v)PPARα/γ雙激動劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)脂肪酰輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑和(viii)抗氧化劑；(k)PPARα激動劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑；(n)消炎藥，除糖皮質激素之外；和(o)蛋白質酪氨酸磷酸酯酶-IB(PTP-1B)抑制劑；和(3)藥學可接受的載體。
術語″藥學可接受的鹽″涉及從藥學可接受的堿或酸(包括無機的或有機的堿和無機的或有機的酸)制備的鹽。衍生自無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳的鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅等等。特別優選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固態的鹽可以多于一種的晶體結構存在，并且還可以水合物和多水合物的形式存在。
衍生自藥學可接受的有機堿的鹽包括下述堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環胺和陽離子離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2--二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
當本發明的化合物是堿性的時，可從藥學可接受的酸(包括無機酸和有機酸)制備鹽。這樣的酸包括醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。
特別優選的藥學可接受的酸包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。在大多數場合下，本發明的化合物是堿性的，因為三唑環是堿性的。本發明的三唑化合物在其用于制造藥物前，在合成期間也可作為非藥學可接受的鹽(例如三氟醋酸鹽)制造和處理。
正如在此使用的，應認為提及式I化合物時還意味著包括藥學可接受的鹽，以及非藥學可接受的鹽，后者用作游離化合物或其藥學可接受的鹽的的前體或在其它合成操作中的前體。
式I化合物的″溶劑化物″和特別是水合物也包括在本發明中。
具有治療活性的并且也通過式I定義的本發明化合物的代謝物同樣包括在本發明中。潛藥是在對患者給藥或已經對患者給藥后轉化為治療活性化合物的那些化合物。潛藥本身不具有在此要求保護的結構，但是在對哺乳動物患者給藥期間或之后轉化為式I定義的活性化合物，即為潛藥和本發明的化合物，因為它們的活性代謝物是式I所定義的。
在此描述的化合物是11β-HSD1酶的選擇性抑制劑。因此，本發明涉及11β-HDS1抑制劑抑制11β-羥甾醇脫氫酶還原酶活性的用途，所述的酶負責可的松到氫化可的松的轉化。過量的氫化可的松與許多紊亂有關，包括NIDDM、肥胖、dyslipidemia、胰島素耐受和高血壓。所述化合物的給藥降低了在靶組織中氫化可的松和其它11β-羥甾醇的水平，由此減少了氫化可的松和其它11β-羥甾醇的過量的影響。抑制11β-HSD1可用于治療和控制通過異常高水平的氫化可的松和其它11β-羥甾醇引起的疾病，諸如NIDDM、肥胖、高血壓和dyslipidemia。
本發明包括1β-HSD1抑制劑治療、控制、改善、預防、延遲在此所述的疾病和病癥的發病或降低其產生危險的用途，所述疾病和病癥例如是通過在哺乳動物患者、特別是人體內過量的或不受控制的量的氫化可的松和/或其它的皮質甾類引起的，該通途通過給予有效量的式I化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。11β-HSD1酶的抑制限制了通常惰性的可的松轉化為氫化可的松，后者如果過量存在可導致或加劇這些疾病和病癥的癥狀。
NIDDM和高血壓本發明的化合物是選擇性抑制劑，其對11β-HSD1的選擇性超過對1β-HSD2的選擇性。當抑制11β-HSD1用于降低氫化可的松水平并治療相關病癥時，11β-HSD2的抑制與嚴重的副作用、如高血壓相關。
氫化可的松是一種重要的并且被非常認可的抗炎激素，其還作為肝臟種胰島素作用的拮抗劑，從而降低了胰島素敏感度，導致葡糖異生作用提高和肝臟種葡萄糖的水平升高。葡糖耐量已經減弱的病人，在異常高水平的氫化可的松存在下發展成2型糖尿病的幾率更大。
在有鹽皮質激素受體存在的組織中，高水平氫化可的松的存在經常導致高血壓。11β-HSD1的抑制將在具體組織中氫化可的松和可的松的比例向著有利于可的松的方向移動。
給予治療有效量的11β-HSD1抑制劑在治療、控制和改善癥狀NIDDM中時有效的，并且定期給予治療有效量的1β-HSD1抑制劑延遲或預防了NIDDM的發病，特別是對于人。
肥胖、新陳代謝綜合癥、dyslipidemia氫化可的松水平過高與肥胖相關，可能是由于提高了肝的葡糖異生作用。腹部肥胖和葡萄糖不耐性、高胰島素血、高甘油三酯血癥和X綜合癥的其它因素(如高血壓、升高的極低密度脂蛋白和減少的高密度脂蛋白)密切相關。
Montague等人，Diabetes，2000，49883-888。因此，給予有效量的11β-HSD1抑制劑在治療或控制肥胖中是有用的。用11β-HSD1抑制劑長期治療還用于延遲或預防肥胖的發病，特別是如果患者使用11β-HSD1抑制劑與控制飲食和鍛煉相結合。
通過降低胰島素耐受和維持血清葡萄糖在正常濃度，本發明的化合物還用于治療和預防那些與II型糖尿病和胰島素耐受伴隨的病癥，包括新陳代謝綜合癥(″X綜合癥″)、肥胖、反應性低血糖和糖尿病的dyslipidemia。
動脈粥樣硬化如上所述，抑制11β-HSD1活性并降低氫化可的松的量在治療或控制高血壓中是有益的。因為高血壓和dyslipidemia促進了動脈粥樣硬化的發展，給予治療有效量的本發明的11β-HSD1抑制劑在治療、控制、延遲動脈粥樣硬化的發病或預防動脈粥樣硬化中可能特別有益。
其它用途以下疾病、紊亂和病癥可通過用本發明的化合物處理進行治療、控制、預防或延遲(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰島素耐受、(4)肥胖、(5)脂類紊亂、(6)dyslipidemia、(7)血脂質過多、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)動脈粥樣硬化和其后遺癥、(13)血管的再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神經變性的疾病、(17)視網膜病、(18)腎病、(19)神經病、(20)X綜合癥和其中胰島素耐受是一個原因的其它紊亂。
上述疾病和病癥可用式I化合物治療，或者可給予該化合物用于預防或減少在此所述疾病和病癥發展的危險。由于同時抑制11β-HSD2可能具有有害的副作用，或可能在事實上提高了氫化可的松在需要降低氫化可的松的靶組織中的量，因此理想的是11β-HSD1的選擇性抑制劑，其對11β-HSD2沒有或幾乎沒有抑制。
式I的11β-HSD1抑制劑通常具有小于約500nM、優選小于約100nM的抑制常數IC50。
通常，化合物的11β-HSD2對11β-HSD1 IC50比至少為約2或更大，優選約10或更大。更優選的化合物具有1β-HSD2對11β-HSD1的IC50比為大約100或更大。例如，對于具有IC50的化合物，對于1β-HSD2所述化合物理想地顯示出大于約500nM、優選大于1000nM的抑制常數IC50。
式I化合物可與一種或多種其它藥物聯合使用，治療、預防、抑制或改善疾病或病癥，式I化合物或其它的化合物對所述的疾病或病癥有效。
一般地，藥物的聯合比使用單一藥物更安全或更有效，或者比基于單獨的多種藥物的加和性能所預期的效果更安全或更有效。這樣的其它一種或多種藥物可以一種途徑和通常使用的量與式I化合物同時或分別給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，含有這類一種或多種其它藥物和式I化合物的聯合產品是優選的。然而，聯合治療還包括這樣的治療，其中式I化合物和一種或多種其它的藥物以不同的重疊進程給藥。預計當與其它的活性成分聯合使用時，本發明的化合物和其它的活性成分或兩者可有效地以更低的量使用，低于它們各自單獨使用時的量。因此，本發明的藥物組合物包括那些除了式I化合物之外還含一種或多種其它的活性成分的組合物。
可與式I化合物聯合給藥并且或者是單獨給藥或者是在同一藥物組合物中給藥的其它活性成分非限制性的包括(a)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏化劑，包括(i)PPARγ激動劑，如glitazones(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、rosiglitazone等)和其他PPAR配體，包括PPARα/γ雙激動劑，如KPP-297，以及PPARα激動劑，如降膽固醇藥、氯苯丁酯、非諾貝特和苯扎貝特；和(ii)縮二胍，諸如二甲雙胍和降糖靈；(c)胰島素或胰島素模擬物；(d)磺酰脲類及其他胰島素促泌劑，如甲糖寧和格列甲嗪、氯茴苯酸和相關的物質；(e)α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)；(f)胰高血糖素受體拮抗體，如那些WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公開的；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑，如那些在WO00/42026和WO00/59887中公開的；(h)GIP、GIP模擬物，如那些在WO00/58360中公開的，以及GIP受體激動劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑，如那些在WO01/23420中公開的；(j)降膽固醇藥，如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛弗斯特丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、伊伐他汀、羅伐他汀和抑制素)，(ii)多價螯合劑(消膽胺、降脂樹脂II號和交聯的右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)膽固醇吸收抑制劑，如ezetimibe和β-谷甾醇，(v)脂肪酰輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑，如avasimibe，和(vi)抗氧化劑，如雙-硫代丙烷；(k)PPAR8激動劑，如那些在WO97/28149中公開的；(l)抗肥胖化合物，如苯氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺、西布曲明、奧利司他、神經肽Y5抑制劑、CB1受體反向激動劑和拮抗劑，和β3腎上腺素能受體激動劑；(m)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑；(n)除了糖皮質激素之外的用于炎性病癥的藥劑，如乙酰水楊酸、非甾族抗炎藥物、柳氮磺胺吡啶和環加氧酶2選擇性的抑制劑，和(o)蛋白質酪氨酸磷酸酯酶-lB(PTP-1B)抑制劑。
上述聯合包括式I化合物、和其藥學可接受的鹽、水合物或溶劑化物的聯合，而不僅是與一種或多種其它的活性化合物聯合。非限制性的實例包括式I化合物與選自下述的兩種或多種活性化合物聯合縮二胍、磺酰脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR激動劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑和抗肥胖化合物。
對于將有效劑量的本發明化合物提供給哺乳動物，特別是人，可使用任何適當的給藥途徑。可使用例如口服、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥、眼部給藥、肺部給藥、鼻給藥等。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮液、溶液、膠囊、霜劑、油膏、氣霧劑等等。優選式I的化合物口服給藥。
活性成分的有效劑量根據所用的特定化合物、給藥方式、治療的病癥和病癥的嚴重性變化。這樣的劑量由所屬技術領域的專業人員容易地確定。
當治療或預防在此描述的、為式I化合物指明的疾病和病癥時，當本發明化合物以大約0.1-100毫克每公斤(mpk)體重的日劑量、優選作為單一日劑量或以約2-6次每天的分開劑量給藥時，得到了令人滿意的結果。總的日劑量因此在約0.1mg-約1000mg、優選約1mg-約50mg范圍內。就一個典型的70公斤成人而言，總日劑量在大約7mg-約350mg范圍內。可調整該劑量以提供最佳的治療應答。
本發明的另一個方面涉及一種藥物組合物，其包括與藥學可接受的載體結合的式I化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
所述的組合物包括適合口服、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥(包括皮下、肌肉和靜脈內給藥)、眼部給藥(眼藥)、透皮給藥、肺部給藥(鼻或口吸入)或鼻部給藥的組合物，盡管在任何給定的情況下，最適當的途徑取決于所治療病癥的性質和嚴重程度以及活性成分。它們可方便地以單元劑型存在，并且通過任何制藥領域公知的技術制備。
式I化合物可根據常規藥物配合技術與藥物載體結合。載體可采用多種形式。例如，用于口服液體組合物的載體包括例如水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及其它用于制造口服液體懸浮液、酏劑和溶液的成分。如淀粉、糖和微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體用于制備口服固體劑型，例如粉末、硬膠囊和軟膠囊以及片劑。固體口服配制品較口服液體更為優選。
口服固體劑型還可含有粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精。
膠囊還可含有液體載體，如脂肪油。
可以存在各種其它材料，作為包衣，或用于改進劑量單元的外觀。例如，片劑可用片膠、糖或兩者包衣。
片劑可通過標準的含水或不含水技術包衣。
當然，在這些組合物中活性化合物一般的百分比基于w/w可以在約2-60％變化。因此，片劑含有式I化合物或其鹽或其水合物，含量在低至約0.1mg到高至約1.5g范圍內，優選從低至約1.0mg到高至約500mg，更優選從低至約10mg到至約100mg。
口服液體，如糖漿或酏劑，除活性成分之外可含有蔗糖作為甜味劑，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作為防腐劑，染料和調味劑，諸如櫻桃味或橙味調味劑。
腸胃外給藥一般以溶液或懸浮液形式，一般用水制備，并且任選包括表面活性劑，如羥丙基纖維素。分散體可在甘油、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中制備。一般稀釋形式的配制品還含防腐劑。
藥物可注射劑型包括水溶液和分散體以及用于臨時制備可注射溶液或分散體的粉末，其還是無菌的，并且必需是容易注射的液體；它們必須在制造和存儲條件下穩定，并且它們通常是被保存的。因此，載體包括溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適當的混合物以及植物油。
分析抑制常數的測定通過閃爍親近測定法(SPA)測定體外酶活性用于評估測試化合物。簡而言之，氚化的-可的松酶底物、NADPH輔因子和滴定的化合物與11β-HSD1酶在37攝氏度培養，進行形成氫化可的松的轉化。在培養之后，A蛋白包衣的SPA珠子的制劑預先與抗氫化可的松單克隆抗體和非特異性11β-HSD抑制劑混合，然后加入到各穴。混合物在15攝氏度振搖，然后在適合96穴板的液體閃爍計數器中讀數。
相對于未抑制的對照穴計算抑制百分率，形成IC50曲線。該分析同樣被用于11β-HSD2，分別用氚化的氫化可的松和NAD作為酶底物和輔因子。為了開始分析，將40μl的酶底物(25nM3H-可的松+1.25mMNADPH，在50mM的HEPES緩沖劑中，pH7.4)加入到在96穴板上標明的穴中。固體化合物以10mM溶于二甲亞砜，然后在DMSO中進行連續50倍稀釋。稀釋的物質然后被滴定4倍、7次。然后將1μl的各滴定化合物一式兩份加入到酶底物中。為了開始反應，將10μl的11β-HSD1微粒體從CHO轉染子以適當的濃度加入到各穴，生產大約10％的初始物質轉化。為了最終計算抑制百分率，加入一系列穴，表示分析最小值和最大值一組含酶底物但不含化合物或酶(背景)，另一組含酶底物和酶但不含任何化合物(最大值信號)。板略略在離心機中低速旋轉以拉平試劑，用粘合條密封，輕輕地混合，在37攝氏度培養2小時。培養后，將預先與抗氫化可的松單克隆抗體和非特異性11β-HSD抑制劑懸浮的45μlSPA珠子加入各穴。將板再次密封，在15攝氏度輕輕振搖1.5小時以上。基于液體閃爍計數器，例如Topcount，收集板上的數據。為了對照抗氫化可的松抗體/氫化可的結合的抑制，將1.25nM[3]H氫化可的松的酶底物加入到標明的單穴。1μl的200μM化合物加入到這些穴的每個穴中，然后加入10μl緩沖劑代替酶、任何評估的抑制應歸于化合物干擾了氫化可的松與SPA珠子上抗體的結合。
分析體內抑制的測定大體上，該測試化合物給哺乳動物口服，經過規定的時間間隔，通常在1-24小時之間。氚化的可的松靜脈內注入，數分鐘后收集血液。
從分離的血清提取甾體，用HPLC分析。對所述化合物組和介質-劑量對照組確定3H-可的松和其還原產物3H-氫化可的松的相對水平。從這些數值計算絕對轉化以及抑制百分率。
更具體地說，將化合物以要求的濃度溶于介質(5％羥丙基-β-環糊精v/v H2O，或等效物)制成用于口服的形式，一般劑量在10毫克每公斤。禁食一夜后，通過口腔強飼法將溶液給ICR小鼠(從Charles River處獲得)服用，0.5毫升每劑量每只動物，每試驗組三只動物。
在要求的時間過去之后，通常1小時或者4小時后，從尾部靜脈注入0.2毫升的3μM在dPBS中的3H-可的松。動物關進籠內2分鐘，然后在CO2室中無痛苦處死。在死亡后將小鼠移出，通過心臟穿刺收集血液。血液在室溫下暫置于血清分離試管中不少于30分鐘，使其充分聚沉。誘導期后，通過在3000Xg、4攝氏度離心10分鐘將血分離成血清。
為了分析在血清中的甾體，首先將血清用有機溶劑萃取。將0.2ml體積的血清轉入干凈的微量離心管。向其中加入1.0毫升體積的乙酸乙酯，然后猛烈渦流1分鐘。在微量離心機上快速旋轉，將含水乳清蛋白質成團，澄清有機上層清液。0.85ml上部有機相轉入新的微量離心管然后干燥。烘干樣品再懸浮在0.250毫升的含高濃度可的松的DMSO中，然后通過HPLC分析氫化可的松。
0.200毫升樣品注射到在30％甲醇中平衡的Metachem Inertsil C-18層析柱上。緩慢的線性梯度洗脫到50％甲醇分離目標甾體；同時用UV在254nM監測在再懸浮溶液中的冷標，后者作為內標。氚信號用放射色譜檢波器收集，將數據加載到程序中進行分析。3H-可的松到3H-氫化可的松的轉化率通過氫化可的松的AUC除以可的松和氫化可的松結合的AUC計算。
實施例僅僅是說明性的，不應解釋未對本發明的限制。
實施例1一般流程


以下一維、單一的純化合物庫的合成在Myriad Core System完成。在使用之前，全部的反應容器是在氮氣流下在120攝氏度干燥12小時。使用前，溶劑用分子篩干燥至少12小時。在使用前，將試劑和子組(羧酸類和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-吖辛因(亞氨醚A))迅即溶于適當溶劑。
合成下表所示的羧酸作為初始物質在氮氣下加入到干燥的10毫升燒結Myriad反應容器中(714μl，0.1mmol，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中0.14M)。氟化-N，N，N′，N′-四甲基甲脒翁六氟磷酸鹽(TFFH)(200升，0.1mmol，在DMF中0.5M)、然后是三乙胺(400μl，0.2mmol，在DMF中0.5M)和肼(240μl，0.12mmol，在DMF中0.5M)在氮氣下加入反應器中。
反應在25攝氏度進行1小時；反應在進行期間進行氣體攪拌(每5分鐘1秒脈沖)。8-甲氧基2，3，4，5，6，7-吖辛因(亞氨醚A，600μl，0.15mmol，在DMF中0.25M)在氮氣下加入到反應容器中。反應在120攝氏度進行12小時，同時進行氣體攪拌(每5分鐘1秒脈沖)，然后冷卻至室溫。冷卻后，用LC-MS分析粗反應混合物(方法1)。粗反應物用制備HPLC提純，使用質量定位檢測(方法2)。收集的餾份然后用LC-MS分析純度(方法1)；純度大于90％的餾份合并到空的40mL EPA小瓶中然后凍干。
HPLC條件分析LC方法1柱MetaChem Polaris C-18a，30mm×4.6mm，5.0um洗脫液A在水中0.1％三氟乙酸(TFA)洗脫液B在乙腈中0.1％TFA梯度在3.3分鐘內5％B到95％B，在0.3分鐘內回到5％B流量2.5毫升/分鐘。
柱溫50攝氏度注射量5μl未稀釋的粗反應混合物或提純的餾份。
檢測在220和254nm的UV。
MSAPI-ES離子化模式，質量掃描范圍(100-600amu)ELSD光散射檢測器制備LC方法2柱MetaChem Polaris C-18A，100mm×21.2mm，10um洗脫液A在水中0.1％TFA洗脫液B在乙腈中0.1％TFA預注射平衡1.0分鐘后注射保持1.0分鐘梯度在6.0分鐘內10％B到100％B，在100％B再保持2.0分鐘，在1.5分鐘從100％B回到10％B。
流量20mL/min.
柱溫室溫注射量1.5毫升未稀釋的粗反應混合物檢測MSAPI-ES離子化模式，質量掃描范圍(100-600amu)，通過M+1的檢測啟動餾份收集冷凍干燥參數最初的凍結點在-70攝氏度1小時干燥階段冷凝點-50攝氏度干燥階段表

實施例1-1的初始物質是 實施例2方法2A一般流程 制備3-(1，1-二苯基丙基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-1) 2，2-二苯基丁酸(39.6mg，0.166mmol)溶于DMF(0.33ml)。加入氟-N，N，N′，N′-四甲基甲酰銨六氟磷酸鹽(TFFH，43.6毫克)和無水三乙胺(46.4μl)，溶液冷卻到0攝氏度。10分鐘后，加入肼一水合物(6.5μl)。在室溫下攪拌30分鐘以后，HPLC/MS顯示完全轉化為2，2-二苯基丁酰肼。加入8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(38ml，0.249mmol)，然后溶液在120攝氏度攪拌一夜。在溫熱到室溫后，產品用制備HPLC提純，然后作為三氟醋酸鹽分離。將所述的鹽加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游離堿。萃取物用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮，得到提純的三唑(2-1)白色固體；MSESI(m/z)346.3。
化合物2-2到2-23用本質上一樣的方法制備，使用適當的羧酸S.M。產品的形成用HPLC/MS監測。








方法2B一般流程 制備3-[1-(2-氟苯基)環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-24)步驟I
氫氧化鉀(1.78g)溶于二甲亞砜(5.8ml)[1]。(2-氟苯基)乙腈(0.97g，7.2mmol)和1，3-二溴丙烷(0.95毫升，9.3mmol)溶于乙醚(2ml)，然后該混合物滴加到氫氧化鉀溶液中同時在室溫下劇烈攪拌。在室溫下攪拌1小時后，反應通過加入冰-冷水(3.8毫升)猝滅。混合物用硅藻土襯墊過濾，襯墊用乙醚(20ml)洗滌。將濾液加入分液漏斗，水層用乙醚(3×10ml)萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到淺黃色油(1.0g)。在硅膠色譜法以后得到純的1-(2-氟苯基)環丁烷腈(0.45g)。
步驟2 1-(2-氟苯基)環丁烷腈(0.21g，1.15mmol)和氫氧化鉀(0.194g)溶于乙二醇(2毫升)。在198攝氏度回流3小時后，反應混合物傾入水(5毫升)中，用乙醚(2×5毫升)萃取。水溶液用HCl酸化，用乙醚(3×5毫升)萃取。合并萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮，得到粗羧酸。
步驟3 1-(2-氟苯基)環丁烷羧酸(51.3mg，0.264mmol)溶于DMF(0.52ml)。在室溫加入氟-N，N，N′，N′-四甲基甲酰銨六氟磷酸鹽(TFFH，74.6mg，0.282mmol)和無水三乙胺(71.0μl，0.509mmol)。5分鐘后，加入肼(10μl，0.319mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，HPLC-MS顯示以好的產率形成1-(2-氟苯基)-環丁烷-碳酰肼。
將8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(47μl，0.412mmol)被加入到所述的1-(2-氟苯基)環丁烷碳酰肼溶液中，反應在120攝氏度攪拌過夜。冷卻后，濃縮溶液，用制備HPLC提純作為三氟醋酸鹽的產品。將所述的鹽加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游離堿。萃取物用硫酸鎂干燥，過濾然后蒸發得到純的三唑(2-24)固體。
化合物2-25到2-32用適當的苯基乙腈以基本相同的方法制備。產品的形成用HPLC/MS監測。


方法2C一般流程 制備3-[1-(3，4-二氟苯基)環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-33)步驟1 (3，4-二氟苯基)乙腈按照方法2B，步驟1所述的方法轉化成1-(3，4-二氟苯基)環丁烷腈。圖45.4步驟2 1-(3，4-二氟苯基)環丁烷腈(384.5mg，1.99mmol)溶于甲苯(30毫升)，冷卻到-78攝氏度。滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)(1.0M在己烷中的溶液)(3.98毫升，3.98mmol)。
在-78攝氏度攪拌30分鐘后，加入5％硫酸(2毫升)。反應溫熱到室溫，攪拌20分鐘，用硅藻土襯墊過濾。襯墊用乙酸乙酯洗滌，所有的濾液加入分液漏斗中并用水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，濃縮得到所需要的醛。
1-(3，4-二氟苯基)環丁烷醛(240.0mg，1.22mmol)溶于叔丁醇/四氫呋喃/2-甲基丁-2-烯(3.0ml/1.0毫升/1.0ml)，在室溫下劇烈攪拌。亞氯酸鈉(243.4mg，2.69mmol)和磷酸二氫鈉(370.4mg，2.68mmol)溶于水(1.2毫升)，滴加到上述溶液中。在攪拌1小時后，TLC顯示反應完全。在真空下除去揮發性溶劑，產品用水稀釋，然后用己烷(3毫升)洗滌。
水溶液用6N鹽酸水溶液酸化到pH2。
用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取后，合并的有機層用鹽水(5毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮得到要求的羧酸(125mg)。
步驟3 按照在方法2B，步驟3中所述的方法將1-(3，4-二氟苯基)環丁烷羧酸轉化為3-[1-(3，4-二氟苯基)環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-33)；MS ESI(m/z)318.2。
化合物2-34到2-38用適當的二基取代苯乙腈通過基本相同的方法制備。產品形成通過HPLC/MS監測。


方法2D一般流程 制備3-[1-(4-氯苯基)環己基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-39) 1-(4-氯苯基)環己烷羧酸甲酯(277mg)和水合肼(0.30毫升)溶于乙二醇(5毫升)，然后加熱到150攝氏度15小時。冷卻溶液，加入水(5毫升)。產生的沉淀通過過濾收集，在真空下干燥，得到酰肼(108mg)白色固體。
無水甲苯加入到1-(4-氯苯基)環己烷酰肼(62mg)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(40.1mg)的混合物中。反應器加熱到120攝氏度，于是冷卻到室溫，然后蒸發溶劑。粗制品用柱色譜法提純，得到3-(1-(4-氯苯基)環己基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-39)白色固體。
用于實施例2的制備LC方法柱YMC-PACK ODS，100mm×20mm，5.0um洗脫液A在水中0.05％三氟乙酸洗脫液B在乙腈中0.05％三氟乙酸預注射平衡1.0分鐘注射后保持1.0min梯度10％B到100％B在1和16分鐘之間回到50％B；在16和21分鐘之間回到100％B并保持在100％B2分鐘；用1分鐘從100％B回到10％B。
流量20mL/min.
柱溫室溫注射量5.0ml檢測光電二極管矩陣用于實施例2的分析LC方法柱Waters-XTerra C18，5um，4.6×50mm洗脫液A在水中0.60％TFA洗脫液B在乙腈中0.50％TFA梯度在4.5分鐘內從10％B到90％B，保持0.5分鐘，在0.5分鐘回到10％B流量2.5ml/分鐘(進入MS＝250μl)柱溫30攝氏度注射量10μl的未稀釋的粗反應混合物。
檢測DAD190-600nm.
MSAPI-ES正離子化模式，變質量掃描范圍LCl-XLo＝50-500amuLCl-Low＝150-750amuLCl-Med＝300-1000amuLCl-High＝500-2000amu實施例3方法3A制備1-(4-氯苯基)環丁烷酰肼 1-(4-氯苯基)環丁烷羧酸(10.0g)溶于二氯甲烷(150ml)，在冰/鹽水浴中冷卻到-10攝氏度。加入吡啶(3.84毫升)，然后加入氰尿酰氟(8.9ml，在25ml二氯甲烷中)。在室溫下攪拌1小時后，TLC表明反應完全。將溶液加入到盛有冰(150毫升)的分液漏斗中。在猛烈的振搖后，除去有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮得到碳酰氟。
肼(2.02毫升)溶于乙腈(100毫升)，冷卻到0攝氏度。加入三乙胺(12.8ml)，然后加入在乙腈(25毫升)中的1-(4-氯苯基)環丁烷酰氟(10g)。在室溫攪拌1小時后，蒸發除去乙腈。在硅膠色譜后得到產品。
方法3B制備1-(4-氯苯基)環丙烷酰肼 1-(4-氯苯基)環丙烷酰肼的制備按照方法3A進行，使用1-(4-氯苯基)環丙烷羧酸。
方法3C制備1-(4-氟苯基)環丁烷酰肼步驟1 將氫氧化鉀(8.2g，146.1mmol)溶于二甲亞砜(100毫升)[1]中。(4-氟苯基)乙腈(6.87g，50.8mmol)和1，3-二溴丙烷(5.4毫升，53.3mmol)溶于乙醚(10ml)，將該混合物滴加到在室溫下劇烈攪拌的氫氧化鉀溶液中。在攪拌2小時后，通過加入冰冷的水(10ml)猝滅反應。混合物經硅藻土襯墊過濾，襯墊用乙醚(100mL)洗滌。將濾液加入分液漏斗，水層用乙醚(3×100mL)萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮得到產品(8.85g)淺黃色油。
步驟2粗1-(4-氟苯基)環丁烷腈(8.85g，50.5mmol)溶于無水甲苯(100毫升)，然后冷卻到-78攝氏度。滴加二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)(1.0M在己烷中的溶液，60.6毫升)。反應通過TLC檢測(己烷∶乙酸乙酯9∶1)。在-78攝氏度攪拌1小時后，加入5％硫酸(20ml)。反應溫熱到室溫，攪拌20分鐘，經硅藻土襯墊過濾。襯墊用乙酸乙酯洗滌，所有的濾液加入分液漏斗中并用水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮至干，得到要求的醛。
1-(4-二氟苯基)環丁烷醛(8.8g，49.4mmol)溶于叔丁醇(90毫升)，四氫呋喃(30毫升)和2-甲基丁-2-烯(30毫升)，然后在室溫下劇烈攪拌。亞氯酸鈉(9.8g，108.7mmol)和磷酸二氫鈉(15.0g，108.7mmol)溶于水(54毫升)，然后滴加到上述溶液中。在攪拌1小時后，TLC顯示反應完全。在真空下除去揮發性溶劑，產品用水稀釋，然后用己烷(3毫升)洗滌。水溶液用6N鹽酸水溶液酸化到pH2。用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取后，合并的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮得到1-(4-氟苯基)環丁烷羧酸(8.0g)。
該羧酸用方法3A轉化為1-(4-氟苯基)環丁烷-碳酰肼。
方法3D制備1-(4-氟苯基)環丙烷酰肼 1-(4-氟苯基)乙腈(3.77g，27.9mmol)、1-溴-2-氯乙烷(5.0g，34.9mmol)和芐基三乙基氯化銨(TEBAC，127.6mg 0.56mmol)加入燒瓶中并劇烈攪拌[2]。滴加氫氧化鉀(在水中50％，195mmol)。在40攝氏度攪拌5小時，然后在室溫下過夜，反應用水稀釋，用二氯甲烷萃取。收集有機層，用1N的鹽酸水溶液洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾和蒸發二氯甲烷后，得到粗產品(4.5g)。
用方法3C，步驟2中所述的方法從粗1-(4-氟苯基)環丙烷腈制備1-(4-氟苯基)環丙烷羧酸。該羧酸用方法3A轉化為1-(4-氟苯基)環丙烷酰肼。
方法3E一般流程 制備3，4-二環丙基-5-(1-苯基環丁基)-4H-1，2，4-三唑(3-1) 三氟甲烷磺酸甲酯(89.1μl)加入到N-環丙基環丙烷酰胺(98.6mg，0.788mmol)。在60攝氏度攪拌30分鐘后，NMR顯示完全轉化為N-環丙基環戊烷亞胺酸甲酯。
甲苯(2ml)、三乙胺(223μl)和1-苯基環丁基酰肼(90mg)加入到N-環丙基環丙烷亞胺酸甲酯中，然后在60攝氏度攪拌3小時，在110攝氏度攪拌1小時。冷卻后，濃縮反應物，殘留物用制備HPLC提純，作為三氟醋酸鹽分離。將所述的鹽加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游離堿。有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到3，4-二環丙基-5-(1-苯基環丁基)-4H-1，2，4-三唑(3-1)；MS ESI(m/z)280.2。
實施例3的另一個化合物用本質上相同的方法以相應的羧酰胺和酰肼制備。在3-2的制備中用乙腈作溶劑。在3-18的合成中，化合物3-19作為副產物分離。甲基酰胺從它們的相應的甲酯和甲胺采用沿用已久的方法制備。其它的酰胺可用公開的方法，從市場上可買到的羧酸和胺用1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基亞胺酸鹽酸鹽作為試劑制備。酰肼制備在方法3A、3B、3C和3D中所述。












用于實施例3的制備HPLC方法使用在實施例2中描述的方法。
用于實施例3的分析LC方法使用與實施例2中所述相同的方法。
實施例4方法4A制備3-[1-(4-氯苯基)-(Z)-3-(甲氧基甲氧基)環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)和3-[1-(4-氯苯基)-(E)-3-(甲氧基甲氧基)環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-2)
氫氧化鉀(2.57g)溶于二甲亞砜(8.0毫升)。(4-氯苯基)乙腈(1.58g，10.4mmol)和1，3-二氯-2-(甲氧基甲氧基)丙烷(1.993g)溶于乙醚(3毫升)，將該混合物滴加到在室溫下劇烈攪拌的氫氧化鉀溶液中。在室溫下攪拌1小時后，反應通過加入冰冷的水(5.Sml)猝滅。混合物經硅藻土襯墊過濾，沉淀用乙醚洗滌(30毫升)。將濾液加入分液漏斗，水層用乙醚(3×15mL)萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。產品用硅膠色譜法提純，得到1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)環丁烷腈(1.28g)異構體混合物(大約2∶1)。
所述的腈(1.28g)和氫氧化鉀(2.2g)溶于乙二醇(13毫升)。在198攝氏度加熱6小時后，反應混合物冷卻到室溫，傾入水中(15ml)，用乙醚洗滌(2×20毫升)。水溶液小心地用鹽酸水溶液酸化，用乙醚萃取(2×20ml)。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮得到產品棕色油(0.9068g)。
1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)環丁烷羧酸(0.9068g)和吡啶(0.40毫升)溶于二氯甲烷(12毫升)，然后冷卻到-10攝氏度。氰尿酰氟(1.0ml)溶于二氯甲烷(2毫升)，滴加到所述反應混合物中。30分鐘后，將反應無加入盛有冰(10ml)的分液漏斗。猛烈振搖后，除去二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。
粗酰基氟溶于乙腈(3毫升)，加入到攪拌的0攝氏度的無水肼(140μl)、三乙胺(1.0ml)和乙腈(15毫升)的溶液中。反應通過HPLC/MS完全，在真空下干燥。
將一份粗的1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)環丁烷卡巴肼(456.1mg)溶于無水甲苯(7ml)，然后與8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(228μl)混合。溶液加熱到120攝氏3小時，然后緩慢冷卻到室溫。產品部分地通過硅膠色譜法提純(在乙酸乙酯中100％乙酸乙酯-5％甲醇-在乙酸乙酯中10％甲醇)，分別得到4-1和4-2的混合物，比例為62∶38。通過制備HPLC將異構體作為其三氟醋鹽分離。每種鹽分別加入到飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。提純的游離堿3-[1-(4-氯苯基)-順式-3-(甲氧基甲氧基)環丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)和3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-(甲氧基甲氧基)環丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-2)用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。異構體4-1和4-2通過手性制備HPLC(ChiralPak OD(DaicelChemical Industries)2厘米×25厘米柱，20％異丙醇/庚烷，6ml/分鐘)可更有效的分離；MS ESI(m/z)376.2。
方法4B制備3-(4-氯苯基)-順式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環丁烷-r-醇(4-3) 3-[1-(4-氯苯基)-順式-3-(甲氧基甲氧基)環丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)(53mg)溶于二氯甲烷(1ml)，在室溫攪拌。加入三氟乙酸(0.2毫升)，溶液在室溫攪拌過夜。在真空下除去揮發物，殘留物用硅膠色譜法提純，得到3-(4-氯苯基)-順式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環丁烷-r-醇(4-3)白色固體。
3-(4-氯苯基)-反式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環丁烷-r-醇(4-4)用差向立體異構的起始物質(4-2)以基本相同的方法制備。
方法4C制備3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環丁酮(4-5)
醇的混合物(4-3和4-4)(114.1mg)溶于二氯甲烷(5毫升)，冷卻到0攝氏度。加入四丙基銨過釕酸鹽(TPAP，12.1mg)和4-甲基嗎啉的N氧化物(60.4mg)，反應溫熱到室溫。在3小時后，將粗反應物直接加到硅膠吸附柱上提純(在二氯甲烷中100％二氯甲烷→在二氯甲烷中5％甲醇→在二氯甲烷中10％甲醇)，得到3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環丁酮(4-5)；MS ESI(m/z)330.1。
方法4D制備3-[1-(4-氯苯基)-3-亞甲基環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-6) 3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環丁酮(4-5)(52mg)溶于新蒸餾四氫呋喃(2毫升)。加入甲基三苯基溴化林(281mg)，然后加入二(三甲基甲硅烷)酰胺鉀(KHMDS，在甲苯中0.5M，1.25毫升)。在室溫下攪拌24小時后，將粗產品加入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。產品用硅膠吸附柱色譜提純，得到3-[1-(4-氯苯基)-3-亞甲基環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-6)；MSESI(m/z)328.2。
方法4E制備3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-7) 3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環丁酮(4-5)(11.4mg)溶于二氯甲烷(1ml)。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，73μl)，溶液在室溫下攪拌24小時。溶液傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純(100％二氯甲烷→在二氯甲烷中1％甲醇→在二氯甲烷中5％甲醇)，得到3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-7)；MS ESI(m/z)352.1。
方法4F制備3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-8) 3-(4-氯苯基)-順式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環丁烷-R醇(4-3)(21.3mg)溶于無水二氯甲烷(1.5毫升)，然后冷卻到0攝氏度。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，80μl)。溶液溫熱到室溫并攪拌一夜。將產物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純(100％二氯甲烷→在二氯甲烷中1％甲醇→在二氯甲烷中5％)，得到3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-8)。
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁基]-R-5，6，7，8，9，1 0-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-9)用本差向立體異構的起始物質(4-4)以基本相同的方法制備。
方法4G制備3-(3-甲基-1-苯基環丁基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-10) 2-苯基乙酰肼(1.01g)加入到無水甲苯(11毫升)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(0.96ml)的溶液中。混合物溫熱到60攝氏度3小時，然后加熱到110攝氏度過夜。溶液冷卻到室溫并濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純，得到3-芐基-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因白色固體。
3-芐基-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(287.6mg)和1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(140μl)溶于無水去氧的四氫呋喃，溶液在氬氣氣氛下冷卻到-40攝氏度。滴加二(三甲基甲硅烷)酰胺鉀(KHMDS，在甲苯中0.5M，2.5毫升)。在30分鐘后，加入第二部分的KHMDS(2.5ml)。再過30分鐘后，再次加入KHMDS(2.15毫升)，溶液緩慢溫熱至室溫。在1小時區，反應用水猝滅，加入鹽水中。用乙酸乙酯萃取后，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發，用硅膠色譜法提純得到3-[1-(4-氯苯基)-(Z)-3-(甲氧基甲氧基)環丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-10)約1.2∶1的異構體混合物；MS ESI(m/z)296.2。
方法4H制備1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-r-碳酰肼
(4-氯苯基)乙腈(14.04g)溶于新蒸餾的四氫呋喃(250ml)，在-78攝氏度在氬氣下攪拌[1]。滴加甲基鋰(LiBr配合物，在二乙醚中1.5M，62毫升，1當量)，使得反應溫度保持低于-66攝氏度。在-78攝氏度攪拌溶液1小時，溶液從黃色轉變成深紅色。滴加表溴醇，溶液再攪拌90分鐘。加入甲基碘化鎂(在乙醚中3.0M，31毫升)，當緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜時，溶液變為淺棕色。反應用水猝滅(75毫升)，用5N的鹽酸水溶液酸化到pH2(大約30毫升)。加入鹽水直到分層。收集有機層，水層用乙醚(2×50毫升)再萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。
粗1-(4-氯苯基)-3-羥基環丁烷-1-腈(順式∶反式異構體的比例約4.2∶1)溶于二氯甲烷(150毫升)，在0攝氏度攪拌。加入吡啶(11.3毫升)，然后是苯酰氯(10.8ml)，溶液溫熱到室溫并攪拌2.5小時。再加入吡啶(2毫升)和苯酰氯(2毫升)，反應在30攝氏度攪拌一夜。反應物加入到飽和的碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層用飽和的氯化銨洗滌，用氯化鎂干燥，過濾然后濃縮得到微紅的油。兩種異構體通過硅膠色譜法分離(25％二氯甲烷/己烷→33％二氯甲烷/己烷→50％二氯甲烷/己烷→100％二氯甲烷)，得到所需的3-(4-氯苯基)-順式-3-氰基環丁基苯甲酸酯(18.63g)。
3-(4-氯苯基)-順式-3-氰基環丁基苯甲酸酯(6.42g)溶于甲醇/四氫呋喃(10毫升/20毫升)，在室溫下攪拌。氫氧化鋰一水化物(1.1g)溶于水(10毫升)，加入苯甲酸酯溶液中。在10分鐘后，加入固體氯化銨(大約2g)，蒸發除去揮發性的溶劑。剩余的含水混合物用乙醚萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到所需的環丁醇。
一份1-(4-氯苯基)-順式-3-羥基環丁烷-r-腈(1.13g)溶于無水二氯甲烷并在0攝氏度攪拌。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，1.43g)，溶液溫熱到40攝氏10小時。再加入DAST(0.5毫升)，反應在40攝氏度攪拌一夜。冷卻溶液，加入到飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。粗殘留物在硅膠上小心地色譜提純(10％乙酸乙酯/己烷→20％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-r-腈(1.024g)。
1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-r-腈(1.65g)溶于無水甲苯(30毫升)，冷卻到-78攝氏度。用10分鐘加入二異丁基氫化鋁(DIBAL，在己烷中1M，9.4毫升)的溶液，溶液攪拌30分鐘。反應通過加入5％硫酸(2.5毫升)猝滅，溫熱到室溫。在1小時后，混合物經硅藻土襯墊過濾。襯墊用乙酸乙酯洗滌，將全部濾液傾入水中(20毫升)。分層后，水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。
粗的醛溶于叔丁醇/四氫呋喃/2-甲基丁-2-烯(15ml/5毫升/5ml)并在室溫下攪拌。亞氯酸鈉(1.56g)和磷酸二氫鈉(2.39g)溶于水(7ml)，加到劇烈攪拌的溶液中。在80分鐘后，在真空下除去揮發性溶劑，混合物用1N鹽酸酸化到pH2。產物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發得到所需的羧酸。
1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-r-羧酸(5.68g)溶于二氯甲烷/甲醇(40ml/10ml)。加入(三甲基甲硅烷)重氮甲烷(15ml，在己烷中2.0M)直到得到黃色。在室溫下攪拌1小時后，TLC表明反應完全。加入乙酸(2毫升)猝滅(三甲基甲硅烷)重氮甲烷，濃縮溶液得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-R-羧酸甲酯。
粗的甲酯(5.8g)溶于甲苯(15ml)。加入無水肼(3.1毫升，98.8mmol)，反應回流2天。冷卻到室溫并在真空下除去甲苯后，產物用硅膠色譜法提純(100％乙酸乙酯)，得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-r-碳酰肼白色固體(4.82g)。
方法4I一般流程 制備3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁基]-4，5-二環丙基-r-4H-1，2，4-三唑(4-11) 將三氟甲烷磺酸甲酯(84.1μl)加入N-環丙基環丙烷羧酰胺中(93.0mg)。在溫熱至65攝氏度2分鐘后，反應冷卻到室溫。將甲苯(1毫升)、三乙胺(207μl)和1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-r-碳酰肼(108mg)加入到N-環丙基環丙烷卡巴亞氨酸甲酯中，在60攝氏度攪拌一夜，在115攝氏度攪拌2小時。冷卻后，濃縮溶液，殘留物用硅膠色譜法(100％乙酸乙酯→在乙酸乙酯中1％甲醇→咱乙酸乙酯中3％甲醇→在乙酸乙酯中5％甲醇)提純，得到提純的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁基]-4，5-二環丙基-r-4H-1，2，4-三唑(4-11)。
化合物4-12到4-15用疾病相同的方法制備，使用相應的卡巴酰胺起始物質和1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環丁烷-r-碳酰肼。


用于實施例4的制備HPLC方法使用的制備HPLC方法與在實施例2中描述的相同。分析LC方法與實施例2中所述的相同。
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權利要求
1.式I所示的化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中A和B可單獨存在或結合在一起；當單獨存在時，A表示鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；和B表示H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基，所述的烷基、烯基、苯基、萘基和-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個選自鹵素、OH、CH3O、CF3和OCF3的基團取代；和當結合在一起時，A和B一起表示(a)任選被1-3個鹵素基團取代的C1-4亞烷基，和1-2個Ra基團，其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基和任選被1-3個鹵素基團取代的苯基，或(b)C2-5烷二基，從而它們與其所連接的碳原子一起形成一個3-6元環，所述的環任選含有1個雙鍵或1-2個選自O、S和N的雜原子，所述的3-6元環任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并進一步任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3酰基、C1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基-OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團取代，其中Ra定義如上；每個R1表示H或獨立地選自下述基團OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任選被1-3個鹵素基團取代，或兩個R1基一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環，其可任選被1-2個OH或Ra基團取代，其中Ra定義如上；R2和R3可結合在一起或分開存在；當結合在一起時，R2和R3表示(a)C3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族環，任選被1-2個雙鍵間隔，并且任選被1-2個選自O、S和N的雜原子間隔；或(b)稠合的6-10元芳族單環或雙環基團，所述的烷二基和芳族單環或雙環基團任選被1-6個鹵素原子、和1-4個OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團取代，所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；當分開存在時，R2選自基團(a)C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自OH、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；(b)苯基和吡啶基，任選被1-3個鹵素、OH或Ra基團取代，Ra基團定義如上；(c)C2-10烯基，任選被1-3個獨立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素原子取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa，其中Ra定義如上；(g)NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra定義如上；和R3選自下述基團C1-4烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-，H2NSO2-，C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3鹵素基團取代，和R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述的基團任選被1-4個基團選自下述的基團取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(x定義如上)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基，和所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。
2.權利要求1化合物，其中A和B分開，地各自表示C1-6烷基，任選被1-3個鹵素基團取代。
3.權利要求1的化合物，其中A和B結合在一起，表示C2-5烷二基，從而與其相連接的碳原子一起形成一個3-6元環，所述的環任選含有1個雙鍵或1-2個選自O、S和N的雜原子，所述的3-6元環任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并且進一步任選被1-4個選自下述的基團取代鹵素、C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-3酰基，C1-3酰氧基，C1-3烷氧基，C1-6烷基OC(O)-，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基，CN，OH，D，NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra表示C1-3烷基，OC1-3烷基，C6-10芳基C1-6烯基、或任選被1-3個鹵素基團取代的苯基。
4.權利要求3的化合物，其中A和B結合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個3-5元環，任選被1-3個選自下述的基團取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基和苯基。
5.權利要求4的化合物，其中A和B結合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個3-5元環，所述的環是未取代的或被1-2個鹵素基團取代。
6.權利要求5的化合物，其中1-2個鹵素基團是氟基團。
7.權利要求1的化合物，其中兩個R1基團表示H，一個R1選自OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基基團取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個選自下述的取代基取代鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基，其中所述的苯基任選1-3個鹵素基團取代。
8.權利要求1的化合物，其中一個R1表示H，兩個R1選自下述基團OH、鹵素、C1-10烷基和C1-6烷氧基，所述的C1-10烷基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代。
9.權利要求8的化合物，其中兩個R1基團表示鹵素或甲基。
10.權利要求1的化合物，其中R2與R3分開，選自下述的基團(a)C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自下述的取代基取代OH、OC1-3烷基和苯基，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代，所述的OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代；(b)苯基或吡啶基，任選被1-3個鹵素、OH或Ra基團取代；(c)C2-l0烯基，任選被1-3個取代基獨立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的基團取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa和(g)NH2，NHRa和N(Ra)2，和Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6烯基或任選被1-3個鹵素基團取代的苯基。
11.權利要求1的化合物，其中R2與R3分開存在，是C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自OH、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代，OC1-3烷基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代。
12.權利要求10的化合物，其中R2與R3分開，表示甲基或環丙基。
13.權利要求1的化合物，其中R3與R2分開，選自下述基團C1-14烷基、C2-l0烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團的烷基部分任選被苯基和1-3個鹵素基團取代，和R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述基團任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(其中x定義如前)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基的基團取代，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。
14.權利要求13的化合物，其中R3與R2分開，選自下述基團C1-14烷基、C6-10芳基、雜環基和雜芳基，所述基團任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(在此，x是0、1或2)、C1-4烷基SONH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3個鹵素基團取代。
15.權利要求13的化合物，其中R3獨立存在并是選自下述基團任選被甲基或苯基取代的環丙基；任選被鹵素、OH、OCH3或OCF3取代的苯基；雜芳基，選自苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和二氫苯并呋喃基，所述的雜芳基基團任選被下述基團取代(a)R；(b)1-6個鹵素基團或(c)1-3個選自OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基(O)x(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3個鹵素基團取代，并且R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述的基團任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基的基團取代，并且所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素基團和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。
16.權利要求1的化合物，其中R2和R3連接在一起表示(a)C3-8烷二基，形成一個稠合的5-10元非芳環，其任選被1個雙鍵間隔，并且任選被選自O、S和N的一個雜原子間隔；或(b)一個稠合的6-10元芳族單環或雙環基團，所述的烷二基和芳族單環或雙環基團任選被1-3個鹵素原子和1-2個OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-2個獨立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團取代，并且所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代。
17.權利要求1的化合物，其中R選自雜環基、雜芳基和芳基，所述基團任選被1-4個鹵素基團和1-2個選自C1-4烷基、C1-4烷基(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH和OC1-4烷基的基團取代，所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-3個鹵素基團和1個選自OH和OC1-3烷基的基團取代。
18.一種選自下述的化合物 和 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
19.下述結構式的權利要求18的化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
20.下述結構式的權利要求18的化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
21.下述結構式的權利要求18的化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
22.下述結構式的權利要求18的化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
23.藥物組合物，包括與藥學可接受載體結合的權利要求1的化合物。
24.治療需要所述治療的哺乳動物患者的高血糖、糖尿病或胰島素耐受的方法，包括給予所述患者有效量的根據權利要求1的化合物。
25.治療需要所述治療的哺乳動物患者的非胰島素依賴型糖尿病的方法，包括給予患者抗糖尿病有效量的權利要求1的化合物。
26.治療需要所述治療的哺乳動物患者的肥胖的方法，包括給予所述患者治療肥胖有效量的根據權利要求1的化合物。
27.治療需要所述治療的哺乳動物患者的X綜合癥的方法，包括給予所述患者治療所述X綜合癥有效量的根據權利要求1的化合物。
28.治療需要所述治療的哺乳動物患者的脂類紊亂的方法，所述的脂類紊亂選自dyslipidemia、血脂質過多、高甘油三酯血癥、高膽甾醇血、低高密度脂蛋白和高低密度脂蛋白，該方法包括給予所述患者治療所述脂類紊亂有效量的根據權利要求1的化合物。
29.治療需要所述治療的哺乳動物患者的動脈粥樣硬化的方法，包括給予所述患者治療動脈粥樣硬化有效量的根據權利要求1的化合物。
全文摘要
式(I)化合物，包括其藥學可接受的鹽、水合物和溶劑化物，是11β－HSD1酶的選擇性抑制劑。所述化合物用于治療糖尿病，如非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)以及高血糖，肥胖，胰島素耐受，dylsipidemia，血脂質過多，高血壓，X綜合癥和與NIDDM相關的癥狀。
文檔編號C07D249/08GK1659151SQ03813392
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月6日 優先權日2002年6月10日
發明者S·H·奧爾森, J·M·巴爾科維克, 朱渝萍 申請人:麥克公司